НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ СТАДИЙ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ И ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

MEDICAL SCIENCES

NON-INVASIVE METHODS FOR DIAGNOSING STAGES OF LIVER FIBROSIS IN PATIENTS WITH NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE AND OVERWEIGHT

Gavryliuk N.,

MD, Professor Assistant Department of clinical immunology, allergology and general patients' care I.Ya.HorbachevskyiTernopil National Medical University

Ternopil, Ukraine Hospodarskyy I., MD, PhD, DSc, the head of clinical immunology, allergology and general patients' care I. Ya.HorbachevskyiTernopil National Medical University

Ternopil, Ukraine Prokopchuk O., MD, Professor Assistant Department of clinical immunology, allergology and general patients' care I. Ya.HorbachevskyiTernopil National Medical University

Ternopil, Ukraine Havrylyuk M.

MD, Associate professor Department of Internal Medicine No. 1 I.Ya.HorbachevskyiTernopil National Medical University

Ternopil, Ukraine

НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ СТАДИЙ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ И ИЗБЫТОЧНОЙ МАССОЙ ТЕЛА

Гаврилюк Н.М.,

ассистент кафедры клинической иммунологии, аллергологии и общего ухода за больными Тернопольский национальный медицинский университет имени И.Я. Горбачевского Тернополь, Украина Господарский И. Я.,

доктор мед. наук, профессор кафедры клинической иммунологии, аллергологии и общего ухода за больными Тернопольский национальный медицинский университет

имени И.Я. Горбачевского Тернополь, Украина Прокопчук О.В., ассистент кафедры клинической иммунологии, аллергологии и общего ухода за больными Тернопольский национальный медицинский университет

имени И.Я. Горбачевского Тернополь, Украина Гаврилюк М.С.

кандидат мед. наук, доцент кафедры клинической иммунологии, аллергологии и общего ухода за больными Тернопольский национальный медицинский университет

имени И.Я. Горбачевского Тернополь, Украина

Abstract

Diagnosis of NAFLD remains a problem in modern hepatology because of its significant prevalence, difficulties for screening and potential progression. The purpose is to optimize the diagnosis of various stages of fibro-sis due to NAFLD in patients with normal weight and overweight by using the modern non-invasive diagnostic methods that allow distinguishing between steatosis and steatohepatitis and the possibility of disease progression to liver cirrhosis and the development of hepatocellular carcinoma. Material and methods. The study included 59

patients with liver fibrosis. Methods. The study comprised 59 patients with liver fibrosis. Group I included patients with normal body weight (18.5-24.9 kg / m2), group II - overweight (25-29.9 kg / m2), patients with obesity I degree (30 34.9 kg / m2) - III group. The control group comprised 20 practically healthy persons. Results. The FibroTest, FIB-4, and NFS values increased as did body weight and fibrosis progressed from F0 to F2. Correlation analysis revealed a direct relationship between BMI, non-invasive tests, and liver elastography data between groups. Conclusions. For the purpose of early detection of hepatic steatosis and fibrosis in overweight and obese patients, it is necessary to additionally use non-invasive diagnostic methods to predict the course of NAFLD disease.

Аннотация

Диагностика НАЖБП в связи со значительной ее распространенностью, трудностями для скрининга и потенциальным прогрессированием данного заболевания остаётся проблемой современной гепатологии. Цель- оптимизировать диагностику различных стадий фиброза вследствие НАЖБП у пациентов с нормальной и избыточной массой тела с помощью современных неинвазивных диагностических методов, которые позволяют различать стеатоз и стеатогепатит и возможность прогрессирования заболевания до цирроза печени и развития гепатоцеллюлярной карциномы. Материал и методы.В исследование было включено 59 больных с фиброзом печени. В I группу отнесли пациентов с нормальной массой тела (18,5 -24,9 кг/м2), в II группу - лиц с избыточной массой тела (25 - 29,9 кг/м2), пациенты с ожирением I степени (30 -34,9 кг/м2) - III группу. Контрольную группу состовляло 20 практически здоровых лиц. Результаты. Величины индекса FibroTest, FIB-4 и NFS увеличивались по мере увеличения массы тела и прогрессирования фиброза от F0 до F2. Корреляционный анализ выявил прямую взаимосвязь между ИМТ, неинвазивными тестами и данными эластографии печени между группами. Выводы. С целью раннего выявления стеатоза и фиброза печени у пациентов с избыточной массой тела и ожирением необходимо дополнительно применять неинвазивные методи диагностики для прогнозирования течения заболевания НАЖБП.

Keywords: Non-alcoholic fatty liver disease, fibrosis, steatosis, overweight, elastography, FibroTest, index FIB-4 and NFS.

Ключевые слова: Неалкогольная жировая болезнь печени, фиброз, стеатоз, избыточна масса тела, еластография, FibroTest, индекс FIB-4 и NFS.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является доминирующим хроническим заболеванием печени [1]. Согласно данным последнего метаанализа опубликованного в 2016., распространенность данного заболевания среди взрослого населения в экономически развитых странах варьирует от 20 до 30% [2, 3]. Увеличением распространенности НАЖБП во всем мире с 15% в 2005 году до 25% в 2010 году и согласуется с растущей глобальной распространенностю ожирения, одного из ведущих факторов риска развития НАЖБП [2, 4].

НАЖБП -это состояние, описывается как избыточное накопление жира в печени (гистологически >5% гепатоцитов) при отсутствии токсического действия алкоголя (чистого этанола меньше 30 г/сутки для мужчин и 20 г/сутки для женщин) [1, 5, 6]. НАЖБП это нозологическая группа, включающая жировой стеатоз печени (НАСП) и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). В большинстве случаев стеатоз имеет доброкачественное течение, в то время как НАСГ может прогрессировать в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному примерно у 20% пациентов [1, 5-7].

Несмотря на большое количество исследований, патогенез НАЖБП до конца не изучен. Большинство исследователей считают, что данное заболевание является печеночным проявлением метаболического синдрома (42,54%) и связано с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2 типа (22,51%), гипертонией (39,34%) ожирением (51,34%) и дислипидемией (69,16%). Однако не у всех пациентов, имеющих вышеуказанные состояния диагностируют НАЖБП, так, как и не у всех

больных с НАЖБП отмечают данные сопутствующие заболевания. [2,8,9].

Ожирение отмечается у 51% лиц с НАЖБП и 82% пациентов с НАСГ что свидетельствует о его значительном влиянии в развитии НАЖБП [2, 10]. Вместе с тем в литературе встречаем понятие НАЖБП худых (lean NAFLD, non-overweight NAFLD) и НАЖБП без ожирения (НАЖБП-БО, non-obese NAFLD) [11,12], поэтому НАЖБП является не только заболеванием, связанным с ожирением и нарушением метаболизма.

Актуальным остается тот факт, что отклонения в лабораторных анализах отсутствуют у 70-80% пациентов, а печеночные ферменты не отражают наличие гистологического воспаления и стадию болезни. Часто на фоне стабильных биохимических показателей может быть скрытый прогрессирующий фиброз, особенно у пожилых пациентов с НАСГ [2, 6, 8, 13].

Ранняя диагностика НАЖБП в связи со значительной ее распространенностью, трудностями для скрининга и потенциальным прогрессированием данного заболевания остаётся проблемой современной гепатологии.

Цель исследования - оптимизировать диагностику различных стадий фиброза вследствие НАЖБП у пациентов с нормальной и избыточной массой тела с помощью современных неинвазив-ных диагностических методов, которые позволяют различать стеатоз и стеатогепатит и возможность прогрессирования заболевания до цирроза печени и развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Материалы и методы. Исследование проводилось в отделении гастроэнтерологии и гепатологии

университетской больницы Тернополя. Нами было обследовано 59 пациентов с нормальной и избыточной массой тела, в которых обнаружены НАЖБП без сопутствующей патологии. Согласно классификации ВООЗ (1997г.) В зависимости от ИМТ пациентов разделили на группы. В I группу отнесли пациентов с нормальной массой тела (18,5 -24,9 кг/м2), в II группу - лиц с избыточной массой тела (25 - 29,9 кг/м2), пациенты с ожирением I степени (30 - 34,9 кг/м2) - III группу. Контрольную группу состовляло20 практически здоровых лиц.

Согласно рекомендациям EASL-EASD-EASO (A1), методом выбора для скрининга НАЖБП является ультразвуковое исследование (УЗИ) печени [1]. По данным литературы данный метод в диагностике стеатоза печени обладает чувствительностью до 60-94% и специфичность 66-97%, включает такие критерии как умеренное увеличение печени или еёнормальные размеры с пониженной эхоген-ностью паренхимы («яркая» печень), отсутствие или скудность визуализации сосудистого рисунка и «затухания» ультразвукового луча [14]. Согласно рекомендациям EASL-EASD-EASO (В2) для пре-диктивной диагностики, при невозможности УЗИ печени -используют неинвазивные тесты, которые основаны на лабораторных показателях. В нашем исследовании для диагностики НАЖБП, согласно рекомендациям, кроме УЗИ, мы дополнительно определяли индекс стеатоза (NFS) [1, 14]. Всем больным проведено общеклиническое обследование с определением антропометрических показателей, общие лабораторные и стандартные биохимические исследования для определения функционального состояния печени (белкового, липидного и углеводного обмена).

С клинической точки зрения наиболее важным при оценке НАЖБП является наличие фиброза, с последующей верификацией его стадий и прогнозированием прогресса или регресса данных изменений в печени. Для определения выраженности фиб-ротических изменений печени у пациентов с рекомендациями EASL-EASD-EASO (А2) использовали неинвазивные методы, в частности FIB-4 и FibroTest [1, 15].

Индексы вычисляли по формулам:

FIB-4=(возраст (годы) х ACT (од. л))/ (тром-боциты(х109/л) х АЛТ (од. /л) А).

NFS=-1,675 + 0,037 х возраст (годы) + 0,094 х 1МТ (кг/м2)+ 1,13 х нарушение толерантности к

Антропометрические показатели

глюкозе или СД (да=1, нет=0) + 0,99 х АСТ/АЛТ -0,013 х тромбоциты (х109/л) - 0,66 х альбумин (г/дл).

Неинвазивным инструментальным методом диагностики фиброза печени принято считать тран-зиентну эластографию (ТЭ -transientelastography) и одной из первых и самых распространенных вариантов Fibroscan (Echosens, Paris, France). Однако в нашем исследовании мы использовали альтернативный современный метод диагностики и классификации фиброза фиброза печени с помощью акустической лучевой импульсной визуализации (ARFI- Acoustic Radiation Forse Impulse), в основе которого применяется метод сдвиговой волны [16, 17].

ARFI исследование проводили с помощью ультразвуковой системы Acuson S2000 (Siemens) и учитовалине менее 10 успешно выполненных измерений каждого (IV-VIII) сегмента печени. Фиброз паренхимы печени измеряли с помощью величины скорости сдвиговой волны (м/с) и классифицировали с помощью шкалы METAVIR.

Полученные данные обработаны с помощью компьютерных программ Microsoft Office Excel 2007 (Microsoft Corp., США), SPSS for Windows 10.0 SPSS Inc., США) и Statistica 10.0 (Stat SoftInc., США). При статистическом анализе использовали описательный метод статистики, учитывая законы распределения и критерии Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилки (при значении р <0,05 и р> 0,2 распределение считали нормальным). Данные представлены в виде количества наблюдений (n), средней величины (M) и стандартной ошибки средней величины (m), качественные данные - в виде относительных показателей (%). Корреляционный анализ между отдельными показателями определяли с помощью коэффициента корреляции Спир-мена для непараметрических данных.

Результаты и обсуждение.

Среди обследуемых пациентов было 28 (24,35%) мужчин и 31 (26,95%) женщина, со средним возрастом 48,71 ± 2,37 и 51,1 ± 1,78 лет. При антропометрическом исследовании (табл.1, рис.1) дополнительно рассчитывали соотношение ОТ/ОБ с целью определения увеличения количества абдоминального жира. Этот показатель у 25 пациентов (42,4%) был больше 0,9, что по данным литературы свидетельствовал о абдоминальное ожирение [18,

19].

Таблица 1.

обследованных больных (М ± m)

Показатели I группа (18,5-24,9кг/м2) II группа (25-29,9 кг/м2) III группа (30-34,9 кг/м2)

Количество больных 18 (30,5%) 18 (30,5%) 23 (39%)

ОТ 81,11±2,61 88,06±1,36 110±1,73*

ОБ 96,06±1,63 102,11±1,60 112,96±1,64

ОТ/ОБ 0,85±0,02 0,87±0,01 0,98±0,02*

Массатела 63,89±2,07 75,28±1,74 95,74±2,27*

Рост 167,33±2,34 166,72±1,87 171,09±1,89

ИМТ 22,78±0,37 27,07±0,41 32,63±0,33*

: Разница по показателям пациентов статистически достоверна (p <0,05)

■ Iгрупа

■ II група

■ Ш група

Рис. 1 Распределение пациентов с абдоминальным ожирением по группам

Величины индекса NFS были отрицательные и увеличивались по мере увеличения массы тела и прогрессирования фиброза от F0 до F2. Такая же динамика отмечалась с неинвазивными методами FibroTest

и FIB-4. Полученные данные тестов в зависимости от индекса массы тела представлены в таблице 3.

Таблица 2.

_Показатели тестов обследованных больных (М ± т)_

Тест Iгрупа II група III група

FibroTest 0,14±0,01 0,33±0,01 0,49±0,02*

FIB-4 0,80±0,05 1,68±0,01* 1,94±0,02*

NFS -2,06±0,09 -1,36±0,01* -0,62±0,01*

* Разница по показателю пациентов при увеличении массы тела статистически достоверна (р <0,05)

Корреляционный анализ полученных данных с помощью коэффициента корреляции Спирмена показал достоверные различия между каждой из групп и выявил прямую сильную взаимосвязь между ИМТ и неинвазивным тестом FIB4 и NFS (r = 0,88 и r = 0,89, при p <0,05).

При проведении эластографии печени в первой группе фиброз печени отсутствует у всех пациентов - 18 (100%), начальный (F1) фиброз верифицировали у 18 (100%) пациентов с избыточным весом (II группа) и в 4 (17,4%) пациентов с ожирением I степени (III группа). У 19 (82,6%) пациентов III группы обнаружили умеренный фиброз печени (F2).

19 (82,

4 (17

18 (100%)

I група^0

II група-Р1

III група-Р1 III група-Р2

18 (100%)

Рис. 2 Распределение пациентов с фиброзом печени по группам

При корреляционном анализе выявлено прямую сильную взаимосвязь между ИМТ и средним значением данных эластографии печени (г = 0,74, р <0,05).

Выводы.

1. Для скрининга НАЖБП на ранних стадиях, кроме ультразвукового исследования, рекомендуется использовать индекс NFS.

2. С целью раннего выявления фиброза необходимо дополнительно применять неинвазивный

метод FIB-4, а для верификации стадий и последующего контроля прогрессирования или регресса заболевания использовать FibroTest и эластографию.

3. При увеличении массы тела усугубляются фиброзные изменения в печени: у больных с избыточным весом чаще всего наблюдается начальный

фиброз (F1), а у пациентов с ожирением 1 степени -умеренный фиброз (F2) печени (r = 0,74, p <0,05).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016 Jun; 64(6):1388-402.

2. Zobair M Younossi , Aaron B Koenig, Dinan Abdelatif , Yousef Fazel , Linda Henry , Mark Wymer . Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver dis-ease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes Hepatology. 2016 Jul;64(1):73-84.

3. Kim D, Kim WR. Nonobese fatty liver disease. ClinGastroenterolHepatol. 2017; 15(4):474-485.

4. Li Z, Xue J, Chen P, Chen L, Yan S, Liu L. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in mainland of China: a metaanalysis of published studies. J GastroenterolHepatol 2014; 29: 42- 51.

5. Fadeenko GD, Gridnev AE. Efficacy and safety of ademetionine in the correction of liver function in patients with steatohepatitis. Results of open comparative post-marketing research. Gastroenter-ologia. 2018;52 (2):27-34.

6. Степанов Ю. М. Филиппова О. Ю.Морфо-логические основы оценки стеатоза, стеатогепатита и фиброза у больных неалкогольной жировой болезни печени в сочетании с ожирением и патологией билиарного тракта Гастроентерология. - 2017. -Т. 51, № 3. - С. 41-49.

7. Torres DM, Harrison SA. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. In: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. Edited by M Feldman, LS Friedman, LJ Brandt. 10th ed. 2015.

8. Степанов Ю. М., Недзвецька В.Б., Ягмур В.Б., Кленина И. А. Неинвазивная диагностика фиброза печени у больных с неалкогольной жировой болезнью печени Гастроентеролопя. - 2017. - Т. 51, № 3. - С. 32-39.

9. Сирчак £. С. Целесообразность использования урсодезоксихолевой кислоты в лечении больных неалкогольной жировой болезни печени клинический случай. Гастроентероолопя. - Том 52, № 3. - 2018. - С. 115 - 121. - С.115-121

10. Гаврилюк Н.М., Господарский И.Я., Про-копчук О.В., Гаврилюк М.Е. Оценка влияния наличия у пациентов избыточной массы тела на фиброз печени. Достижения клинической и экспериментальной медицины.- 2020.-№4.- С.50-60.

11. Kim D, Kim WR. Nonobese fatty liver disease. ClinGastroenterolHepatol. 2017;15(4):474-485.

12. Kim D, Kim W. Non-overweight fatty liver disease (NOFLD): a distinct entity? Hepatol-ogy2012;56: A886-A887.

13. Fracanzani AL, Valenti L, Bugianesi E, et al. Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes. Hepatology. 2008 Sep;48(3):792-8.

14. Machado MV, Cortez-Pinto H. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. A critical appraisal. J Hepatology2013; 58:1007-19.

15. Angulo P., Hui J. M., Marchesini G. NAFLD fibrosis score A noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology. 2007; 45(4):846 — 854.

16. Dyson JK, Anstee QM, McPherson S. Non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to diagnosis and staging. Front Gastroenterol 2014;5(3):211-8.

17. Hospodarskyy, I.Ya., Gavryliuk, N.M., &Pro-kopchuk, O.V. (2018). Ua Patent No u 2017 10483. Kyiv: The State Enterprise "Ukrainian Industrial Property Institute".

18. Fadyeyenko G. D., NikiforovaYa. V. Features of eating behavior of patients with non-alcoholic steatohepatitis with overweight or obesity on the background of hypertension. Suchasna gastroenterologiya. 2016; 2: 7-14.

19. Toouli J., Fried M., Khan A.G., et al. Obesity World Gastroenterology Organisation Global Guideline Practical recommendations. 2009, p42.