CC BY
110
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
УДК 616.36-002-092:612.017.1]-06:616.36-004/7]-07
Шептулина А.Ф., Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т.
НЕИНВАЗИВНЫЕ МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ У ПАЦИЕНТОВ С АУТОИММУННЫМ ГЕПАТИТОМ И АУТОИММУННЫМ ГЕПАТИТОМ В СОЧЕТАНИИ С ПЕРВИЧНЫМ БИЛИАРНЫМ ЦИРРОЗОМ
ФГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991 Москва
Цель. Определить характеристики диагностической значимости индексов, основанных на непрямых сывороточных маркерах фиброза и данных ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, при выраженном фиброзе и циррозе печени у пациентов с аутоиммунным гепатитом (АИГ) и АИГ в сочетании с первичным билиарным циррозом (ПБЦ).
Методы. Данные 70 пациентов с АИГ и 53 пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ проанализированы ретроспективно. На основании результатов лабораторных тестов и УЗИ органов брюшной полости рассчитаны отношение уровня аспартатаминотрансферазы к уровню аланинаминотрансферазы (индекс AAR), к количеству тромбоцитов (индекс APRI), количества тромбоцитов к размеру селезенки (индекс PLT/SPD) и Fibrosis-4 Score (индекс FIB-4). У всех пациентов выполнена биопсия печени с оценкой стадии фиброза (шкала METAVIR) в биоптате. Характеристики диагностической значимости индексов оценивали и сопоставляли посредством ROC-анализа с расчетом площади под кривой ROC (AUROC).
Результаты. В группе пациентов с АИГ в возрасте от 27 лет до 51 года у 51 (72,9%) пациента диагностирован выраженный фиброз печени (> F2), у 28 (40,0%) — цирроз печени (F = 4). В группе пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ в возрасте от 43,5 до 57 лет у 42 (79,2%) пациентов диагностирован выраженный фиброз печени (>F2), у 21 (39,6%) — цирроз печени (F4). Наибольшие значения площади под кривой ROC в группе пациентов с АИГ и АИГ в сочетании с ПБЦ отмечены для индекса PLT/SPD.
Заключение. Точность индекса PLT/SPD в диагностике выраженного фиброза (> F2) и цирроза (F4) печени составила 79,1 и 85,1% у пациентов с АИГ и 76,9 и 82,7% у пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ соответственно.
Ключевые слова: первичный билиарный цирроз; аутоиммунный гепатит; сывороточные маркеры фиброза; биопсия печени.
Для цитирования: Шептулина А.Ф., Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Неинвазивные методы диагностики фиброза печени у пациентов с аутоиммунным гепатитом и аутоиммунным гепатитом в сочетании с первичным билиарным циррозом. Клин. мед. 2016; 94(11): 843—850. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-843-850.
Для корреспонденции: Шептулина Анна Фароковна — аспирант каф. пропедевтики внутренних болезней лечебного фак.; e-mail: sheptulina.anna@gmail.com
SheptulinaA.F., Shirokova Ye.N., Ivashkin V.T.
NON-INVASIVE METHODS FOR DIAGNOSTICS OF LIVER FIBROSIS IN PATIENTS WITH AUTOIMMUNE HEPATITIS AND AUTOIMMUNE HEPATITIS — PRIMARY BILIARY CIRRHOSIS
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 11991, Moscow, Russia
Aim: to evaluate the performance of non-invasive indices for the diagnosis of pronounced fibrosis and cirrhosis in patients with autoimmune hepatitis (AIH) and autoimmune hepatitis — primary biliary cirrhosis variant (AIH-PBC). Methods: Data from 70 patients with AIH and 53 patients with AIH-PBC were analyzed retrospectively. Fibrosis-4 score (FIB-4), aspartate aminotransferase (AST)/alanine aminotransferase (ALT) ratio (AAR), AST to platelet ratio (APRI) and platelet count to spleen diameter ratio (PLT/SPD) were calculated based on results of blood analyses and abdominal ultrasound. Results of the histological study of the liver with the assessment of the stage of fibrosis (according to the METAVIR score) were obtained for all patients. The diagnostic accuracy of the tests was evaluated based on the area under the receiver operating characteristic curve (AUROC). Results: 51 (72.8%) of the 70 AIH patients (median age [25th — 75th interquartile range] 41 years [27—51]) had markedfibrosis (>F2) and 28 (40%) presented with cirrhosis. In the PBC-AIHgroup (n=53; median age 50years [43.5— 57]) 42 (79.2%) and 21 (39.6%) patients had marked fibrosis (>F2) and cirrhosis (F4), respectively. PLT/SPD was superior to other indices studied for the discrimination between mild and severe fibrosis (>F2) as well as between severe fibrosis and cirrhosis (F4) in AIH (AUROCs: 0.840 [95% confidence interval (CI) 0.744—0.935] and 0.968 [0.934—1.000], respectively) and AIH-PBC (AUROCs: 0.752 [0.584—0.919] and 0.889 [0.800—0.979], respectively). Conclusion: The accuracy of the PLT/SPD index for diagnostics of >F2 is 79.1% and 76.9% and for diagnostics ofF4 85.1% and 82.7% in AIH and AIH-PBC patients respectively.
Keywords: primary biliary cirrhosis;, autoimmune hepatitis; serum markers of fibrosis; liver biopsy.
For citation: Sheptulina A.F., Shirokova E.N., Ivashkin V.T. Non-invasive methods for diagnostics of liver fibrosis in patients with
autoimmune hepatitis and autoimmune hepatitis — primary biliary cirrhosis. Klin. med. 2016; 94 (11): 843—850.
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-843-850.
For correspondence: Anna F. Sheptulina — MD, PhD fellow, Department of internal diseases propedeutics, medical faculty, State educational institution of higher professional education; e-mail: sheptulina.anna@gmail.com
Received 12.09.16 Accepted 20.09.16
В соответствии с рекомендациями руководств по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита (АИГ), составленных Европейским обществом по изучению печени (European Association for the Study of the Liver — EASL) и Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases — AASLD), золотым стандартом в оценке стадии фиброза и индекса гистологической активности при АИГ выступает биопсия печени [1, 2]. Выполнение этой процедуры показано на момент постановки диагноза для диагностики и в динамике для оценки ответа на терапию.
Тем не менее ввиду инвазивности метода, ошибки выборочного исследования, вариабельности субъективной экспертной оценки, высокой стоимости биопсии, существования ряда противопоказаний к ее выполнению, таких как коагулопатия, асцит, обструкция внепеченочных желчных протоков, гемангиомы и др., проведение этой процедуры в условиях клинической практики ограничено [3, 4].
В последние годы проведены и опубликованы исследования по изучению чувствительности, специфичности, диагностической точности неинвазивных методов оценки фиброза у пациентов с хроническими заболеваниями печени различной этиологии, в том числе с хроническими вирусными гепатитами [5, 6], неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) [7], алкогольной болезнью печени (АБП) [8], хроническими холестатическими заболеваниями печени [9—11].
Особенности и условия применения неинвазивных методов диагностики фиброза печени при аутоиммунных заболеваниях, в частности при АИГ и его вариантной форме — АИГ в сочетании с первичным били-арным циррозом (ПБЦ), изучены недостаточно. Цель настоящего исследования состояла в оценке характеристик диагностической значимости неинвазивных методов, основанных на показателях непрямых сывороточных маркеров фиброза печени и результатах ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, при определении выраженности фиброза у пациентов с АИГ и АИГ в сочетании с ПБЦ.
Материал и методы
Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов с АИГ и АИГ в сочетании с ПБЦ, находившихся на обследовании и лечении в отделении гепато-логии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в период с 2008 по 2014 г. включительно.
Диагноз АИГ устанавливали в соответствии с критериями международной рабочей группы по изучению АИГ (IAIGH) [1, 2, 12]. Диагноз считали достоверным при количестве баллов более 15 и вероятным при количестве баллов более 10 до начала терапии.
Диагноз ПБЦ устанавливали при наличии характерной клинической картины, данных анамнеза и при
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-843-850
Original investigation
условии, что были положительными два из следующих трех лабораторно-инструментальных критериев: 1) повышение уровня щелочной фосфатазы не менее чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы; 2) обнаружение в сыворотке антимитохондриаль-ных антител в диагностическом титре (не менее 1:40); 3) характерные гистологические признаки (негнойный деструктивный холангит) [13].
При доказанном ПБЦ сочетание ПБЦ с АИГ диагно -стировали при наличии двух из следующих трех критериев: 1) повышение уровня аланинаминотрансфера-зы (АЛТ) не менее чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы; 2) повышение уровня иммуноглобулинов класса G не менее чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы; 3) картина активного гепатита при гистологическом исследовании биоптата печени (ступенчатые некрозы/перипортальный гепатит, выявление структур, напоминающих розетки гепатоцитов, лимфоцитарная инфильтрация с преобладанием плазматических клеток) [14].
Критериями исключения из исследования были указание на другую этиологию повреждения печени (например, хронический вирусный гепатит С — ХГС, хронический вирусный гепатит В — ХГВ, НАЖБП, АБП, гемохроматоз, болезнь Вильсона и т. д.); отсутствие результатов гистологического исследования био-птата печени; длина биоптата печени менее 8 мм.
Анализировали следующие данные: 1) демографические характеристики (возраст на момент проведения биопсии печени, пол); 2) результаты лабораторных (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма, исследования уровня иммуноглобулинов и электрофореза белков сыворотки) и инструментальных (УЗИ органов брюшной полости) исследований; 3) результаты гистологического исследования биоптата печени, а именно стадия фиброза в соответствии со шкалой METAVIR (табл. 1) [15]. Биопсию выполняли в кабинете пункционной биопсии печени (зав. — д-р мед. наук, проф. Ч.С. Павлов) Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им В.Х. Василенко Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Гистологическое исследование биоптата печени выполнено двумя морфологами (доктор мед. наук, профессор кафедры патологической анатомии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова В.Б. Золоторевский, канд. мед. наук, доцент кафедры патологической анатомии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Т.П. Некрасова). В работе учитывались только результаты лабораторных и инструментальных исследований, проведенных на момент выполнения биопсии печени или в течение 1 нед до или после нее. Изменений в лечении больных в течение этого периода не было. На основании лабораторных и инструментальных данных рассчитаны 4 индекса, включающих непрямые сывороточные маркеры фиброза и результаты УЗИ органов брюшной полости: отношение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)
к уровню АЛТ (AAR)[16], отношение уровня АСТ к количеству тромбоцитов (APRI) [17], Fibrosis-4 Score (FIB-4) [18], а также отношение количества тромбоцитов к размеру селезенки (индекс PLT/SPD) [19].
Формулы для расчета перечисленных индексов: AAR = АСТ, Ед/л/АЛТ, Ед/л.
APRI = АСТ, Ед/л • 100/верхняя граница нормы АСТ (40 Ед/л)-тромбоциты, • 109/л.
FIB-4 = возраст, годы-АСТ, Ед/л/тромбоциты, 109/л-^АЛТ, Ед/л.
PLT/SPD = тромбоциты (клеток/мм3)/размер селезенки, мм.
Обработка данных проводилась с помощью статистического пакета SPSS Statistics версия 20.0. Проверка результатов наблюдений на нормальность распределения выполнена с применением одновыборочного критерия Колмогорова—Смирнова. В связи с отличным от нормального распределением данных для анализа результатов исследования выбраны методы непараметрической статистики.
Для качественных переменных приведены частоты, для количественных данных — медиана (Ме) и меж-квартильный интервал (МКИ).
Таблица 1
Система полуколичественной оценки фиброза печени METAVIR [15]
Стадия фиброза Характеристика
F0 Фиброз отсутствует
F1 Звездчатое расширение портальных трактов без образования септ
F2 Расширение портальных трактов с единичными порто-портальными септами(более одной септы)
F3 Многочисленные фиброзные септы без цирроза
F4 Цирроз
Для сравнения переменных между несколькими независимыми группами применен критерий Краске-ла—Уоллиса. С целью выявления взаимосвязи между стадией фиброза и значениями индексов AAR, APRI, FIB-4 и PLT/SPD рассчитаны коэффициенты корреляции Спирмена (р).
Характеристики диагностической значимости индексов при выраженном фиброзе печени, определяете блица 2
Показатель Пациенты с АИГ (n = 70) Пациенты с АИГ в сочетании с ПБЦ (n = 53)
Возраст, годы, Ме (МКИ) 41 (27—51) 50 (43,5—57)
Пол, ж/м, п (%) 62/8 (88,6/11,4) 50/3 (94,3/5,7)
ЩФ, Ед/л, Ме (МКИ) 113,0 (80,75—181,0) 226,0 (141,50—376,0)
ГГТ, Ед/л, Ме (МКИ) 60,50 (28,0—133,50) 110,0 (55,50—293,50)
АЛТ, Ед/л, Ме (МКИ) 66,0 (34,50—165,0) 81,0 (35,50—139,0)
АСТ, Ед/л, Ме (МКИ) 63,5 (38,75—146,25) 87,0 (46,0—170,0)
Альбумин, г/л, Ме (МКИ) 35,0 (31,0—39,32) 34,0 (31,0—37,0)
Общий билирубин, мкмоль/л, Ме (МКИ) 20,42 (11,06—36,0) 24,78 (16,21—44,60)
Прямой билирубин, мкмоль/л, Ме (МКИ) 4,42 (2,21—11,43) 10,36 (5,31—20,18)
Общий холестерин, мг/дл, Ме (МКИ) 173,24 (136,0—223,0) 228,49 (161,44—304,82)
Иммуноглобулины класса G, г/л, Ме (МКИ) 35,20 (18,80—54,0) 16,75 (14,23—21,50)
Y-Глобулины, %, Ме (МКИ) 30,70 (18,70—34,23) 23,90 (18,10—30,62)
Количество тромбоцитов,109/л, Ме (МКИ) 171,70 (88,80—242,30) 142,0 (97,65—201,85)
ПИ, % 94,50 (78,75—102,25) 99,0 (86,0—107,0)
Продольный размер селезенки, мм, Ме (МКИ) 12,20 (9,80—14,50) 13,50 (11,93—14,95)
Поперечный размер селезенки, мм, Ме (МКИ) 4,60 (3,80—5,70) 5,20 (4,63—6,0)
Длина биоптата, Ме (мин—макс), мм 15 (8—26)
Количество портальных трактов в биоптате, Ме (мин—макс) 10 (8—25)
Стадия фиброза, п (%)
F0—F1 19 (27,1) 11 (20,8)
16 (22,9) 7 (13,2)
7 (10) 14 (26,4)
28 (40) 21 (39,6)
Примечание. Ме (МКИ) — медиана (межквартильный Y-глутамилтранспептидаза; ПИ — протромбиновый индекс.
интервал); ЩФ — щелочная фосфатаза; ГГТ —
Основные характеристики пациентов, включенных в исследование
846 Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-843-850
Original investigation
Таблица 3
Характеристики диагностической значимости индексов AAR, APRI, FIB-4 и PLT/SPD при выраженном фиброзе (> F2) и циррозе(F4) печени у пациентов с АИГ
Показатель AAR APRI FIB-4 PLT/SPD
Выраженный фиброз (> F2)
AUROC, (95% ДИ) 0,756 (0,635-0,878) 0,626 (0,469-0,784) 0,702 (0,559-0,845) 0,840 (0,744-0,935)
Порог отсечения 0,93 0,7 1,95 1125,2
Se, % 68,0 77,6 72,0 73,7
Sp, % 78,9 50,0 73,7 70,8
PPV, % 89,7 80,7 88,0 87,1
NPV, % 47,8 45,3 49,4 50,0
LR+ 3,22 1,55 2,73 2,52
Цирроз ^4)
AUROC, (95% ДИ) 0,744 (0,627-0,860) 0,723 (0,602-0,843) 0,795 (0,691-0,899) 0,968 (0,934-1,000)
Порог отсечения 1,04 1,95 2,59 755,4
Se, % 63,0 70,4 77,8 88,0
Sp, % 71,4 77,5 71,4 90,5
PPV, % 59,5 67,6 64,5 84,6
NPV, % 74,3 79,7 82,8 92,7
LR+ 2,20 3,12 2,72 9,26
Примечани е. Здесь и в табл. 4: 95% ДИ — 95% доверительный интервал; Se — чувствительность; Sp — специфичность.
мом как фиброз стадии F2 и выше по шкале METAVIR (> F2), и циррозе печени, определяемом как фиброз стадии F4 по шкале METAVIR (F4), оценивали и сопоставляли посредством ROC-анализа с построением кривой ROC и расчетом площади под кривой ROC (AUROC).
В качестве оптимальных порогов отсечения для каждого индекса выбраны значения ROC-кривой, имеющие максимальную чувствительность и специфичность. Для оптимального порога отсечения каждого
индекса рассчитывали показатели прогностической ценности отрицательного (КРУ) и положительного (РРУ) результатов теста, отношения правдоподобия для положительного результата теста (LR+). Уровень статистической значимости считали равным р < 0,05 [20].
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен независимым локальным комитетом по этике при ФГБОУ ВПО «Первый Московский
Таблица 4
Характеристики диагностической значимости индексов AAR, APRI, FIB-4 и PLT/SPD при выраженном фиброзе (> F2) и циррозе (F4) печени у пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ
Показатель AAR APRI FIB-4 PLT/SPD
Выраженный фиброз (> F2)
AUROC, (95% ДИ) 0,653 (0,501-0,805) 0,695 (0,531-0,860) 0,749 (0,617-0,881) 0,752 (0,584-0,919)
Порог отсечения 1,36 2,54 3,25 1153,1
Se, % 35,0 35,0 61,0 72,7
Sp, % 100,0 100,0 90,9 82,9
PPV, % 100,0 100,0 96,2 94,1
NPV, % 28,7 28,7 37,9 44,4
LR+ — — 6,70 4,25
Цирроз ^4)
AUROC, (95% ДИ) 0,723 (0,579-0,867) 0,668 (0,515-0,821) 0,741 (0,608-0,873) 0,889 (0,800-0,979)
Порог отсечения 1,06 1,89 2,50 816,2
Se, % 64,7 51,5 79,4 88,9
Sp, % 82,4 94,4 72,2 73,5
PPV, % 87,7 94,7 84,7 86,7
NPV, % 54,6 50,0 64,4 77,3
LR+ 3,68 9,19 2,86 3,35
Оригинальные исследования
государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова». Все пациенты подписали информированное согласие на выполнение биопсии печени.
Результаты
В результате анализа архивных данных отобраны истории болезней 93 пациентов с АИГ и 71 пациента с АИГ в сочетании с ПБЦ. В исследование не были включены истории болезни 23 пациентов (ХГС — у 2, отсутствие данных биопсии — у 12, длина биоптата менее 8 мм — у 7) с АИГ и 18 пациентов (ХГС — у 1, отсутствие данных биопсии — у 9, длина биоптата менее 8 мм — у 7) с АИГ в сочетании с ПБЦ .Таким образом, анализ проводили на основании данных историй болезни 70 пациентов с АИГ и 53 пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ . Все больные были разделены на группы в зависимости от стадии фиброза по данным гистологического исследования биоптата печени. Пациенты со стадиями фиброза F0 и F1 были объединены в одну группу в связи с небольшим количеством больных со стадией фиброза F0. Основные характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 2.
В группе пациентов с АИГ (n = 70) индексы AAR, APRI и FIB-4 рассчитаны для 70 пациентов, а индекс PLT/SPD — для 67 (у 3 пациентов выполнена спленэк-томия).
Установлено, что значения индексов FIB-4,AAR, APRI и PLT/SPD статистически значимо различаются в зависимости от стадии фиброза по шкале METAVIR у этой группы больных (p < 0,001, p = 0,002, p = 0,007 и p < 0,001 соответственно; критерий Краскела—Уолли-са; рис. 1). Между показателями AAR, FIB-4, APRI и выраженностью фиброза печени выявлены достоверные положительные корреляционные связи (р = 0,473, p < 0,001; р = 0,492,p < 0,001; р = 0,367,p < 0,001 соответ-ственно), а между индексом PLT/SPD и стадией фиброза определена статистически значимая отрицательная корреляционная связь (р = -0,773, p < 0,001; см. рис. 1).
В группе пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ (n = 53) индексы AAR, APRI и FIB-4 рассчитаны для 53 пациентов, а индекс PLT/SPD — для 52 (у 1 пациента выполнена спленэктомия).
Установлено, что значения индексов FIB-4,AAR, APRI и PLT/SPD статистически значимо различаются в зависимости от стадии фиброза по шкале METAVIR у пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ (p = 0,001, p = 0,004, p = 0,028, p < 0,001 соответственно; критерий Краскела—Уоллиса; рис. 2). Между значениями индексов AAR, FIB-4, APRI и выраженностью фиброза печени выявлены достоверные положительные корреляционные связи (р = 0,516, p < 0,001; р = 0,431, p = 0,002; р = 0,380, p = 0,006), а между индексом PLT/SPD и стадией фиброза определена статистически значимая отрицательная корреляционная связь (р = -0,659, p < 0,001; см. рис. 2).
Согласно результатам ROC-анализа, наибольшее значение AUROC при различных стадиях фиброза в группе пациентов с АИГ имел индекс PLT/SPD (табл.
а
10,5 8,4 6,3 4,2 2,1 0,0
ps <0,001
б
F0-1 F2 F3 р*=0,492, р<0,001
F4
2,4 1,8 1,2 0,6 ■ Отб-
ps <0,002
¥ ?
F0-1 F2 F3
р*=0,473, р<0,001
F4
F0-1 F2 F3
р*=0,367, р<0,001
F0-1 F2 F3
р'=0,773, р<0,001
Рис. 1. Значения индексов FIB-4 (а), AAR (б), APRI (в) и PLT/ SPD (г) у пациентов с АИГ при различных стадиях фиброза по шкале METAVIR.
Здесь и на рис. 2: * — коэффициент корреляции Спирмена; § — критерий Краскела—Уоллиса.
Верхняя и нижняя границы столбиков соответствуют верхнему (75%) и нижнему (25%) квартилям; длина столбика — межк-вартильный интервал. Линия, проходящая сквозь столбик, обозначает медиану, планки погрешностей — минимальное и максимальное значения показателя.
а
12,0
9,67,2 4,8 2,40,0
ps<0,001
т
в
8,0-| 6,4 4,83,21,6 0,0
F0-1 F2 F3 р*=0,516, р<0,001
ps <0,028
F4
2,5 2,0-| 1,5 1,0 0,50,0
ps <0,004
F0-1 F2 F3 р*=0,431, р<0,002
F4
тг
т
F0-1 F2 F3 р*=0,380, р<0,006
F4
г
35001 2800 21001400700 — 0
ps<0,001
?
JL
F0-1 F2 F3
р*=-0,659, р<0,001
F4
Рис. 2. Значения индексов FIB-4 (а), AAR (б), APRI (в) и PLT/ SPD (г) у пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ при различных стадиях фиброза по шкале METAVIR.
3, рис. 3). Чувствительность и специфичность индекса PLT/SPD для подтверждения и/или исключения выраженного фиброза печени (> F2) превышали 70%, а невысокие значения показателя NPV могли быть, по
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-843-850
Чувствительность a
1,0-
0,8
Чувствительность
0,6-
0,4-
0,2
-AAR (AUROC=0,756) 0,2--1
-FIB-4 (AUROC=0,702)
■ ARRI (AUROC=0,626)
0
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0
Специфичность Специфичность
Чувствительность в Чувствительность г
1,0
0,8 0,6 0,4 0,2
-AAR (AUROC=0,744) 0,2 -
-FIB-4 (AUROC=0,795)
— ■ ARRI (AUROC=0,723)
-.-.-.-.-. 0 J
0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0
Специфичность
-AUROC=0,968
0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Специфичность
Рис. 3. ROC-кривые индексов AAR, APRI, FIB-4 (а, б) и PLT/SPD (в, г) при выраженном фиброзе (> F2) и циррозе (F4) печени у пациентов с АИГ.
а, б — при выраженном фиброзе печени; в, г — при циррозе печени.
Чувствительность
1,0
0,8 0,6
0,4
0,2
Чувствительность
1,0
-AAR (AUROC=0,853) 0,2
-FIB-4 (AUROC=0,749)
—■ ARRI (AUROC=0,695)
0
-AUROC=0,752
0 0,2 0,4 0,6 0,8 Специфичность Чувствительность в 1,0 -1
1,0 о 0,2 0,4 0,6 0,8 Специфичность Чувствительность 2
1,0
0,8 -
1,0
-AAR (AUROC=0,723) 0,2 -
- FIB-4 (AUROC=0,741)
■■■■ ARRI (AUROC=0,558)
0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0 Специфичность
-AUROC=0,889
0,2 0,4 0,6 0,8 Специфичность
1,0
Рис. 4. ROC-кривые индексов AAR, APRI, FIB-4 (а, б) и PLT/SPD (в, г) при выраженном фиброзе (> F2) и циррозе (F4) печени у пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ.
а, б — при выраженном фиброзе печени; в, г — при циррозе печени.
Original investigation
крайней мере отчасти, обусловлены значительной распространенностью выраженного фиброза печени (> F2) в группе пациентов с АИГ (72,9%). Применение указанной модели позволяло исключить наличие выраженного фиброза (> F2) и цирроза (F4) печени у пациентов с АИГ, включенных в это исследование, с точностью 79,1 и 85,1% соответственно.
Значения чувствительности и/или специфичности, показателей NPV и/или PPV индексов AAR, APRI и FIB-4 для диагностики выраженного фиброза (> F2) или цирроза (F4) печени у пациентов с АИГ были низкими, что предопределяло ошибки в классификации пациентов примерно в 40—50% случаев.
Согласно результатам ROC-анализа, наибольшее значение AUROC при различных стадиях фиброза в группе пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ имел индекс PLT/SPD (табл. 4, рис. 4).Значения чувствительности (72,7%) и специфичности (82,9%) индекса PLT/SPD при определении выраженного фиброза печени (> F2) являлись приемлемыми. Как и в группе пациентов с АИГ, невысокие значения показателя NPV индекса PLT/ SPD могли быть, по крайней мере отчасти, обусловлены значительной распространенностью выраженного фиброза печени (> F2) в группе пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ (79,2%). Применение этой модели позволяло исключить наличие выраженного фиброза (> F2) и цирроза (F4) печени у пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ, включенных в это исследование, с точностью 76,9 и 82,7% соответственно.
Значения чувствительности и/или специфичности показателей NPV и/или PPV индексов AAR, APRI и FIB-4 для диагностики выраженного фиброза (> F2) или цирроза (F4) печени у пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ были низкими, что обусловливало высокий процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов при применении рассматриваемых индексов.
Обсуждение
В настоящем исследовании проведена оценка характеристик диагностической значимости индексов, основанных на непрямых сывороточных маркерах фиброза и данных УЗИ органов брюшной полости, у пациентов с АИГ (n = 70) и АИГ в сочетании с ПБЦ (n = 53).
В результате анализа установлено, что значимость индекса PLT/SPD в диагностике выраженного фиброза (> F2) и цирроза (F4) печени превышает значимость индексов FIB-4, AAR и APRI как у пациентов с АИГ, так и у пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ. Этот тест включает два показателя — размер селезенки и уровень тромбоцитов, его способность определять наличие варикозно расширенных вен пищевода и выраженного фиброза печени (> F2) изучена в исследованиях с участием пациентов с ХГС [19, 21, 22]. В соответствии с полученными данными точность индекса PLT/SPD в диагностике выраженного фиброза (> F2) и цирроза (F4) печени составила 79,1 и 85,1% у пациентов с АИГ и 76,9 и 82,7% у пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ
соответственно и была сопоставима с таковой у пациентов с ХГС [19].
В настоящее время опубликовано два исследования по определению диагностической значимости индексов FIB-4, AAR и APRI у пациентов с АИГ [23, 24]. В одно из них было включено 42 пациента с АИГ, 164 пациента с ХГС и 30 пациентов с НАЖБП [23]. Согласно результатам указанной работы, значения AUROC индекса APRI у пациентов с ХГС превышали значения этого показателя у пациентов с НАЖБП и АИГ и при выраженном фиброзе (> F2) составляли 0,776, 0,564 и 0,602 соответственно, при тяжелом фиброзе (> F3) — 0,803, 0,568 и 0,532 соответственно, при циррозе печени (F4) — 0,830 (у пациентов с ХГС) и 0,599 (у пациентов с АИГ). Значения AUROC индекса APRI при выраженном фиброзе (> F2) и циррозе (F4) печени у пациентов с АИГ, полученные в настоящем исследовании, были выше и составляли 0,626 и 0,723 соответственно.
В другом исследовании, включавшем 95 пациентов с ХГВ, 46 пациентов с ХГС и 80 пациентов с АИГ, M. Abdollahi и соавт. [24] оценивали и сопоставляли характеристики диагностической значимости индексов APRI, AAR и FIB-4 при выраженном фиброзе печени (> F2). Значения AUROC индексов APRI, AAR и FIB-4 у пациентов с АИГ при выраженном фиброзе печени (> F2) составляли 0,570, 0,570 и 0,550 соответственно и были ниже, чем значения AUROC перечисленных тестов, полученные в настоящем исследовании.
При сопоставлении результатов выполненного нами исследования, включавшего пациентов с АИГ и АИГ в сочетании с ПБЦ, с результатами работ, в которых участвовали пациенты с ХГС [5] и НАЖБП [7], можно отметить, что значения AUROC индексов APRI и FIB-4, рассчитанные при выраженном фиброзе (> F2) и циррозе (F4) печени у пациентов с ХГС и НАЖБП, превышали показатели при аналогичных стадиях фиброза у пациентов с АИГ. В то же время, согласно результатам исследований с участием пациентов с ХГВ [6] и ПБЦ [11], значения AUROC при выраженном фиброзе (> F2) и циррозе (F4) печени у больных этой группы были сопоставимы с таковыми, вычисленными в настоящей работе, и превышали величину AUROC при тех же стадиях фиброза у пациентов с АБП [8]. Такие различия могут быть обусловлены тем, что механизмы прогрессирования фиброза при аутоиммунных, холестатических и вирусных заболеваниях печени неодинаковы [25].
Различия значений AUROC при выраженном фиброзе (> F2) и циррозе (F4) печени у пациентов с АИГ, полученных в настоящем исследовании и в других работах, включавших таких пациентов [23, 24], можно объяснить неодинаковой распространенностью стадий фиброза, в частности F0-F1 и F4, в изучаемой группе больных. В зарубежной литературе это явление получило название «spectrumbias» [5].
По имеющимся у нас сведениям, в настоящее время в литературе не опубликовано ни одного исследова-
ния по изучению диагностической значимости неин-вазивных методов оценки фиброза печени у пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ. Представлены единичные работы [10], в которых данные пациентов этой группы анализировали совместно с таковыми пациентов с ПБЦ. Таким образом, настоящее исследование является первым исследованием по оценке эффективности неинвазивных методов определения выраженности фиброза печени у пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ.
В заключение следует отметить, что результаты настоящего исследования с участием пациентов с АИГ и АИГ в сочетании с ПБЦ согласуются с результатами других работ, включавших пациентов с хроническими заболеваниями печени различной этиологии, и указывают на более высокую эффективность рассматриваемых индексов в диагностике тяжелого фиброза и цирроза печени. Применение индекса PLT/SPD позволяло с высокой точностью определить степень развития фиброза печени у пациентов с АИГ и пациентов с АИГ в сочетании с ПБЦ, не прибегая к инвазивному вмешательству — биопсии печени.
Финансирование. Работа не имеет финансовой поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES) 20. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. М.: Медицинское информационное агентство; 2007.
REFERENCES
1. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis.European Association for the Study of the Liver. J. Hepatol. 2015; 63: 971— 1004.
2. Manns M.P., Czaja A. J., Gorham J.D., Krawitt E.L., Mieli-Vergani G., Vergani D. et al. Practice Guidelines of the American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology. 2010; 51: 2193—213.
3. Sharma S., Khalili K., Nguyen G.C. Non-invasive diagnosis of advanced fibrosis and cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (45): 16 820—30.
4. Rockey D.C., Caldwell S.H., Goodman Z.D., Nelson R.C., Smith A.D. American Association for the Study of Liver Diseases. Liver biopsy. Hepatology. 2009; 49 (3): 1017—44.
5. Duarte-Rojo A., Altamirano J.T., Feld J.J. Noninvasive markers of fibrosis: key concepts for improving accuracy in daily clinical practice. Ann. Hepatol. 2012; 11 (4): 426—39.
6. Castera L. Hepatitis B: are non-invasive markers of liver fibrosis reliable? Liver Int. 2014; 34 (Suppl. 1): 91—6.
7. Fitzpatrick E., Dhawan A. Noninvasive biomarkers in non-alcoholic fatty liver disease: Current status and a glimpse of the future. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (31): 10 851—63.
8. Chrostek L., Panasiuk A. Liver fibrosis markers in alcoholic liver disease. World J. Gastroenterol. 2014; 20 (25): 8018—23.
9. Corpechot C., Gaouar F., El Naggar A., Kemgang A., Wendum D., Poupon R. et al. Baseline values and changes in liver stiffness measured by transient elastography are associated with severity of fibro-sis and outcomes of patients with primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology. 2014; 146 (4): 970—9.
10. Corpechot C., Carrat F., Poujol-Robert A., Gaouar F., Wendum D., Chazouilleres O., Poupon R. Noninvasive elastography-based assessment of liver fibrosis progression and prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2012; 56 (1): 198—208.
11. Floreani A., Cazzagon N., Martines D., Cavalletto L., Baldo V., Chemello L. Performance and utility of transient elastography and noninvasive markers of liver fibrosis in primary biliary cirrhosis. Dig. LiverDis. 2011; 43: 887—92.
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(11) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-11-843-850
12. Alvarez F., Berg P.A., Bianchi F.B., Bianchi L., Burroughs A.K., Caneado E.L. et al. International autoimmune hepatitis group report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J. Hepatol. 1999; 31 (5): 929—38.
13. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. European Association for the Study of the Liver. J. Hepatol. 2009; 51 (2): 237-67.
14. Czaja A.J. Diagnosis and management of the overlap syndromes of autoimmune hepatitis. Can. J. Gastroenterol. 2013; 27 (7): 417—23.
15. Goodman Z.D. Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases. J. Hepatol. 2007; 47 (4): 598— 607.
16. Giannini E., Botta F., Fasoli A. et al. Progressive liver functional impairment is associated with an increase in AST/ALT ratio. Dig. Dis. Sci. 1999; 44 (6): 1249—53.
17. Way C.T., Greenson J.K., Fontana R.J., Kalbfleisch J.D., Marrero J.A., Conjeevaram H.S. et al. A simple non invasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Hepatology. 2003; 38 (2): 518—26.
18. Sterling R.K., Lissen E., Clumeck N. Development of a simple non invasive index to predict significant fibrosis in patients with HIV/ HCV coinfection. Hepatology. 2006; 43 (6): 1317—25.
Original investigation
19. Testa R., Testa E., Giannini E., Borro P., Milazzo S., Isola L. et al. Noninvasive ratio indexes to evaluate fibrosis staging in chronic hepatitis C: role of platelet count/spleen diameter ratio index. J. Intern. Med. 2006; 260 (2): 142—50.
20. Gerasimov A.N. Medical Statistics. Moscow: Medical information agency; 2007. (in Russian)
21. Giannini E.G., Zaman A., Kreil A., Floreani A., Dulbecco P., Testa E. et al. Platelet count/spleen diameter ratio for the noninvasive diagnosis of esophageal varices: results of a multicenter, prospective, validation study. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101: 2511—9.
22. Ying L., Lin X., Xie Z.L., Hu Y.P., Shi K.Q. Performance of platelet count/spleen diameter ratio for diagnosis of esophageal varices in cirrhosis: a meta-analysis. Dig. Dis. Sci. 2012; 57: 1672—81.
23. Loaeza-del-Castillo A., Paz-Pineda F., Oviedo-Cárdenas E., Sánchez-Avila F., Vargas-Vorácková F. AST to platelet ratio index (APRI) for the noninvasive evaluation of liver fibrosis. Ann. Hepatol. 2008; 7: 350—7.
24. Abdollahi M., Pouri A., Ghojazadeh M., Estakhri R., Somi M. Noninvasive serum fibrosis markers: A study in chronic hepatitis. Bioimpacts. 2015; 5: 17—23.
25. Hernandez-Gea V., Friedman S.L. Pathogenesis of liver fibrosis. Annu. Rev. Pathol. 2011; 6: 425—56.
Поступила 12.09.16 Принята в печать 20.09.16
ОО00О<><><Х><><><><><><><><>^^
КАФЕДРА ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ И НЕОТЛОЖНОЙ КАРДИОЛОГИИ (заведующий кафедрой — д.м.н., профессор А.Л. Сыркин)
Министерство здравоохранения Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени И.М.СЕЧЕНОВА
Продолжает проведение программ повышения квалификации на бюджетной/внебюджетной основе в 2017 году
ЦИКЛЫ ПРОВОДЯТСЯ В СЛЕДУЮЩИЕ СРОКИ:
«Кардиология» (профессиональная переподготовка) 09 января - 04 мая 2017 г. 01 сентября - 22 декабря 2017 г. (16 недель, 576 часов)
«Кардиология» (сертификационный) 09 января - 07 марта 2017 г. 03 апреля - 30 мая 2017 г. 01 сентября - 26 октября 2017 г. 01 ноября - 27 декабря 2017 г. (8 недель, 288 часов) 01 июня - 29 июня 2017 г. (4 недели, 144 ч)
«Профилактическая кардиология» (тематический) 13 марта - 08 мая 2017 г. (8 недель, 288 ч)
«Неотложная кардиология» (тематический) 30 октября - 25 декабря 2017 г. (8 недель, 288 ч)
Клиническая ординатура по специальности «Кардиология» с 01 сентября 2017 г. (2 года)
Аспирантура по специальности «Кардиология» очная/заочная С 01 сентября 2017 г. (3 года/4 года)
Занятия проводятся в УКБ № 1 ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 6, стр. 1, Клиника кардиологии, 4 этаж, конференц-зал Информация на сайте: http://www.mma.ru/education/faculties/fppov/cath/profil Справки по телефону: +7(499)248 7818; +7(916)496-3856, зав. учебной частью Меситская Динара Фератовна
<ххх><>>о<><><>оооооо<х><><><><><><^^
