CC BY
67
УДК616.379-008.64:[61Ш8.Ш6.37-003.93]
НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ КЛЕТОЧНОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ЧАСТЬ II. Перспективы использования альтернативных источников
регенерации В - клеток Л.А. Можейко
УО "Гродненский государстве нный медицинский университет" , Гродно, Беларусь
В обзоре описаны данные литературы об источниках образования В-клеток и возможностях их использования для заместительной терапии диабета.
Ключевые слова: В-клетки, поджелудочная железа, регенерация, эндокринный островок, диабет.
Актуальность проблемы морфогенеза В-клеток поджелудочной железы связана, прежде всего, с перспективой лечения сахарного диабета 1 типа. Дисфункция В-клеток и снижение их количества при этом заболевании послужило основанием для создания клеточной замес-тигельной терапии. Наряду с совершенствованием методов трансплантации разрабатываются альтернативные направления с целью использования возможностей восстановительной медицины. Прогресс в этой области исследований во многом зависит от понимания клеточных источников для образования новых В-клеток поджелудочной железы и сигналов (детерминантов), регулирующих пролиферацию, регенерацию и поддержание массы В-клеток.
Как известно, масса В-клеток поджелудочной железы удивительно пластична. Компенсаторные возможности ее настолько велики, что лишь при удалении 70-80% паренхимы органа могут появиться клинические симптомы инсулиновой недостаточности [1]. Масса В-клеток может увеличиваться и уменьшаться как при физиологических состояниях, так и при патологических клинических и экспериментальных условиях. Так, выявлено, что у грызунов в течение беременности для компенсации увеличенной физиологической потребности в инсулине масса В-клеток удваивается. После родов высокая скорость апоптоза ведет к быстрой нормализации массы В-клеток. Аналогичное увеличение массы клеток наблюдается и при состояниях инсулиновой резистентности [32, 52]. У мышей, находящихся на высокожировой диете в течение нескольких месяцев, также развивается стойкая гиперплазия этих клеток [27]. Описана нейро-гумораль-ная гипертрофия панкреатических островков после ти-мэктомии, гонадэктомии и других воздействий у животных [36]. В своих опытах мы также наблюдали увеличение массы В-клеток как в результате гиперплазии клеток, так и их гипертрофии после двусторонней адреналэкто-мии [9].
Обсуждается в основном 3 возможных пути генеза эндокриноцитов: 1 - митотическое деление В-клеток; 2 -образование инсулиноцитов из эпителия выводных протоков; 3 - образование инсулиноцитов из эпителия аци-нусов.
Каждый из этих путей продолжает оставаться предметом острых дискуссий. Ряд исследователей рассматривает пролиферацию дифференцированных инсулин-секретирующих В-клеток как основной способ физиологического обновления островков [5, 6]. Однако, по данным большинства авторов, митотически делящиеся ин-сулиноциты у взрослых особей встречаются редко. Они выявляются обычно в эмбриональный или ранний постэмбриональный периоды [2]. С возрастом скорость
пролиферации резко падает. Так, у грызунов (крысы, мыши) митотический коэффициент инсулиноцитов снижается с 0,7% в первые сутки после рождения до 0,12% к концу 1-го года жизни. По данным опытов с колхицином, клеточное обновление островков у мышей происходит в течение 103 суток, т.е. на протяжении жизни оно осуществляется всего 2-3 раза [12]. Низкий уровень пролиферации дифференцированных эндокриноцитов и отсутствие в островках камбиальных клеток позволили авторам сделать вывод об ограниченной роли митоза в процессах регенерации поджелудочной железы у взрослых особей [10]. Однако работы последнего десятилетия показали, что в определенных ситуациях и при фармакологических воздействиях его роль может возрасти. Отмечено, что увеличение массы островковой ткани у грызунов во время беременности при функциональном напряжении железы, и состояниях инсулинорезистентнос-ти, компенсирующей нечувствительность к инсулину, происходит за счет воспроизводства В-клеток и их гиперплазии [23, 27]. В последнее время в опытах на трансгенных моделях мышей, у которых в результате различных воздействий повреждались В-клетки и развивалась гипергликемия, наблюдали медленное спонтанное выздоровление и возвращение нормогликемии [27]. Авторы считают, что это связано скорее с увеличением количества В-клеток, чем с увеличением их размера и чувствительности к инсулину. В результате наблюдений за формированием В-клеток при регенерации после частичной пан-креатэктомии [18,41] и диабета [44] сделано предположение, что дифференцированные В-клетки могут переходить из G0-периода в период митотического деления подобно клеткам печени [24].
Имеется ли похожая динамика В-клеток у человека установить сложно. Однако J.Meier и соавторам [28] удалось показать на аутопсийном человеческом материале увеличение количества и размеров островков. Ими же описан случай, когда у пациента после удаления опухоли поджелудочной железы и части ее паренхимы с явной недостаточностью инсулярного аппарата количество Ю67-положительных В-клеток повысилось более чем в 100 раз [28]. По заключению авторов, оно происходит в описанных случаях за счет репликации В-клеток и является главным механизмом увеличения их массы у людей так же, как в подобной ситуации у мышей [23].
Анализируя современные данные о способности В-клеток к регенерации при беременности, инсулинорези-стентности, экспериментальном диабете и других условиях, A.Khalaileh с соавт. [27] сделали заключение, что наблюдаемые при этом повышение пролиферативной активности и дифференцировки В-клеток являются важным компенсаторным механизмом, характеристики ко-
торого нуждаются в дальнейшем изучении. С одной стороны, требуется выяснить, какие стимулы побуждают зрелые В-клетки к делению, с другой - физиологическое значение и обоснование падения пролиферативной активности В-клеток с возрастом как у грызунов, так и у человека. Самое важное состоит в том, что если регенерация В-клеток in vivo спонтанная или фармакологически вызванная возможна, регенераторная терапия диабетов станет реальной целью.
Между тем, динамика увеличения не только объема, но и числа островков в процессе онтогенеза или при экспериментальных воздействиях, по мнению большинства авторов, указывает на то, что в их обновлении должны участвовать и другие источники [25, 36]. Многие рассматривают основным источником образования эндок-риноцитов на разных этапах онто- и филогенеза эпителий выводных протоков [3, 46]. Предполагается, что в процессе эмбрионального гистогенеза в составе энтодер-мального эпителия первичных протоков находятся муль-типотентные панкреатические клетки-предшественники, из которых образуются все три типа эпителиоцитов - про-токовые, ацинарные и эндокринные [35, 45]. Доказано, что у грызунов из стволовых и прогениторных клеток внутреннего слоя эпителиоцитов дифференцируются клетки выводных протоков и ацинарные, а из внешнего формируются эпителиальные почки, которые отделяются от протоков и мигрируют в толщу экзокринной части, образуя островки. Пик количества эмбриональных про-гениторных клеток у мышей приходится на 15-й день развития [41]. Установлено, что в поджелудочной железе у плодов человека на 4-м месяце развития каждая 20-я клетка в составе протоков является эндокринной. К 7-му месяцу интенсивность образования эндокриноцитов из эпителия протоков уменьшается в 4 раза [11].
Некоторые исследователи полагают, что и в постна-тальном периоде развития физиологическая и репара-тивная регенерация паренхимы поджелудочной железы обеспечивается за счет стволовых и прогениторных клеток выводных протоков и представляет доминирующий механизм для поддержания массы В-клеток во взрослой жизни [45]. R.W.Dudek с соавт. экспериментально доказали возможность образования островков из эпителия протоков у взрослых крыс, изучая влияние имплантированной мезенхимы 14-дневных плодов. Вновь образованные островки, содержащие инсулин- и глюкагонпроду-цирующие клетки, наблюдались в рекомбинантной ткани и были связаны с внеклеточным матриксом, нервами и кровеносными сосудами [40]. Высказывается предположение, что панкреатические протоки у взрослых используются как «факультативные прогениторные клетки», которые при воздействии специфических повреждающих факторов дают подъем новых В-клеток, именуемый как "неогенез" [51]. Такое утверждение основывается на гистологических наблюдениях с лигированием главного панкреатического протока у некоторых видов млекопитающих, вызывающего гиперплазию В-клеток [21, 29].
Определить, происходят ли В-клетки у взрослых особей из прогениторных клеток протоков или других источников, трудно [42, 47]. Основная проблема изучения клеток-предшественников эндокриноцитов связана с отсутствием стойких фенотипических признаков, или маркеров, которые позволяют их идентифицировать. Имеются сообщения, что клетки-предшественники эндокри-ноцитов можно идентифицировать с помощью фактора роста гепатоцитов [50], белков промежуточных филамен-тов [15], или цитокератина 19 [49]. Последние данные,
полученные J.Li и др. [30,49], М.С. Калягиным и соавт. [15] позволяют отнести к маркерам предшественников эндокриноцитов трансмембранный рецептор белка ти-розинкиназы - С-kit. Ими предложен следующий вероятный путь развития В и А-клеток поджелудочной железы. На определенном этапе развития на плазмолемме клеток эпителия протоков появляется C-kit. Далее он начинает взаимодействовать со своим лигандом - SCF (фактором стволовых клеток). Это взаимодействие запускает процессы дифференцировки клеток эпителия протоков в экзокриноциты [49]. Путем увеличения РД-1 активируются внутриклеточные взаимодействия протеинов, рост и дифференцировка клеток, что вызывает активацию генов инсулина, соматостатина и других. В результате в клетках эпителия начинают синтезироваться гормоны. Они отделяются от протоков и формируют самостоятельные образования - островки. В отличие от других исследователей [17], подтверждается, что существует одна общая мультигормональная клетка-предшественник В и А клеток поджелудочной железы [39]. При этом часть предшественников эндокриноцитов все же может оставаться в составе эпителия протоков, но основная их часть находится в островках и сохраняется там после рождения. То, что С-kit является трансмембранным рецептором, позволяет предположить способы выделения этих клеток, что открывает перспективы для разработки новых методов лечения сахарного диабета 1 типа путем трансплантации C-kit-позитивных клеток поджелудочной железы [15].
Третий путь формирования эндокринных клеток поджелудочной железы - превращение дифференцированных ацинарных клеток в эндокринные - ациноинсуляр-ная трансформация. Однако возможность такой транс-дифференцировки довольно гипотетична. Убедительных данных в ее доказательство никем не представлено. Сторонники так называемой "инсулярной теории" считают, что ацинарные и островковые клетки не способны превращаться друг в друга, и тем самым отрицают возможность передифференцировки ацинарных клеток в остро-вковые [7,19]. Исследователи, придерживающиеся противоположного мнения, рассматривают в качестве доказательства возможности трансформации экзокринных клеток в эндокринные факт наличия ациноостровковых клеток [28, 38]. Однако сам факт их существования еще не может служить доказательством. Требуется научно-обоснованный ответ на этот вопрос. В физиологических условиях у человека наибольшее количество ациноин-сулярных клеток выявлено на 5-м месяце внутриутробного развития [11,13]. В дальнейшем их количество умень -шается и у взрослых составляет 0,08%. В условиях экспериментальной и клинической патологии ациноинсуляр-ные клетки встречаются значительно чаще. Этот эффект наблюдается при перевязке протока поджелудочной железы [20], экспериментальном и клиническом диабете [4], хроническом панкреатите и др. Как отмечает В.Ф.Иванова с сотр. [4, 10] образование новых эндокриноцитов из ацинарного эпителия имеет направленный функциональный характер. Так, при введении фолликулина, вызывающего дегрануляцию А-эндокриноцитов, трансформация ацинарного эпителия осуществляется в глюкагонп-родуцирующие А-клетки [14]. Напротив, введение глюкозы, повреждающее В-эндокриноциты, приводит к появлению мелких панкреатических островков, состоящих из инсулинпродуцирующих клеток и ациноинсулярных клеток с В-гранулами, а также увеличению числа этих клеток не только в островках, но и вдали от них, в составе экзокринной паренхимы [4]. Увеличение числа ациноос-
тровковых клеток стимулирует и воздействие различных факторов - транформирующего фактора - нейрогенина 3 [48], фактора роста гепатоцитов и активина А [33], бета-целлюлина и активина А [22], эпидермального фактора роста и фактора, ингибирующего лейкемию [37]. Однако сомнительно, как указывают В.В.Яглов и Н.В.Яглова [16], рассматривать эти результаты как утверждение возможности передифференцировки ацинарных клеток в эндокринные. По мнению авторов, его слабым местом является отсутствие убедительных данных о том, что наблюдаемые ациноостровковые клетки превратились в В-клет-ки или другой вид клеток эндокринной части поджелудочной железы. Не исключено, что в этих экспериментальных условиях, требующих повышенной функциональной нагрузки, экзокринные панкреатоциты наряду с секрецией ферментов включают программу биосинтеза гормонов, т. е. функционируют как ациноостровко-вые клетки. Кроме того, известно, что многие из этих факторов являются индукторами дифференцировки стволовых и прогениторных клеток протоков в островковые [26,34]. Опыты с трансгенными мышами также показали, что трансдифференцировка панкреатических ацинарных клеток в новые В-клетки естественным образом происходить не может.
Как следует из изложенного, концепция ациноинсу-лярной трансформации остается гипотетичной. Вместе с тем признание возможности существования механизма ациноинсулярной трансформации стимулирует поиск условий и факторов для ее осуществления прежде всего с целью поддержания в эндокринной части поджелудочной железы адекватного количества В-клеток, сек-ретирующих инсулин, и лечения сахарного диабета I типа.
Несмотря на определенные успехи в понимании процессов развития и регенерации В-клеток, многое остается неизвестным. Однако современные темпы развития исследований вселяют надежду, что в ближайшем будущем мы увидим важные открытия в этих областях. Решение вопросов по стимуляции воспроизводства В-клеток, использованию потенциала панкреатических клеток-предшественников и усилению процессов регенерации могут привести к внедрению биологических методов реге-нерационной медицины для лечения сахарного диабета.
Литература
1 . Балаболкин, М.И. Сахарный диабет / М.И. Балаболкин. -М.: Медицина, 1994. - 384 с.
2. Веснина, И. А. Дифференцировка и цитогенез эндокриноцитов поджелудочной железы белой крысы в условиях длительного голодания / И.А. Веснина // Морфология. - 2001. - Т.120, вып. 6. - С.43-47.
3 . Елецкий, Ю.К. Эволюци я структурной организаци и эндокринной части поджелудочной железы позвоночных / Ю.К. Елецкий, В.В. Яглов. - М.: Наука, 1978.
4 . Иванова, В.Ф. Структурно-функциональные изменения в железе белой крысы при введении глюкозы / В.Ф. Иванова, А. А. Пузырев // Морфология. - 2006. - Т.129, №1. - С.67-71.
5 . Краснов, В.П. Авторадиографическое исследование уровня пролифераци и в клетках а цинусов и островков поджелудоч ной железы у интактных мышей / В.П. Краснов // Бюл. экспер. биол. -1973. - Т. 76, №6. - С. 111-114.
6 . Краснов, В.П. Локализация меченых клеток в островках, ацинусах и периинсулярной зоне поджелудочной железы мышей в условиях резекции / В.П. Краснов // Бюл. экспер. биол. - 1978. -Т.85, №5. - С.594-598.
7. Краснов, В.Я. Авторадиографическое исследование про-лиферативного режима эпителия поджелудочной железы у интак-тных мышей и после резекции железы: Автореф. дис. ... канд. наук
/ В.Я. Краснов. - М., 1978.
8. Матвеева, О.Н. Дифференцировка эндокриноцитов в эпи-
телии тонкой кишки белой крысы в онтогенезе / О.Н. Матвеева // Арх. анат. - 1991. - Т.100, вып. 4. - С.85-90.
9 . Мож ей ко, Л.А. Морфолог ич еская и морфометри ч еска я характеристи ка эн докри нного апп арата под желуд очной железы при различных уровнях овариальных гормонов / Л.А. Можейко, А.А. Туревский // Пробл. эндокринол. - 1990. - №6. - С.61-64.
10. Пузырев, А.А. Закономерности цитогенеза эндокринной га строэнтероп анкреатической систем ы позвоночн ых / А.А. П у-зырев, Б.Ф. Иванова, С.Б. Костю кевич // Морфология. - 2003. -Т.124, №4 . - С. 11-19.
1 1 . Пузырев, А.А. Образование эндокринных клеток поджелудочной железы человека из эпителия протоков и ацинусов / А.А. Пузырев // Арх. анат. - 1979. - Т.76, вып.1. - С.20-25.
1 2 . Пузырев, А.А. Пролиферация секреторных клеток панк-реатич еских островков белых крыс и м ышей / А.А. П узырев // Арх. анат. - 1981. - Т.81, вып.9. - С.88-92.
1 3 . Пузырев, А.А. Ультраструктура секреторных клеток панкреатических островков у плодов человека / А.А. Пузырев // Цитология. - 1975. - Т. 17, №9. - С.1027-1031.
1 4 . Пузырев, А.А. Э лектрон но-микро скопи ческое и зуч ен ие об-разовани я эндокринных А-клеток поджелудочной железы из ацинарного эпителия в норме и эксперименте / А.А. Пузырев // Цитология. - 1975. - Т.17, №1. - С.30-34.
1 5 . С-kit - маркер стволовых клеток эндокриноцитов поджелудочной железы человека / М.С. Калигин [и др.] // Морфология.
- 2011. - Т.140, №4. - С.32-37.
1 6 . Яглов, В.В. Актуа льн ые проблем ы б иологи и а цин оост-ровковых клеток поджелудочной железы / В.В. Яглов, И.В. Яглова // Вестник Российской АМН. - 2010. - №7. - С.28-35.
1 7 . Abia tion of islet endocrine cells by ta rgeted expression of hormone-promoter-driven toxigenes / P.L. H errera [et a l.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - V.91. - P.12999-13003.
1 8 . Adu lt pa ncrea tic beta-cells a re formed by self-duplication rather than stem-cell differentiation / Y. Dor [et al.] // Nature. -2004. - V.429. - P.41-46.
19. Bergmann, W. Histologie und mikroskopische Anatomic des Menschen / W. Bergmann. - Aufl. Stuttgart: Georg Thieme Veria g, 1967. - 256 p.
2 0 . Berteili, E. Intermediate endocrine-acinar pancreatic cells in duct ligation conditions / E. Berteili, M. Bendayan // Am. J. Physiol.
- 1997. - V.2 73. - Р.1641-1649.
2 1 . Beta cells can be generated from endogenous progenitors in injured adult mouse pancreas / X. Xu [et al.] // Cell. - 2008. - V.132. -P. 197-207.
2 2 . Betaceilulin and a c-tivin A coordina tely convert amyla se-secreting pa ncrea tic FR42 J cells into insulin-secreting cells / H . Mashima [et al.] // J. Clin. Invest. - 1996. - V.97, N7. - P. 1647-1654.
2 3 . Beta -cell replica tion is the prima ry mechanism su bserving the postnatal expansion of beta-cell mass in humans / J.J. Meier [et al.] // Diabetes. - 2008. - V.57. - P.1584-1594.
2 4 . Brennand, K. All beta cells contribute equally to islet growth and maintenance / K. Brennand, D. Huangfu, D. Melton // PLoS Biol.
- 2007. - V.5. - P.163.
2 5 . Brocenbrou gh, J . D iscordance of exocrine a nd endocrine growth after 90% pancreatectomy in rats / J. Brocenbrough, W.Scott, C. Gordon // Diabetes. - 1988. - V.37, N2. - P.232-236.
2 6 . Cell differentiation in liver by combinatoria l expression of transcription factors neurogenin-3, BETA 2 and RIPE3bl / Y.D. Song [et a l.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2007. - V.354, N2. -P.334-339.
27. Determinants of pancreatic b-cell regeneration / A. Khalaileh [et al.] // Diabetes. - 2008. - V.10, Suppl.4. - P.128-135.
2 8 . Direct evidence of attempted beta cells regeneration on in an pa tient with recent-onset type 1 dia betes / J .J . Meier [et a l.] // Diabetologia. - 2006. - V.49, N8. - P.1838-1844.
2 9 . Dor, Y. Facultative endocrine progenitor cells in the a du lt pancreas / Y. Dor, D.A. Melton // Cell. - 2008. - V.132. - P.183-184.
3 0 . Expression of c-Kit receptor tyrosine k inase and effect on beta -cell development in the hu man fetal pancreas / J. Li [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2007. - V.293. - P.4 75-483.
3 1 . Fa ller, A. Licht- u nd elek tronenmik roskopische Untersu chu ngen der Stru ctu rvera ndernu ngen im Exo- u nd Endok rinoziten Albinoratte bei 2 -, 3 -, 4 - u nd 6 -W6chiger 8 1 -Avitaminose / A. Faller // Anat. Anz. - 1974. - V.68. - P.621-639.
3 2 . Flier, S.N. Evidence for a circulating islet cell growth factor in insulin-resista nt states / S.N. Flier, R.N. Kulka rni, C.R. Kahn // Proc Natl Acad Sci USA. - 2001. - V.98. - P.7475-7480.
3 3 . Formation of insulin-producing cells from pancrea tic acinar AR42J cells by hepa tocyte growth factor / H . Mashima [et al.] // Endocrinology. - 1996. - V.137. - P.3969-3976.
3 4 . Generation of insulin-secreting cells from adult rat pancreatic du cta l epithelia l cells indu ced by hepa tocyte growth fa ctor a nd betacellulin-54 / Zhan Xiao-Rong, Li Xin-Yu, Liu Xiao-Min, Zhou J ia n-H u a , Ya ng Yu-Ling, Yi Ran. Zhang J ing. Ya ng Bao-Feng // Biochem. and Biophys. Res. Commun. - 2009. - V.382, №2. - P.375-380.
3 5 . Hsun Teresa Ku. Pancreatic progenitor cells - recent studies / Hsun Teresa Ku. // Endocrinology. - 2008. - V.149,N9. - P.4312-4316.
3 6 . Immu nohistochemical a nd electron microscope stu dies of ra t islets of La ngerha ns one month a fter a du lt thymectomy / M. Zafirova [et al.] // Europ. J. Histochem. - 1992. - V.36, N94. - P. 423433.
3 7 . In vitro generation of insulin-producing beta cells from adult exocrine pancreatic cells / L. Baeyens [et al.] // Diabetologia. - 2005.
- V.48. - P.49-57.
3 8 . In vivo reprogramming of pa ncrea tic exocrine cells to B-cells / Q. Zhou [et al.] // Nature. - 2008. - V.455. - P.627-632.
3 9 . Independent development of pa ncrea tic - and ?-cells from, neurogenin3 -expressmg precursors a role for the notch pathwa y in repression of premature differentiation / J. Jensen [et al.] // J. Diabetes.
- 2000. - V. 19. - P. 163-176.
4 0 . Induction of islet cytodefferentiation by fetal mesoncryme in adult pancreatic duc-tal epithelium / R.W. Dudek [et al.] // Diabetes.
- 1991. - V.40, N8. - P.1 041-1048.
4 1 . Lee CS, De Leon DD, Kaestner KH, Stoffers DA. Regeneration of pancrea tic islets a fter pa rtial pa ncreatectomy in mice does not involve the reactiva tion of neurogenin-3 / Lee CS, D e Leon DD , Kaestner KH, Stoffers DA. // Diabetes. - 2006. - V.55. - P.269-272.
4 2 . Melton, D .A. Reversa l of type 1 dia betes in mice / D.A. Melton // N Engl J Med. - 2006. - V.355. - P.89-90.
43 . Menin controls growth of pancreatic beta-cells in pregnant mice and promotes gestational diabetes mellitus / S.K. Karnik [et al.] // Science. - 2007. - V.318. - P.806-809.
4 4 . N ir, T. Recovery from dia betes in mice by beta cell regeneration / T. Nir, D.A. Melton, Y. Dor // J Clin Invest. - 2007. -V.11 7. - P.2553-2561.
45. Oliver-Krasinski, J.M. On the origin o B cell / J.M. Oliver-Krasinski, D.A. Staffers // Genes Dev. - 2008. - V.22. - P.1998-2021.
4 6 . Pa rk , I.S. Cha ra cteriza tion of the endocrine cells in the pancrea tic-bile duct system of the rat / I.S. Park, M. Bendayan // Anat. Rec. - 1992. - V.232, N2. - P.247-256.
4 7 . Preexisting pancreatic acinar cells contribute to acinar cell, bu t not islet beta cell, regeneration / B.M. Desai [et a l.] // J Clin Invest. - 2007. - V.117. - P.971-977.
4 8 . Recapitula tion of embryonic neuroendocrine differentiation in adult human pancreatic duct / Y. Heremans [et al.] // D abetes. -2001. - V.50. - P. 521-533.
4 9 . Stem cell fa ctor/c-Kit interactions regu late hu man islet-epithelia l cluster prolifera-tion and differentiation / J . Li [et a l.] // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2006. - V.38. - P.961-972.
5 0 . Suzuk i, A. Prospective isola tion of mu ltipotent pancrea tic progenitors using flow-cytometric cell sorting / A. Suzuki, H. Nakauchi, H. Taniguchi // J. Diabetes. - 2004. - V.53. - P.2143-2152.
5 1 . The pancreatic du ctal epithelium serves as a potential pool of progenitor cells / S. Bonner-Weir [et al.] // Pediatr Diabetes. -2004. - V.5,Suppl.2. - P. 16-22.
5 2 . Weir, G.C. Five stages of evolving beta-cell dysfunction during progres-sion to diabetes / G.C. Weir, S. Bonner-Weir // Diabetes. -2004. - V.53, Suppl.3. - P.816-821.
SOME ASPECTS OF CELL REPLACEMENT THERAPY IN DIABETES MELLITUS Part II. Perspectives of use of alternative sources of B cells generating
L.A. Mozheiko
Educational Establishment "Grodno State Medical University", Gro dno, Belarus
The review describes the literature data on the sources ofB cells generating and possibilities oftheir use for replacement therapy in diabetes.
Key words: B cells, pancreas, regeneration, endocrine islet, diabetes.
Поступила 19.04.2012
