CC BY
36
УДК 616-092.11
Ю.А. Соловьева
НЕИНВАЗИВНАЯ ДИАГНОСТИКА ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ: СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АСПЕКТ
Аннотация. Определение стадии фиброза печени является приоритетным в выборе тактики лечения вирусных гепатитов. Прогностические модели, основанные на вычислении непрямых индексов фиброза, не теряют своей актуальности. Целью исследования явилось сравнение непрямых неинвазивных методов диагностики фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами в РС(Я). В исследование было включено 140 больных хроническим вирусным гепатитом: 77 женщин (55%) и 63 мужчины (45%) в возрасте от 21 до 55 лет (средний возраст 45,78±14,92 лет). Выраженность фиброза оценивали по шкале APRI. Исследовали показатели биохимического анализа, общий анализ крови и показатели коагулограм-мы. По результатам APRI F1 стадия была выявлена у 7 (5%), F2 стадия - у 23 (16,4%), F3 и F4 стадии - у 34 (24,3%) и 76 (54,3%) больных хроническими вирусными гепатитами, соответственно. Были сформированы три группы больных: с начальным фиброзом (F1/2, n = 30), распространенным фиброзом (F3, n = 34) фиброзом, перешедшим в цирроз печени (F4, n = 76). В группах больных с F1/F2, F3 и F4 стадией фиброза медианные значения FIB-4 составили 2,56 (LQ-UQ 2,22-2,73), 2,73 (2,54-2,94) и 3,57 (3,27-4,11) соответственно. Величина FIB-4 прямо коррелировала с индексом APRI (rS = 0,68; p < 0,000001). В группах F1/F2, F3 и F4 медианные значения Fibrosis Index составили 3,56 (LQ-UQ 3,01-3,88), 3,73 (2,14-4,54) и 4,57 (3,47-4,21) соответственно. Fibrosis Index не совпал с результатами APRI, что говорит о высокой (12,7%) частоте ложных результатов. Результаты FIB-4 у 136 из 140 больных ХВГ совпали с результатами индекса APRI, что указывает на высокую диагностическую точность. Таким образом, предлагаемый подход позволяет с высокой (97%) диагностической точностью оценить степень тяжести фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами.
Ключевые слова: фиброз печени, индекс фиброза печени, цирроз печени, класс цирроза печени, хронический вирусный гепатит, FIB4, APRI, прогностическая модель, коагулограмма, общий анализ крови.
Y.A. Soloveva
NONINVASIVE DIAGNOSIS OF LIVER FIBROSIS IN PATIENTS WITH CHRONIC VIRAL HEPATITIS: COMPARATIVE ASPECT
Abstract. Defining a stage of liver fibrosis is critical in choosing treatment tactics. The predictive models based on calculation of indirect fibrosis indexes remain relevant. A research objective was to compare indirect noninvasive methods of liver fibrosis diagnosis in patients with chronic viral hepatitis in Yakutia. The research covered 140 patients with chronic viral hepatitis: 77 women (55%) and 63 men (45%) aged 21-55 years (average age of 45.78±14.92 years). The severity of fibrosis was estimated by the APRI scale. We analyzed the data from biochemical tests, general blood test and coagulogramm. APRI detected stage F1 in 7 (5%), stage F2 in 23 (16.4%), stage F3 and F4 in 34 (24.3%) and 76 (54.3%), respectively, CVH patients. Three groups of patients were created: with initial fibrosis (F1/2, n = 30), widespread fibrosis (F3, n = 34), and the fibrosis that transformed into cirrhosis (F4, n = 76). In the groups of patients with F1/F2, F3 and F4, median FIB-4 values were 2.56 (LQ-UQ 2.22-2.73), 2.73 (2.54-2.94) and 3.57 (3.27-4.11), respectively. The FIB-4 value directly correlated with the APRI index (rS = 0.68; p <0.000001). In F1/F2, F3 and F4 groups, the median Fibrosis Index values were 3.56 (LQ-UQ 3.01-3.88), 3.73 (2.14-4.54) and 4.57 (3.47-4.21), respectively. Fibrosis Index did not coincide with
СОЛОВЬЕВА Юлия Алексеевна - аспирант кафедры нормальной и патологической физиологии, старший преподаватель, Медицинский институт ФГАОУ ВО "Северо-восточный федеральный институт имени М.К. Аммосова». 677008, ул. Каландаришвили 38/5, кв. 27, e-mail: md.pop@mail.ru, тел: 89245601591
SOLOVEVA Iulia Alekseevna - Senior Lecturer, postgraduate student, Institute of Medicine, M.K. Ammosov North-Eastern Federal University, 677008, ul. Kalandarishvili, 38/5, kv. 27, md.pop@mail.ru, +79245601591
results of APRI, which signals a high (12.7%) frequency of false results. The results of FIB-4 in 136 out of 140 sick HVH patients coincided with the results of the APRI index, which indicates high diagnostic precision. Thus, the offered approach provides high (97%) diagnostic accuracy to estimate severity of fibrosis at patients with chronic viral hepatitis.
Keywords: liver fibrosis, liver fibrosis index, cirrhosis, liver cirrhosis class, chronic viral hepatitis, FIB4, APRI, prognostic model, coagulogram, general blood test.
Введение
По данным ВОЗ, вирусными гепатитами страдают 325 миллионов человек в мире, вирусы гепатита В и С являются причиной 80% случаев гепатоцелюллярного рака, а смертность от вирусных гепатитов составляет 1,34 миллионов смертей в год, что сопоставимо с ВИЧ / СПИДом, туберкулезом или малярией [1]. В Российской Федерации общее число больных хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) и носителей австралийского антигена составляет около 5 млн, а число больных хроническим вирусным гепатитом С (ХГС) и носителей вируса гепатита С около 2 млн человек [2]. По данным регистра «Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)», по состоянию на октябрь 2017 г. на учете состояли 14 805 человек c хроническими вирусными гепатитами, из них с ХГВ - 6320 человек, ХГС - 6619 человек, хроническим вирусным гепатитом D - 1048 человек, микст-инфекцией - 646 человек, с циррозом печени вирусной этиологии наблюдались 382 пациента и с первичным раком печени - 26 человек [3].
Определение стадии фиброза печени (ФП) является приоритетным в выборе тактики лечения, однако в признанном «золотым стандартом» диагностики фиброзных изменений морфологическом исследовании биоптата печеночной ткани отмечается ряд существенных недостатков: инвазивность и частота осложнений, таких как кровотечение, желчный перитонит, внутрипече-ночные гематомы и пр. Кроме того, неравномерное распределение фиброзной ткани в печени повышает риски расхождения результатов морфологического исследования с реальной картиной [4]. Поэтому широкое распространение получили неинвазивные методы диагностики. Среди инструментальных методов наибольшей чувствительностью и специфичностью обладает эластография печени, однако ее сложность и дороговизна не позволяют использовать данный метод в широкой практике [5].
Неинвазивная серологическая оценка ФП проводится путем анализа теста ФиброТест, который включает 5 биохимических показателей: а2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопро-теин А1, гамма-глутамилтранспептидазу и общий билирубин, связанные в дискриминантную функцию. Из представленных биохимических показателей с учетом пола, возраста, роста и массы тела пациента на основании математического анализа рассчитывается индекс, соответствующий определенной стадии ФП [6]. Кроме того, для выявления риска развития ФП и выраженности стеатоза печени у больных НАЖБП широко применяется диагностическая панель СтеатоСкрин [7]. Несмотря на специфичность и простоту в использовании, высокая стоимость реактивов вынуждают искать альтернативные методы неинвазивной диагностики.
Прогностические модели, основанные на вычислении непрямых индексов фиброза, не теряют своей актуальности. Индекс APRI (aspartate aminotransferase to platelet ratio index) - простой и доступный для использования в большинстве медицинских учреждений показатель, рассчитываемый как соотношение АСТ к количеству тромбоцитов. Многочисленные исследования показывают умеренную диагностическую точность APRI в диагностике ФП. Чувствительность и специфичность в отношении фиброза (F2-F4) у пациентов с хроническим гепатитом С составляет 78-88% и 63-76% соответственно. Индекс обладает 100%-ной специфичностью и имеет 100%-ное положительное прогностическое значение в отношении цирроза печени у пациентов с хроническим гепатитом С (чувствительность 53,2%) [8].
Тест FIB-4 предназначен для определения наличия/отсутствия значимого фиброза печени у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С. Тест рассчитывается по параметрам: возраст пациента и результаты анализов крови (тромбоциты, АСТ, АЛТ) [9]. Также существует тест Fibrosis Index, использующий всего два показателя: уровень тромбоцитов в общем анализе крови и альбумина в биохимическом анализе [10].
Цель исследования: сравнить непрямые неинвазивные методы диагностики фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия).
Материал и методы исследования.
В исследование было включено 140 больных: 77 женщин (55%) и 63 мужчины (45%) в возрасте от 21 до 55 лет (средний возраст 45,78±14,92 лет), получавших лечение в инфекционном отделении ГБУ РС(Я) «Якутская городская клиническая больница» в период с 2017 по 2018 гг. У всех больных на момент включения в исследование диагностирован хронический вирусный гепатит, вирусная этиология поражений печени была подтверждена выявлением ДНК/РНК вируса методом полимеразной цепной реакции и обнаружением суммарных анти HCV IgG при вирусном гепатите С и НВ sAg - анти-HBs, анти-НВс класса Ig М и IgG, НВеAg - анти-НВе для вирусного гепатита В и РНК-ВГО для гепатита D. У всех пациентов исключено наличие ВИЧ-инфекции методом ИФА. Критериями исключения из исследования были: наличие поражений печени другой этиологии, включая алкогольный, отказ пациента от исследования.
Большинство больных ХВГ (84:60%) в возрасте от 29 до 55 лет (32м:52ж) (53,67±13,21 лет), включенных в исследование, имели диагностированный цирроз печени. В соответствии с классификацией Child-Pugh класс А диагностирован у 37 человек (44,1%), класс В - у 35 человек (42,6%), класс С - у 12 человек (14,3%).
Выраженность фиброза оценивали по шкале APRI, выделяя следующие стадии: F0 - нет фиброза; F1 - звездчатое расширение портальных трактов без формирования септ; F2 - увеличение портальных трактов с формированием редких септ; F3 - множественные септы без цирроза; F4 - цирроз.
Биохимические исследования включали определение 30 показателей, в том числе уровень глюкозы натощак (ммоль/л), протромбиновый индекс (ПТИ, %), альбумин (г/л), тимоловая проба (Ед), общий и прямой билирубин (мкмоль/л), аланинаминотрансаминаза (АЛТ, ммоль/ч x л), аспартатаминотрансаминаза (АСТ, ммоль/ч x л), лактатдегидрогеназа (ЛДГ, Ед/л), щелочная фосфотаза (ЩФ, Ед/л), гаммаглютамилтранспептидаза (ГГТП, Ед/л), холестерин (ммоль/л) и др. Проводили общий анализ периферической крови и коагулограмму: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), протромбиновое время (ПВ), протромбиновый индекс (ПТИ), а также уровень фибриногена.
Для математической обработки полученных данных использовали программу IBM SPSS Statistics23. Сравнение средних значений в выборках осуществляли с помощью непараметрического U-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни. Корреляционный анализ проводили методом ранговой корреляции по Спирмену.
Результаты исследования и их обсуждение. По результатам APRI F1 стадия была выявлена у 7 (5%), F2 стадия - у 23 (16,4%), F3 и F4 стадии - у 34 (24,3%) и 76 (54,3%) больных ХВГ соответственно. Были сформированы три группы больных: с начальным фиброзом (F1/2, n = 30), распространенным фиброзом (F3, n = 34) фиброзом, перешедшим в цирроз печени с соответствующей симптоматикой (F4, n = 76). Характеристика больных, вошедших в исследование, представлена в табл. 1. Тяжесть фиброзных изменений в ткани печени связана с возрастом и индексом массы тела, прогрессирование фиброза коррелирует с данными показателями (соответственно, rS = 0,47 и 0,35; p < 0,001).
Таблица 1
Характеристика больных ХВГ с разными стадиями фиброза печени
Группы больных ХВГ /стадия фиброза
F1/2 (n=30) F3 (n=34) F4 (n=76)
Возраст (лет) 47,75±14,8 49,95±16,9 53,67±13,21
Пол (м/ж) 16/14 19/15 28/48
ИМТ 22,5 23,9 25,9
ХВГ/ХВГ+ЦП 30/0 26/8 0/76
Хронический гепатит
С 18 (60%) 20 (58,8%) 34 (44,7%)
В 6 (20%) 11 (32,3%) 30 (39,5%)
B+D/ B+D+C 6 (20%) 3 (8,9%) 12 (15,8%)
Класс цирроза печени по Child-Pugh
А - 7 (20,6%) 32 (42,1%)
В - 1 (2,9%) 34 (44,7%)
С - - 10 (13,2%)
В группе F1/2 стадии ФП больных с диагностированным циррозом печени не было, а в группе F3 7 человек имели цирроз печени класса А (20,6%) и 1 человек - класса В. А в группе F4 все больные страдали ХВГ в стадии цирроза печени, в компенсированной форме 32 человека (42,1%), декомпенсированной - 64 (44,7%), тяжелой - 10 (13,2%). Следовательно, клиническая симптоматика и ультразвуковая диагностика не могут в достаточной мере обеспечивать верную диагностику. Часть больных имеет не диагностированный цирроз печени. Поэтому продолжает быть актуальным поиск новых методов неинвазивной диагностики.
Таблица 2
Лабораторные показатели общего и биохимического анализа крови и коагулограммы в группах больных ХВГ с разными стадиями фиброза печени.
Параметры F1/2, п = 30 F3, п = 34 F4, п = 76 ГБ Р
Гемоглобин, г/л 141,5 136 1256 -0,48 0,000001
Эритроциты, х 1012/л 4,77 4,45 3,83 -0,47 0,000001
Лейкоциты, х 109/л 6,15 5,3 4,5 -0,27 0,002
Тромбоциты, х 109/л 275 153 127 -0,61 0,000001
Лимфоциты, х 109/л 2,14 1,76 1,39 -0,36 0,00003
СОЭ, мм/ч 8 13 24 0,50 0,000001
Глюкоза, ммоль/л 4,1 4,3 4,5 0,28 0,001
ПТИ, % 97 91 79 -0,65 0,000001
Альбумин, г/л 44,7 40,8 32,9 -0,69 0,000001
Тимол. проба, Ед 3,6 5,9 8,7 0,52 0,000001
Общ. бил, мкмоль/л 14,6 15,5 38,0 0,39 0,000005
Прям. бил, мкмоль/л 2,8 3,9 16,7 0,63 0,000001
АЛТ, ммоль/ч х л 1,1 1,54 1,78 0,16 0,08
АСТ, ммоль/ч х л 0,59 0,90 1,34 0,47 0,000001
ЛДГ, Ед/л 331 345 419 0,32 0,0002
ЩФ, Ед/л 70 79 109 0,40 0,000004
ГГТП, Ед/л 24,1 45,9 43,4 0,28 0,001
Холестерин, ммоль/л 4,4 4,5 3,9 -0,27 0,002
Сравнительная оценка «рутинных» параметров общего и биохимического анализа крови в сформированных группах больных показала, что прогрессия фиброза четко ассоциируется с изменением (снижением и/или увеличением) целого комплекса показателей (табл. 2). Многие из этих маркеров характеризуют развитие известных лабораторных синдромов фиброзного поражения печени [2]. Так, анемия и панцитопения (тромбо-, лейко- и лимфопения) являются маркерами синдрома гиперспленизма. Нарастающая печеночно-клеточная недостаточность проявляется снижением уровня альбумина (й = -0,69) и холестерина (й = -0,27) в сочетании с увеличением общего (й = 0,39) и прямого (й = 0,63) билирубина. Прогрессирующее снижение
альбумина, холестерина и ПТИ (rS = -0,65), а также увеличение АСТ (rS = 0,47), АЛТ, ГГТП (rS = 0,28) и ЛДГ (rS = 0,32) свидетельствуют о развитии цитолитического синдрома.
Таким образом, сравнительная оценка параметров общего и биохимического анализа крови четко свидетельствует о сопряженности степени тяжести фиброза печени с изменением целого комплекса лабораторных тестов. Некоторые из них характеризуются сильной корреляционной взаимосвязью с выраженностью фиброза (rS > 0,45). К таковым можно отнести и относительно простые, «рутинные» клинико-биохимические (СОЭ, тромбоциты, ПТИ, альбумин, тимоловая проба, прямой билирубин, АСТ). Найденные нами взаимосвязи в целом хорошо согласуются с данными литературы и указывают на потенциальную возможность использования различных лабораторных показателей для неинвазивной диагностики стадии фиброза печени.
Наиболее перспективным направлением в этой области является создание комбинированных шкал или индексов (с оценкой в баллах). В настоящее время разработано несколько таких индексов, которые могут выступать в качестве предикторов наличия и/или степени тяжести фиброза печени.
По результатам APRI F1 стадия была выявлена у 7 (5%), F2 стадия - у 23 (16,4%), F3 и F4 стадии - у 34 (24,3%) и 76 (54,3%) больных ХВГ, соответственно. В группах больных с F1/F2, F3 и F4 стадией фиброза медианные значения FIB-4 составили 2,56 (LQ-UQ 2,22-2,73), 2,73 (2,54-2,94) и 3,57 (3,27-4,11), соответственно. Величина FIB-4 прямо коррелировала с индексом APRI (rS = 0,68; p < 0,000001). В группах больных с F1/F2, F3 и F4 стадией фиброза медианные значения Fibrosis Index составили 3,56 (LQ-UQ 3,01-3,88), 3,73 (2,14-4,54) и 4,57 (3,47-4,21), соответственно. Коррелляции Fibrosis Index и APRI выявлено не было (см. табл. 3).
Таблица 3
Эффективность непрямых неинвазивных методов в диагностике стадии фиброза печени
у больных ХВГ
Стадия фиброза (APRI) FIB-4 Fibrosis Index
Стадия фиброза Количество больных Стадия фиброза Количество больных
F1/F2, n=30 F1/F2 25 F1/F2 19
F3 5 F3 2
F4 (ложно «+») 0 F4 (ложно «+») 9
F3, n=34 F1/F2 (ложно «-») 2 F1/F2 (ложно «-») 5
F3 24 F3 19
F4 8 F4 10
F4, n=76 F1/F2 (ложно «-») 2 F1/F2 (ложно «-») 4
F3 11 F3 12
F4 64 F4 60
Результаты неинвазивной диагностики степени тяжести фиброза методом Fibrosis Index не совпали с результатами индекса APRI, что говорит о высокой (12,7%) частоте ложно-отрицательных и ложно-положительных результатов. Результаты неинвазивной диагностики степени тяжести фиброза у 136 из 140 больных ХВГ, исследованных с помощью индекса FIB-4 совпали с результатами индекса APRI, что указывает на высокую (на уровне 97%) диагностическую точность данного подхода (табл. 3). Таким образом, предлагаемый подход позволяет, не прибегая к пункционной биопсии печени, с высокой (97%) диагностической точностью оценить степень тяжести фиброза у больных ХВГ.
Заключение
Следует отметить очевидные преимущества неинвазивной диагностики фиброза печени: 1) исследование безопасно для больного и может проводиться с более короткими временными интервалами, чем биопсия печени; 2) исследование доступно для учреждений практического здравоохранения, поскольку базируется на «рутинных» биохимических тестах; 3) предлагае-
мый подход позволяет оценивать переходные состояния между различными стадиями фиброге-неза (трансформация из F2 в F3, или из F3 в F4 стадию).
Литература
1. WHO: World Hepatitis Alliance, Annual Reportand Financial Statement 2016. World Health Organization, 2016. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.worldhepatitisalliance.org/sites/default/files/ resources/documents/annual_report_2016.pdf.
2. Вирусные гепатиты / К. В. Жданов, Ю. В. Лобзин, Д. А. Гусев, К. В. Козлов. СПб.: Фолиант, 2015. 304 с.
3. Слепцова, С.С. Парентеральные вирусные гепатиты и их исходы в Республике Саха (Якутия) / С.С. Слепцова. М.: ОАО «Первая Образцовая типография», 2017. 208 с.
4. Мамаев, А.Н. Практическая гемостазиология / А.Н. Мамаев. М: Практическая Медицина, 2014. 233 с.
5. Циммерман, Я.С. Фиброз печени: патогенез, методы диагностики, перспективы лечения // Клиническая фармакология и терапия. — 2017. — Т.26. — №1 — С. 54-58. [Tsimmerman YaS. Fibroz pecheni: patogenez, metody diagnostiki, perspektivy lech-eniya. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2017;26(1):54-58. (In Russ).]
6. Geng, X.X. Transient elastography in clinical detection of liver cirrhosis: A systematic review and metaanalysis / X.X. Geng, R.G. Huang, J.M. Lin, N. Jiang, X.X. Yang // Saudi J Gastroenterol. - 2016. - №22(4). -P. 294-303. URL: doi:10.4103/1319-3767.187603
7. Poynard, T. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus: longitudinal validation in a randomized trial / T. Poynard, F. Imbert- Bismut, V. Ratziu, S. Chevret, C. Jardel, J. Moussali // J. Viral. Hepat. - 2002. - № 9. - P. 1-6. URL: https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00341.x
8. Magdy Amin El Serafy. APRI test and hyaluronic acid as non-invasive diagnostic tools for post HCV liver fibrosis: Systematic review and meta-analysis / Magdy Amin El Serafy, , Abdel Meguid Kassem, Heba Omar, Mohammad Shaaban Mahfouz, Maissa El Said EL Raziky // Arab Journal of Gastroenterology. - Volume 18. -Issue 2. -2017. - P. 51-57. ISSN 1687-1979. URL: https://doi.org/10.1016/j.ajg.2017.05.005.
9. Ragazzo, T.G. Accuracy of transient elastography-FibroScan®, acoustic radiation force impulse (ARFI) imaging, the enhanced liver fibrosis (ELF) test, APRI, and the FIB-4 index compared with liver biopsy in patients with chronic hepatitis C / Ragazzo T.G., Paranagua-Vezozzo D., Lima F.R., et al. // Clinics (Sao Paulo).. - 2017. - №72(9). - P. 516-525. doi:10.6061/clinics/2017(09)01
10. Ohta, T. Simple surrogate index of the fibrosis stage in chronic hepatitis C patients using platelet count and serum albumin level / T. Ohta, K. Sakaguchi, A. Fujiwara, S. Fujioka, Y. Iwasaki, Y. Makino, Y. Araki, Y. Shiratori // Acta Med Okayama. - 2006 Apr. - № 60(2). - P. 77-84. PMID: 16680183.
References
1. WHO: World Hepatitis Alliance, Annual Reportand Financial Statement 2016. World Health Organization, 2016. [Elektronnyj resurs]. Rezhim dostupa: http://www.worldhepatitisalliance.org/sites/default/files/resources/ documents/annual_report_2016.pdf.
2. Virusnye gepatity / K. V. ZHdanov, YU. V. Lobzin, D. A. Gusev, K. V. Kozlov. SPb.: Foliant, 2015. 304 s.
3. Slepcova, S.S. Parenteral'nye virusnye gepatity i ih iskhody v Respublike Saha (YAkutiya) / S.S. Slepcova. M.: OAO «Pervaya Obrazcovaya tipografiya», 2017. 208 s.
4. Mamaev, A.N. Prakticheskaya gemostaziologiya / A.N. Mamaev. M: Prakticheskaya Medicina, 2014. 233 s.
5. Cimmerman, YA.S. Fibroz pecheni: patogenez, metody diagnostiki, perspektivy lecheniya // Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. — 2017. — T.26. — №1 — S. 54-58. [Tsimmerman YaS. Fibroz pecheni: patogenez, metody diagnostiki, perspektivy lech-eniya. Klinicheskaya farmakologiya i terapiya. 2017;26(1):54-58. (In Russ).]
6. Geng, X.X. Transient elastography in clinical detection of liver cirrhosis: A systematic review and metaanalysis / X.X. Geng, R.G. Huang, J.M. Lin, N. Jiang, X.X. Yang // Saudi J Gastroenterol. - 2016. - №22(4). -P. 294-303. URL: doi:10.4103/1319-3767.187603
7. Poynard, T. Biochemical markers of liver fibrosis in patients infected by hepatitis C virus: longitudinal validation in a randomized trial / T. Poynard, F. Imbert- Bismut, V. Ratziu, S. Chevret, C. Jardel, J. Moussali // J. Viral. Hepat. - 2002. - № 9. - P. 1-6. URL: https://doi.org/10.1046/j.1365-2893.2002.00341.x
8. Magdy Amin El Serafy. APRI test and hyaluronic acid as non-invasive diagnostic tools for post HCV liver fibrosis: Systematic review and meta-analysis / Magdy Amin El Serafy, , Abdel Meguid Kassem, Heba Omar, Mohammad Shaaban Mahfouz, Maissa El Said EL Raziky // Arab Journal of Gastroenterology. - Volume 18. -Issue 2. -2017. - P. 51-57. ISSN 1687-1979. URL: https://doi.org/10.1016/j.ajg.2017.05.005.
9. Ragazzo, T.G. Accuracy of transient elastography-FibroScan®, acoustic radiation force impulse (ARFI) imaging, the enhanced liver fibrosis (ELF) test, APRI, and the FIB-4 index compared with liver biopsy in patients with chronic hepatitis C / Ragazzo T.G., Paranagua-Vezozzo D., Lima F.R., et al. // Clinics (Sao Paulo).. - 2017. - №72(9). - P. 516-525. doi:10.6061/clinics/2017(09)01
10. Ohta, T. Simple surrogate index of the fibrosis stage in chronic hepatitis C patients using platelet count and serum albumin level / T. Ohta, K. Sakaguchi, A. Fujiwara, S. Fujioka, Y. Iwasaki, Y. Makino, Y. Araki, Y. Shiratori // Acta Med Okayama. - 2006 Apr. - № 60(2). - P. 77-84. PMID: 16680183.
