CC BY
149
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ИД
шш W W
Диагностика неалкогольнои жировои болезни печени
Семененкова А.Н.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Semenenkova A.N.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease
Резюме. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) все чаще диагностируется во всем мире и считается самым распространенным заболеванием печени. Заболеваемость быстро растет из-за продолжающейся эпидемии ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета 2-го типа. Диагностика заболевания на ранней стадии имеет важное прогностическое значение и, учитывая зачастую бессимптомное течение процесса, требует проведения целенаправленного диагностического поиска заболевания у лиц высокого риска. В статье приведен обзор современных и перспективных методов диагностики НАЖБП, рассматривается роль неинвазивных методов диагностики, позволяющих оценить тяжесть некровоспалительных процессов и фиброза печени у пациентов с НАЖБП. Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, диагностика, неинвазивные методы диагностики.
Медицинские новости. — 2019. — №11. — С. 4—9. Summary. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is increasingly diagnosed worldwide and is considered the most common liver disease. The incidence is growing rapidly due to the continuing epidemic of the obesity metabolic syndrome and type 2 diabetes. Diagnosis of the disease at an early stage is of great prognostic value, and, in view of the often asymptomatic course of the process, it is necessary to carry out a targeted diagnostic search for the disease in people at high risk. The article gives an overview of modern and promising methods for diagnosing NAFLD, is discussed the role noninvasive diagnostic methods, that provides to assess the severity of necroinflammatory processes and liver fibrosis in patients with NAFLD.
Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, diagnostics, noninvasive diagnostic methods. Meditsinskie novosti. - 2019. - N11. - P. 4-9.
В последние годы неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) заняла лидирующие позиции среди хронических заболеваний печени и ее распространенность продолжает расти, что не может не вызывать опасений, так как данная патология ассоциирована с высоким риском развития сердечнососудистых заболеваний, сахарного диабета (СД) 2-го типа и прогрессирования патологии печени.
НАЖБП представляет собой избыточное накопление жира в печени, связанное с инсулинорезистентностью (ИР), и определяется при наличии стеатоза в более чем 5% гепатоцитов по результатам гистологического исследования или при протонной плотности жировой фракции >5,6% по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии (ПМРС) или количественной оценки соотношения жира и воды магнитно-резонансной томографии (МРТ) (EASLEASD-EASO, 2016). НАЖБП включает в себя два различных патологических состояния с разными прогнозами: неалкогольный стеатоз и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ); последний охватывает широкий спектр различных по тяжести заболеваний, включая фиброз, цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) [20]. Естественное
течение НАЖБП довольно дихотомично: неалкогольный стеатоз, как правило, доброкачественный, тогда как НАСГ может прогрессировать до цирроза, печеночной недостаточности и рака печени (рис. 1).
Диагностика НАЖБП требует комплексной оценки анамнеза, данных лабораторного и инструментального исследований, что позволяет исключить другие заболевания печени. При сборе анамнеза имеет значение оценка употребления алкоголя (опросники AUDIT CAGE) для исключения алкогольного поражения печени, однако возможно и сочетание
данных нозологий. Также необходимо исключить лекарственное поражение печени (сведения о приеме новых лекарственных средств за последние 6 месяцев) и оценить наличие факторов риска развития вирусного гепатита (контакт с кровью, гемотрансфузии, посещение стоматолога, тату-салона) с обязательным обследованием на маркеры вирусных гепатитов. Сведения о наследственных заболеваниях позволяют предположить наличие вторичной НАЖБП, метаболический синдром (МС) свидетельствует в пользу НАЖБП.
Рисунок 1
Схема прогрессирования НАЖБП. Адаптировано из L. Calzadilla Bertot, L.A. Adams [14]
Гелагоцеллюляридя хзрциномл
Ранняя диагностика НАЖБП затруднена, поскольку симптомы у пациентов, как правило, либо отсутствуют, либо они неспецифичны и не соответствуют тяжести поражения печени. Часто стеатоз печени диагностируется случайно при обследовании пациента по другому поводу, в частности по поводу артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), заболеваний периферических сосудов, ожирения, СД 2-го типа и др. К основным неспецифическим клиническим симптомам НАЖБП относятся: астенический синдром (слабость, повышенная утомляемость, нарушение сна), диспепсический синдром (метеоризм, тошнота, нарушения стула), болевой синдром (тупые боли и/или тяжесть в правом подреберье), гепатомегалия и/или спленомегалия [7].
При осмотре, как правило, выявляют признаки повышенной массы тела или ожирения. Объективно у больных стеатозом и НАСГ обнаруживают умеренное безболезненное увеличение печени, край ее закруглен, консистенция тестоватая, а при выраженном фиброзе печень становится плотной. При прогрессировании заболевания и развитии ЦП появляются симптомы печеночной недостаточности и/или портальной гипертензии: «печеночные знаки», асцит, отеки, геморрагический синдром, энцефалопатия и др. Представленные в 2016 году данные мета-анализа распространенности НАСГ в популяции демонстрируют, что морфологические признаки определяются у 59,10% пациентов, имеющих клинические симптомы поражения печени (слабость, гепатомегалия, изменения уровня печеночных ферментов), но также и у 6,67-29,85% пациентов без клинической симптоматики поражения печени [49].
Наиболее характерным лабораторным проявлением НАЖБП служит незначительное или умеренное повышение (не более чем в 4-5 раз от верхней границы нормы) активности сывороточных трансаминаз (АЛТ ACT), являющихся маркерами некротически-воспалительных и фиброзных изменений в печени. При этом у большинства больных НАЖБП преобладает активность АЛТ. Однако не всегда данные биохимического анализа крови
коррелируют с тяжестью поражения печени. По данным исследований, повышение активности АЛТ, АСТ отмечается лишь у 20% пациентов со стеатозом печени и у 70% - с НАСГ [6]. Диагностическую значимость имеет и соотношение АСТ/АЛТ -коэффициент де Ритиса, при фиброзе печени превышает 1 и увеличивается при прогрессировании фиброза. При проведении дифференциальной диагностики имеет значение, если данный коэффициент больше 2 (указывает на алкогольную болезнь печени) или выше 4,5 (характерно для болезни Вильсона) [7]. В работе S. McPherson и соавт. была показана высокая прогностическая ценность соотношения АСТ/АЛТ в обнаружении выраженного фиброза печени (F> 3) с чувствительностью 74% и специфичностью 78%, AUROC 0,83, что позволяет использовать данный коэффициент в качестве независимого предиктора выраженного фиброза печени, а также в качестве первичного скрининга для исключения выраженного фиброза печени [35, 39]. Однако при оценке результатов соотношения АСТ/ АЛТ следует помнить о возрастной особенности данных показателей: с возрастом уровень АЛТ постепенно снижается, а уровень АСТ остается стабильным, что может привести к ложному увеличению коэффициента де Ритиса у пациентов без выраженного фиброза [24]. В 30% случаев отмечается повышение активности ГГТП (не более чем в 1,5-2 раза), при этом у некоторых из пациентов это может быть единственным отклонением в биохимическом анализе крови. У трети пациентов с НАЖБП при обследовании выявляется повышение активности ЩФ (не превышает нормальные значения более чем в 2 раза) и примерно у 20% больных отмечается умеренное (в 1,5-2 раза) увеличение содержания общего билирубина за счет прямой фракции [4]. При прогрессировании болезни отмечаются лабораторные признаки, характерные для ЦП: гипоальбуминемия, гипопротромбинемия, гипербилирубинемия, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени и международного нормализованного отношения. Учитывая двунаправленные ассоциации между НАЖБП и
компонентами МС, следует обращать внимание при обследовании на изменения липидного и углеводного спектров (гипертриглицеридемия, повышение уровня липопротеинов низкой и очень низкой плотности, снижение концентрации липопротеинов высокой плотности, нарушенная гликемия натощак и/или нарушенная толерантность к глюкозе, гиперинсулинемия, инсулинорезистентность).
Диагностика стеатоза печени осуществляется с помощью методов визуализации (УЗИ, КТ МРТ ПМРС), которые позволяют достоверно диагностировать стеатоз средней и тяжелой степени тяжести, и предоставляет дополнительную информацию о гепатобилиарной системе. УЗИ печени рекомендуется в качестве метода первой линии диагностики и характеризуется высокой диагностической точностью в выявлении НАЖБП с чувствительностью метода 60-94% и специфичностью 66-97% [33], однако при стеатозе <20% или индексе массы тела (ИМТ) обследуемого >40 кг/м2 чувствительность УЗИ ограничена (у больных с ожирением чувствительность 49,1%, специфичность 75%) [20, 37]. УЗ-признаками НАЖБП являются: диффузное увеличение яркости печеночной паренхимы - яркая белая печень (эхогенность печени превышает эхогенность почек) и неоднородность ее структуры; нечеткость и/или подчеркнутость сосудистого рисунка; дистальное затухание эхо-сигнала. Основными КТ-признаками НАЖБП являются снижение рентгенологической плотности печени на 3-5 HU (условные единицы плотности Хаунсфилда, норма - 50-75 HU), рентгенологическая плотность печени меньше рентгенологической плотности селезенки, более высокая плотность внутрипеченочных сосудов, воротной и нижней полой вен по сравнению с плотностью печеночной ткани. МРТ печени с использованием фазового контраста позволяет оценить количественное содержание жировой ткани, а также выявить локальное накопление жира в печени, о чем свидетельствуют очаги снижения интенсивности сигнала на Т1-взвешенных изображениях. По данным литературы, чувствительность КТ варьируется от 33 до 93% с позитивной предсказательной ценностью 62-76%,
при этом проведение КТ с болюсным усилением более информативно [1, 7]. МРТ имеет чувствительность - 80% и специфичность - 95% для выявления стеатоза печени умеренной и тяжелой степени, а также чувствительность -85% и специфичность - 100% при определении легкого стеатоза [34]. Высокоинформативным методом, позволяющим неинвазивно оценить количество триглицеридов (ТГ) в печени, является метод ПМРС, чувствительность и специфичность которого составляет >85% и >95% соответственно [33].
Согласно клиническому руководству EASL-EASD-EASO (2016), наиболее проверенными шкалами для оценки стеатоза являются индекс ожирения печени (FLI), SteatoTest и шкала содержания жира при НАЖБП (NLFS). Эти показатели связаны с ИР и позволяют надежно прогнозировать наличие стеатоза, но не его тяжесть [20, 22]. D. Bedogni и соавт. (2006) был предложен индекс ожирения печени, алгоритм которого предусматривает определение ИМТ окружности талии, ТГ и ГГГТ. При уровне FLI <30 вероятность стеатоза низкая (чувствительность - 87%, специфичность - 64%), а при FLI >60 - высокая (чувствительность - 61%, специфичность - 86%) с точностью AUROC 0,84 [11]. Высокое значение FLI ассоциируется с высоким риском смертности как от сердечно-сосудистых причин, так и от патологии печени. Диагностическая панель SteatoTest включает следующие показатели: а2-макроглобулин, гаптоглобулин, аполипопротеин А1, ГГТП, общий билирубин, АЛТ глюкоза, ТГ ХС, возраст, рост, массу тела, связанные в дискриминантную функцию и оценивает в процентном отношении количественное содержание жировой ткани в печени. NLFS рассчитывается по формуле с использованием показателей инсулина, АСТ, соотношения АСТ/АЛТ и учитывает наличие/отсутствие МС, СД 2-го типа. Значение NLFS >0,640 свидетельствует в пользу НАЖБП с чувствительностью 86% и специфичностью 71% с точностью AUROC 0,86 [29].
На практике большое значение имеет выявление НАСГ, так как именно эта группа пациентов требует более пристального наблюдения в связи с более высоким риском развития фиброза и ЦП, а также ГЦК. Одна-
ко на данный момент неинвазивные методы диагностики не позволяют достоверно дифференцировать стеатоз и стеатогепатит. Согласно мировым клиническим руководствам (EASLEASD-EASO 2016, NICE 2016, AISF 2017, AASLD 2018 и Азиатско-Тихоокеанского региона, 2017) для установления диагноза НАСГ необходимо наличие стеатоза, баллонной дистрофии гепатоцитов и лобулярного воспаления в биоптате печени. Фрагменты цитокератина-18 (М30 и М65) в настоящее время являются наиболее изученными неинвазивными биомаркерами для оценки наличия воспаления, свидетельствуют о гепатоцеллюлярной апоптотической активности и, следовательно, о НАСГ с чувствительностью 66% и специфичностью 82% [18, 23, 30]. По результатам проводимых исследований отмечено, что уровни цитокератина-18 имеют хорошую прогностическую ценность для дифференциальной диагностики между НАСГ и нормальной печенью, но не различают НАСГ и простой стеатоз. С другой стороны, было продемонстрировано, что сывороточные уровни цитокератина-18 снижаются параллельно с гистологическим улучшением, но его прогностическая ценность не лучше, чем АЛТ [31, 45].
В последние десятилетия активно изучаются неинвазивные методы диагностики фиброза печени. Это имеет огромное значение, так как появляются доказательства обратимости ранних стадий фиброза при своевременно начатом лечении [5]. Согласно клиническому руководству Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD) 2018 года, рекомендуется использовать шкалу оценки фиброза при НАЖБП (NAFLD fibrosis score, NFS), или индекс фиброза-4 (FIB-4), или транзиентную эластографию для выявления лиц с низким или высоким риском фиброза печени, либо их сочетание. Шкала NFS учитывает возраст (количество лет), ИМТ соотношение АСТ/АЛТ количество тромбоцитов, содержание альбумина в сыворотке крови и наличие нарушений углеводного обмена (СД или нарушение гликемии натощак). Степень фиброза рассчитывается по формуле (http:// www.nafldscore.com), чувствительность шкалы составляет 90%, специфичность -97%, AUROC - 0,85, прогностичность
положительного результата (ППР) -90%; прогностичность отрицательного результата (ПОР) - 88-91%. Индекс NFS <1,455 свидетельствует об отсутствии значительного фиброза (F0-F1); значения в интервале от 1,455 до 0,675 являются неопределенными, так называемая серая зона, а NFS >0,675 свидетельствует о выраженном фиброзе (F3-F4) [9, 10]. По результатам данного индекса, от 20 до 58% пациентов попадают в серую зону, что требует проведения дополнительных диагностических мероприятий и динамического наблюдения за этими пациентами [8]. В проведенном Y Chang и соавт. когортном исследовании было отмечено, что риск развития СД у пациентов с НАЖБП без нарушений углеводного обмена напрямую связан с исходным значением NFS [16]. В других исследованиях была отмечена корреляция показателей поток-зависимой вазодилатации и толщины комплекса «интима - медиа» со значением NFS, а также было доказано, что шкала NFS обладает прогностическим значением в отношении риска смерти пациентов с хронической сердечной недостаточностью, имеющих сохраненную фракцию выброса. Таким образом, шкала NFS позволяет прогнозировать развитие СД и летальность [8, 26]. В клиническом руководстве EASL-EASD-EASO (2016) подчеркивается, что шкала NFS имеет более сильное отрицательное прогностическое значение для прогрессирующего фиброза, чем соответствующее положительное прогностическое значение [25, 35].
Шкала FIB-4 для расчета индекса фиброза учитывает возраст, сывороточные уровни АЛТ, АСТ и количество тромбоцитов (AUROC -0,86, ПОР - 95%, ППР - 62%) [36]. Исследования прогностического потенциала индекса фиброза FIB-4 показали, что его высокие значения связаны с повышенным риском развития хронической болезни почек [46, 48]. В недавнем исследовании D.H. Kaswala и соавт. отмечено, что шкалы NFS и FIB-4 показали лучшую прогностическую ценность в определении прогрессирующего фиброза среди гистологически подтвержденной НАЖБП по сравнению с другими методами [27]. Важно отметить, что отрицательные прогностические
значения при исключении выраженного фиброза выше, чем соответствующие положительные прогностические значения, поэтому можно уверенно использовать неинвазивные тесты как методы первой линии стратификации риска для исключения тяжелой формы заболевания [20].
Руководство NICE (2016) рекомендует всем пациентам с диагнозом НАЖБП использовать расширенную шкалу фиброза печени (ELF) [38]. ELF рассчитывается на основе концентрации трех прямых сывороточных маркеров фиброза: гиалуроновой кислоты (НА), аминотерминального пептида проколлагена III (PIIINP), тканевого ингибитора металлопротеиназы (TIMP-1); результат ниже 7,7 интерпретируется как отсутствие фиброза либо его легкая стадия, результат выше 9,8 свидетельствует о тяжелой стадии фиброза (AUROC - 0,9, чувствительность - 80%, специфичность - 90%, ПОР - 92%) [2, 21, 32].
Согласно клиническому руководству EASL-EASD-EASO (2016), NFS, FIB-4, ELF и FibroTest прогнозируют общую и сердечно-сосудистую смертность, а также смертность, вызванную заболеваниями печени. Расширенная шкала фиброза печени FibroTest позволяет рассчитать индекс фиброза по специальной формуле с предварительным определением содержания в сыворотке крови а2-макроглобулина, аполипопротеина А1, билирубина, ГГТП, гаптоглобина и с учетом возраста и пола пациента. На основании показателя FibroTest стадию фиброза печени оценивают следующим образом: 0,75-1,0 (F4 - цирроз печени); 0,73-0,74 (F3-F4); 0,59-0,72 (F3); 0,490,58 (F2); 0,32-0,48 (F1-F2); 0,28-0,31 (F1); 0,22-0,27 (F0-F1); 0-0,21 (F0) [13, 42]. В исследовании V. Ratziu и соавт. панель FibroTest продемонстрировала высокую прогностическую значимость для прогнозирования фиброза F2-F4 и фиброза F3-F4 (AUROC - 0,86 и 0,92 соответственно) с чувствительностью метода 77% и специфичностью 98% для выраженного фиброза [40]. Тест имеет высокую надежность при выраженных стадиях фиброза (ПОР -90%, ППР - 70%), однако при синдроме Жильбера, высоком цитолизе, высокой концентрации ЛПВП результаты FibroTest
недостоверны [7]. При НАЖБП данная панель демонстрирует умеренную диагностическую точность (AUROC -0,75-0,86 для фиброза F2-F4 и 0,810,92 для фиброза F3-F4) [43].
Основными мировыми руководствами рекомендуется проведение транзиентной эластографии в качестве неинвазивного метода диагностики, позволяющего определить эластичность печеночной ткани [7, 20, 15, 17, 47]. E.B. Tapper и соавт. установили пороговое значение эластичности до 9,9 кПа для прогрессирующего фиброза у взрослых с НАЖБП с чувствительностью 95% и специфичностью 77%. Также результаты эластографии показали хорошую диагностическую точность на наличие клинически значимого фиброза с AUROC 0,93 при выраженном фиброзе (>F3) и циррозе и с прогностическим значением 90% в исключении цирроза при использовании порогового значения эластичности 7,9 кПа [44]. Однако при данной методике затруднительно различать F2 и F3 фиброз, также недостатком метода являются недостоверные результаты при высоком ИМТ (>30 кг/м2) и/или значительной толщине жировой складки. Использование у этих пациентов датчика размера XL позволяет уменьшить частоту недостоверных результатов.
При подозрении на прогрессирующий фиброз должна быть выполнена биопсия печени, которая в настоящее время остается золотым стандартом в диагностике НАЖБП. Биопсия печени позволяет верифицировать НАСГ и стеатоз, предоставляет информацию о тяжести стеатоза, выраженности воспаления и степени фиброза. Показания для выполнения биопсии печени: возраст старше 45 лет и хронический цитолитический синдром неустановленной этиологии; сочетание хронического цитолитического синдрома неустановленной этиологии по крайней мере с двумя проявлениями МС независимо от возраста; невозможность другими методами исключить наличие конкурирующих этиологических факторов и сопутствующих хронических заболеваний печени; высокая вероятность наличия стеатогепатита и прогрессирующего фиброза печени; подозрение на НАЖБП в сочетании с устойчивым выраженным увеличением
содержания железа и сывороточного ферритина на фоне гомозиготной или гетерозиготной мутации С282У в гене НFE. Биопсия печени не показана лицам с НАЖБП со стеатозом, выявленным при инструментальном обследовании, в случае отсутствия признаков или симптомов печеночного заболевания и нормальных биохимических показателях, а также пациентам с установленной НАЖБП в рутинном обследовании для динамического наблюдения [7]. Гистологическая картина НАСГ характеризуется наличием крупнокапельного стеатоза преимущественно в 3-й зоне ацинуса в виде крупных одиночных липидных капель в цитоплазме со смещением ядра к периферии клетки и баллонной дистрофией гепатоцитов. Воспалительная реакция представлена преимущественно внутридольковыми инфильтратами (более выраженными, чем инфильтрация портальных трактов), состоящими из полиморфноядерных лейкоцитов, лимфоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Тельца Мэллори обнаруживаются не во всех случаях и в меньшем количестве, чем при алкогольном гепатите. Перисинусоидальный и перицеллюлярный фиброз в ранней стадии выявляется в 3-й зоне ацинуса и может прогрессировать с образованием септ и формированием ЦП. Также могут встречаться жировые кисты, оптически пустые ядра гепатоцитов, липогранулемы, мегамитохондрии в гепатоцитах, небольшое отложение железа в 1-й зоне ацинуса. Доказано, что 4-я стадия фиброза сопровождается значительным уменьшением содержания жира в гепатоцитах при сохранении баллонной дистрофии, а также возможно изменение соотношения лобулярное/ портальное воспаление, что значительно затрудняет диагностику НАСГ с исходом в ЦП. Диагноз НАСГ сомнителен при выявлении мелкокапельной жировой дистрофии гепатоцитов, преобладании портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, отсутствии перисинусоидального фиброза в 3-й зоне ацинуса, холангита или пролиферации желчных протоков, признаков веноокклюзионной болезни.
В 2005 году экспертами-морфологами CRN предложена шкала оценки активности НАЖБП (NAFLD
ВЯЯЛЯЯ Шкала NAS для полуколичественной оценки тяжести и стадии НАЖБП (Clinical Research Network, 2005)
Характеристика Балл Выраженность Описание и комментарии
Стеатоз (при небольшом и умеренном увеличении) 0 < 5 % Учитывают площадь долек, вовлеченных в жировую дистрофию
1 5 - 33 %
2 >33 - 66 %
3 > 66 %
Внутридольковая воспалительная инфильтрация (при увеличении 200) 0 Отсутствует Наличие ацидофильных телец и инфильтрации портальных трактов не учитывают
1 < 2 фокусов
2 2 - 4 фокуса
3 > 4 фокусов
Балонная дистрофия гепатоцитов 0 Отсутствует При выраженной балонной дистрофии также часто обнаруживают тельца Меллори, которые отдельно не оценивают
1 Поражение отдельных клеток
2 Поражение большого числа клеток / выраженная дистрофия
Стадия фиброза (оценивают отдельно)
Фиброз 0 Отсутствует
I Перисинусоидальный или перипортальный
IA Перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3-й зоне ацинуса, очаговый «Деликатный» фиброз
IB Перисинусоидальный/перицеллюлярный фиброз в 3-й зоне ацинуса, распространенный «Плотный» фиброз
IC Портальный/перипортальный Данная категория включает ситуации портального и/или перипортального фиброза без сопутствующего перицеллюлярного/перисинусоидального фиброза
II Перисинусоидальный и портальный/перипор-тальный
III Мостовидный
IV Цирроз
activity score - NAS), которая представляет собой модификацию используемых ранее шкал Е. Brunt и Matteoni (1999) и позволяет оценить степень морфологических изменений в баллах (от 0 до 8): выраженность стеатоза печени, внутридолькового (лобулярного) воспаления, балонной дистрофии гепатоцитов и стадию фиброза (табл. 1). Результаты оценки по шкале NAS интерпретируют следующим образом: NAS 0-2 - диагноз НАСГ маловероятен; NAS 3-4 - серая зона, возможно наличие НАСГ NAS >5 - диагноз НАСГ вероятен. Шкала NAS используется и для оценки эффективности лечения НАЖБП, поскольку позволяет достоверно определить динамику морфологических изменений на фоне терапии за короткий период времени [28]. В клинической практике часто используется шкала SAF для полуколичественной оценки тяжести течения НАЖБП (табл. 2), предложенная в 2014 году, обеспечивающая более
точное и полное описание. Данная шкала включает такие характеристики, как выраженность стеатоза (S - steatosis), баллонной дистрофии и лобулярного воспаления (A - activity), стадию фиброза печени (F - fibrosis) и результат оценки отражается в виде индекса S0-3A0-4F0-4 [12].
Биопсия печени имеет решающее значение в диагностике НАСГ и определении стадии фиброза, однако ее широкое применение ограничено высокой стоимостью, возможными ошибками и осложнениями. Продолжается поиск неинвазив-ных методов диагностики. Тщательно изучается контролируемый параметр затухания ультразвука (КПЗУ) -неинвазивный метод, базирующийся на технологии эластографии на основе контролируемой вибрации, встроенной в фиброскан. КПЗУ позволяет определить как степень стеатоза, так и фиброза печени с чувствительностью 86%, специфичностью 69,5%, точностью 78%, AUROC 0,77 [41]. Также в качестве
альтернативных методик определения фиброза печени предлагается использовать акустическую импульсно-волновую (ARFI) эластографию (высокая диагностическая точность при диагностике F3-F4 стадии фиброза - AUROC 0,97) и магнитно-резонансную эластографию (высокочувствительная методика для дифференциации разных стадий фиброза печени с чувствительностью 85,4%, специфичностью 88,4%) [19]. Для определения функциональной активности печени, ее функционального резерва, оценки динамики метаболических процессов предлагается использовать изотопные дыхательные тесты. М. Браун и соавт. объединили два теста для оценки степени печеночного повреждения у пациентов с НАЖБП: 13С-метацетин дыхательный тест (может предсказать степень фиброза печени) и 13С-октаноат дыхательный тест (позволяет надежно различать НАЖБП и НАСГ),
ВЯЯЛЕЯ Шкала SAF для полуколичественной оценки тяжести НАЖБП (FLIP pathology consortium)
Параметр Выраженность изменений Оценка, баллы
S: стеатоз (0 - 3), % Менее 5 5 - 34 34 - 66 Более 66* 0 1 2 3
A: активность (0 - 4) Балонная дистрофия
Отсутствует Скопления гепатоцитов нормального размера, но округлой формы и с бледной цитоплазмой То же, но встречаются и увеличенные клетки, которых, как минимум, в 2 раза больше, чем нормальных 0 1 2
Лобулярное воспаление (2 и более воспалительных клеток при увеличении 20)
Отсутствует Менее 2 фокусов в пределах 1 дольки Более 2 фокусов в пределах 1 дольки 0 1 2
F: фиброз (0 - 4) Отсутствует Перисинусоидальный или портальный фиброз Перисинусоидальный и портальный фиброз без мостовидного То же и мостовидный фиброз Цирроз 0 1 2 3 4
Сумма баллов 0 -11
которые оценивают цитохром Р450 и активность митохондриальной дисфункции, так как оба эти механизма увеличивают окислительный стресс и участвуют в патогенезе НАСГ [3].
Учитывая большое количество факторов риска заболевания, бессим-птомность течения и более тяжелое течение сопутствующей патологии, существует необходимость раннего выявления заболевания. Скрининг на наличие НАЖБП целесообразен в группах высокого риска - у пациентов с избыточной массой тела или ожирением, МС и СД 2-го типа в связи с высоким риском возникновения у них заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы. Мониторинг пациентов с НАЖБП с нормальными печеночными ферментами и низким риском развития фиброза рекомендуется каждые два года (клиническое, лабораторное и инструментальное обследование неивазивными методами). Пациенты с доказанным НАСГ или выраженным фиброзом должны обследоваться ежегодно, а с ЦП - каждые шесть месяцев с целью своевременного выявления ГЦК. Биопсию печени по показаниям можно повторить через 5 лет [31]. Согласно рекомендациям NICE, пациенты с СД 2-го типа или МС
без стеатоза печени при УЗИ должны обследоваться каждые три года [38].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Андреев Д.Н., Маев И.В., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И. // Consilium Medicum. - 2017. - №8. - С.8-13.
2. Ахмедов В.А., Гаус О.В. // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2018. - №3. - С.19-24.
3. Бакулин И.Г., Абациева М.П. // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - 2017. - №20. - С.107-112.
4. Вовк Е.И. // РМЖ. - 2017. - №26. - С.68-79.
5. Диомидова В.Н., Петрова О.В., Бусалаева Е.И., Степашина Т.Е. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - №150 (2). - С.24-30.
6. Комшилова К.А., Трошина Е.А. // Медицинский совет. - 2018. - №6. - С.132-136.
7. Лазебник Л.Б., Радченко В.Г., Голованова Е.В. и др. // Терапия. - 2017. - №3 (13). - С.6-23.
8. Маршалко Д.В., Пчелин И.Ю., Шишкин А.Н. // Juvenis Scientia. - 2018. - №2. - С.14-17.
9. Angulo P., Bugianesi E., Bjornsson E.S., et al. // Gastroenterology. - 2013. - Vol.145. - P.782-789.
10. Angulo P., Hui J.M., Marchesini G., et al. // Hepatology. - 2007. - Vol.45. - P.846-854.
11. Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L., et al. // BMC Gastroenterology. - 2006. - Vol.6. - P.33-38.
12. Bedossa P. // Hepatology. - 2014. - Vol.60. -P.565-575.
13. Bedossa P., Patel K. // Gastroenterology. -2016. - Vol.150, N8. - P.1811-1822.
14. Calzadilla Bertot L., Adams L.A. // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - Vol.17, N5. - P.774-786.
15. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J.E., et al. // Hepatology. - 2018. - Vol.67, N1. - P.328-357.
16. Chang Y, Jung H. S., Yun K.E., et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2013. - Vol.108. - P.1861-1868.
17. Chitturi S., Wong VW., Chan W.K., et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol.33. - P.86-98.
18. Cusi K., Chang Z., Harrison S., et al. // J. Hepatol. - 2014. - Vol.60. - P.167-174.
19. Dyson J.K., Anstee Q.M., McPherson S. // Frontline Gastroenterol. - 2014. - Vol.5, N3. - P.211-218.
20. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J Hepatol. - 2016. - Vol.64, N6. - P.1388-1402.
21. Fagan K.J., Pretorius C.J., Horsfall L.U., et al. // Liver. - 2015. - Vol.35. - P.1673-1681.
22. Fedchuk L., Nascimbeni F, Pais R., et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2014. - Vol.40. - P.1209-1222.
23. Feldstein A.E., Wieckowska A., Lopez A.R., Liu YC., Zein N.N., McCullough A.J. // Hepatology. -
2009. - Vol.50. - P.1072-1078.
24. Goh G.B., Pagadala M.R., Dasarathy J., et al. // Dig. Dis. Sci. - 2015. - Vol.60. - P.1825-1831.
25. Guha I.N., Parkes J., Roderick P., et al. // Hepatology. - 2008. - Vol.47. - P.455-460.
26. Jaruvongvanich V, Wijarnpreecha К., Ungprasert P. // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. -2017. - Vol.41. - P.629-634.
27. Kaswala D.H., Lai M., Afdhal N.H. // Dig. Dis. Sci. - 2016. - Vol.61. - P.1356-1364.
28. Kleiner D.E., Brunt E.M., Van Natta M., et al. // Hepatology. - 2005. - Vol.41, N6. - P.1313-1321.
29. Kotronen A., Peltonen M., Hakkarainen A., et al. // Gastroenterology. - 2009. - Vol.137. - P.865-872.
30. Kwok R., Tse YK., Wong G.L., et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2014. - Vol.39. - P.254-269.
31. Leoni S., Tovoli F, Napoli L., Serio I., Ferri S., Bolondi L. // World J. Gastroenterol. - 2018. - Vol.24, N30. - P.3361-3373.
32. Lichtinghagen R., Pietsch D., Bantel H., et al. // J. Hepatol. - 2013. - Vol.59. - P.236-242.
33. Machado M.V, Cortez-Pinto H. // J. Hepatology. -2013. - Vol.58. - P.1007-1019.
34. Mazhar S.M., Shiehmorteza M., Sirlin C.B. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol.7. - P.135-140.
35. McPherson S., Anstee Q.M., Henderson E., et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2013. -Vol.25. - P.652-658.
36. McPherson S., Stewart S.F, Henderson E., et al. // Gut. - 2010. - Vol.59, N9. - P.1265-1269.
37. Mottin C.C., Moretto M., Padoin A.V., et al. // Obesity Surgery. - 2004. - Vol.14. - P.635-637.
38. National Institute for Health and Care Excellence (UK). Nonalcoholic Fatty Liver Disease. -P.Assessment and Management. Available from: URL:http//www.niceorg.uk\guidance\ng49.
39. Parkes J., Roderick P., Harris S., et al. // Gut. -
2010. - Vol.59. - P.1245-1251.
40. Ratziu V, Massard J., Charlotte F, et al. // BMC Gastroenterol. - 2006. - Vol.6. - P.6-19.
41. Sasso M., Beaugrand M., de Ledinghen V., Douvin C., et al. // Ultrasound Med. Biol. - 2010. -Vol.36, N11. - P.1825-1835.
42. Shukla A., Kapileswar S., Gogtay N., et al. // Clinbiochem. - 2015. - Vol.48, N10-11. - P.652-661.
43. Tanwar S., Trembling P.M., Guha I.N., et al. // Hepatology. - 2013. - Vol.57. - P.103-111.
44. Tapper E.B., Challies T., Nasser I., Afdhal N.H., Lai M. // Am. J. Gastroenterol. - 2016. - Vol.111. -P.677-684.
45. Vuppalanchi R., Jain A.K., Deppe R., et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2014. - Vol.12, N12. - P.2121-2130.
46. Wijarnpreecha K., Thongprayoon C., Scribani M., et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. -Vol.30, N4. - P.1-10.
47. Wong VW., Chan W.K., Chitturi S., et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2018. - Vol.33. - P.70-85.
48. Xu H.W., Hsu YC., Chang C.H., et al. // Hepatol. -2016. - Vol.10. - P.340-344.
49. Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wymer M. // Hepatology. - 2016. - Vol.64. -P.73-84.
Поступила 14.06.2019 г.
