CC BY
2414. Comparative bioavailability of two vitamin B1 preparations: benfo-tiamine and thiamine mononitrate/ K. H. Schreeb [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol., 1997; 52: 773-788.
15. Du X., Edelstein D., Brownlee M. Oral benfotiamine plus alfa-lipoic add normalises complication-causing pathways in type 1 diabetes // Diabetilogia, 2008; 51:1930-1932.
16. Fujiwara M. Allithiamine and its properties // J. Nutr. Sci. Vitaminol. (Tokyo), 1967; 22: 57-62.
17. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030/ S. Wild [et al.] // Diabetes Care, 2004; 27: 1047-1053.
18. Greb A., Bitsch R. Comporative bioavailability of various thiamine derivatives after oral administration// Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 1998; 36: 216-221.
19. Hammes H. P. Pericytes and the pathogenesis of diabetic retinopathy // Hormone Metab. Res., 2004; 37 (1): 39-43.
20. Haupt E. Doppelblinde, placecokontrollierte untersuchung zur klinischen wirksamkeit und vertuglichkeit von benfotiamin ankermann dragees bei diabetischen polyneuropathien// Kongreubericht 1995; 32:2 s.
21. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy — a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study) // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 2005; 43: 71-77.
22. High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease/ P. J. Thornalley [et al.] // Diabetologia, 2007; 50: 2164-2170.
23. Larkin J. R., Thornalley P. J. High glucose causes a decrease in expression of thiamine transporters in human proximal tubule epithelial cells in vitro // Diabetologia, 2008; 51: 97 s.
24. Pericyte adhesion is impaired on extracellular matrix produced by endothelial cells in high hexose concentrations / E. Beltramo [et al.] // Diabetologia, 2002; 45: 416-419.
25. Prevention of incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine/ R. Babaei-Jadid [et al.] // Diabetes, 2003; 52: 2110-2120.
26. Regulation of intracellular glucose and polyol pathway by thiamine and benfotiamine in vascular cells cultured in high glucose / E. Berrone [et al.] // J. Biol. Chem., 2006; 281: 9307-9313.
27. Schmidt J. Wirksamkeit von benfotiamin bei diabetischer neuropathie — breite anwendungsbeobachtung unterstreicht praxisbene-fit// Der KaSSENARZT, Helt., 2002; 14/15: 40-43.
28. Thiamine and benfotiamine normalize apoptosis of human retinal pericytes on high glucose extracellular matrix/ E. Beltramo [et al.] // Diabetologia, 2008; 51 (1): 97 (abstr.).
29. Thiamine and benfotiamine prevent increased apoptosis in endothelial cells and pericytes cultured in high glucose/ E. Beltramo [et al.] // Diabetes Metab. Res. Rev., 2004; 20: 330-336.
30. Thiamine corrects delayed replication and decreased production of lactate and advanced glycation endproducts in bovine retinal and umbilical vein endothelial cells cultured under high-glucose condi-tions/ M. la Selva [et al.] // Diabetologia, 1996; 39: 1263-1268.
31. Thiamine status and risk of early renal function decline in type 1 diabetic patients/ A. Antonysunil [et al.]// Diabetologia, 2008; 51: 98 s.
32. Thornalley P. J. Glioxalase 1. Structure, function, and a critical role in the enzymatic defence against glycation // Biochem. Soc. Trans., 2003; 31: 1343-1348.
33. Thornalley P. J. The potential role of thiamine (vitamin B^) in diabetic complications // Curr. Diabetes Rev., 2005; 1: 287-298.
34. Thornalley P. J., Jahan I., Ng R. Suppression of the accumulation of triosephosphates and increased formation of methylglyoxal in human red blood cells during hyperglycaemia by thiamine in vitro // J. Biochem., 2001; 129: 543-549. ■
Неиммунные формы сахарного диабета у детей
Кураева Т. Л., Зильберман Л. И.
За последние 20 лет стало очевидным, что сахарный диабет в детском возрасте не ограничивается аутоиммунным 1-м типом. Все больше встречаются неклассические формы заболевания. С одной стороны, возросла частота сахарного диабета 2-го типа, ассоциированная с резким ростом ожирения как в российской популяции, так и во всем мире, с другой — активное развитие молекулярной биологии в наш век открывает широкие возможности для определения различных симптомокомплексов в нозологически самостоятельные формы. Каждый год появляются описания новых генетических синдромов, ассоциированных с сахарным диабетом.
Ключевые слова: неиммунный сахарный диабет, MODY, синдром Вольфрама, неонатальный сахарный диабет, сахарный диабет 2-го типа у детей.
Nonimmune forms of diabetes mellitus in children
Kuraeva T. L., Zilberman L. I.
It has become evident in recent 20 years that diabetes mellitus (DM) in children is not limited to autoimmune diabetes type 1. Nowadays, more frequently diagnosed are non-classical DM forms. On the one hand, DM type 2 has become a common problem because of the dramatic increase in obesity in both Russian population and worldwide; on the other hand, the advances of contemporary molecular biology open up new possibilities to classify various symptom-complexes into independent nosologic entities. The list of new genetic syndromes assigned to DM increases every year.
Key words: nonimmune diabetes mellitus, maturity-onset diabetes of the young (MODY), Wolfram syndrome, neonatal diabetes mellitus, diabetes mellitus type 2 in children.
В настоящее время сахарный диабет (СД) вышел на третье место среди хронических заболеваний у детей. Последний консенсус, принятый ISPAD (International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes), определяет
СД как группу метаболических заболеваний, характеризующихся гипергликемией, обусловленной нарушениями секреции инсулина, действия инсулина или обеими причинами. Нарушения углеводного, жирового и белкового обмена, кото-
Таблица Этиологическая классификация нарушений углеводного обмена
1. Диабет 1-го типа (аутоиммунный и идиопатический)
2. Диабет 2-го типа
3. Другие типы: • мутации в генах, приводящие к нарушению функции Р-клеток (MODY, митохондриальный диабет и проч.); • мутации в генах, приводящие к дефектам действия инсулина (резистентность к инсулину типа А, лепречуанизм и проч.); • ятрогенный или химически индуцированный сахарный диабет (вакор, глюкокортикоиды, диазоксид и проч.); • заболевания экзокринного отдела поджелудочной железы (панкреатиты, панкреатэктомия, травма и проч.); • эндокринопатии (акромегалия, синдром Кушинга и проч.); • инфекционные заболевания (врожденная краснуха, цитомегаловирусная инфекция и проч.); • редкие формы иммуноопосредованного диабета (аутоиммунный полигландулярный синдром I и II типов и проч.); • другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом (синдром Дауна, синдром Шерешевского — Тернера и проч.)
4. Гестационный СД
рые возникают при диабете, являются следствием дефицита действия инсулина на ткани-мишени [9].
Классификация сахарного диабета
СД представляет собой гетерогенную группу различных патологий, характеризующихся этиологическими, патогенетическими и клиническими особенностями. Такое представление о СД нашло полное отражение в последней этиологической классификации Всемирной организации здравоохранения по нарушениям гликемии (табл.) [9].
Неиммунные формы в практике врача-педиатра представлены в основном СД 2-го типа, диабетом типа MODY/ неонатальным диабетом и диабетом, входящим в состав генетических синдромов (DIDMOAD-синдром, синдром Альстрема). Соотношение различных неиммунных форм СД пока изучено недостаточно. Среди новых случаев заболевания в Великобритании в течение 13-месячного периода «диабет не 1-го типа» был идентифицирован у 168 детей, из них 40% имели диабет 2-го типа, 20% — вторичный диабет, 10% — MODY, 10% — синдромаль-ный диабет и у 20% форма диабета не была установлена [6, 14]. Важно диагностировать «диабет не 1-го типа», потому что он и по тактике ведения пациентов, и по прогнозу развития заболевания будет существенно отличаться от СД 1-го типа.
Диагностика неиммунных форм сахарного диабета у детей
Абсолютное преобладание в детском возрасте СД 1-го типа, его острое начало, яркие клинические проявления не оставляют в большинстве случаев места для сомнения в правильности установления типа диабета. Классическая картина дебюта СД 1-го типа представляет собой полидипсию, полиурию, часто повышенный аппетит, потерю массы тела, в тяжелых случаях нарушение сознания, при лабораторном исследовании — повышение гликемии натощак более 7,0 ммоль/л или более 11,0 ммоль/л (в любое время суток или через 2 часа после нагрузки глюкозой). Однако исследования последнего десятилетия показали, что, наряду
с доминирующим СД 1-го типа, в детском возрасте встречаются и более редкие формы.
В каких случаях диагноз сахарного диабета 1-го типа вызывает сомнения?
1. Диагноз СД установлен до 6-месячного возраста (при СД 1-го типа менее чем в 1% случаев).
2. Мягкая манифестация СД с постепенным началом.
3. Родители страдают СД (при СД 1-го типа — в 2-6% случаев).
4. Дети с сопутствующей недиабетической патологией (тугоухость, атрофия дисков зрительного нерва и проч.).
5. Количество эндогенного инсулина в пределах возрастной нормы вне «медового месяца» (после 3 лет от дебюта диабета) и С-пептида (более 200 нмоль/л), когда гликемия более 8 ммоль/л (при СД 1-го типа — в 15% случаев).
6. Отсутствие антител к клеткам поджелудочной железы, особенно в момент установления диагноза (при СД 1-го типа — в 3-30% случаев). Однако вариабельность этого показателя очень высока, поэтому рекомендовано далее провести генетическое обследование пациента.
Стертые, нетипичные по течению формы заболевания, ранняя, на начальных этапах нарушения углеводного обмена, диагностика СД 1-го типа требуют для проведения дифференциального диагноза комплексного подхода с привлечением генеалогического анализа и дополнительных методов исследования.
Сахарный диабет 2-го типа у детей и подростков
Пациенты с СД 2-го типа имеют в основном избыток веса (более 85-й перцентили), в отличие от пациентов с СД 1-го типа, у которых в начале заболевания часто может проявляться и недостаток веса. Заболевание обычно начинается после наступления этапа полового созревания (в среднем в 13,5 года). У пациентов с СД 2-го типа, как правило, присутствуют инсулинорезистентность, acanthosis nigricans, артериальная гипертония, дислипидемия, синдром поликистозных яичников. В наследственном
анамнезе родители или родственники страдают СД 2-го типа [1].
В лечении СД 2-го типа у детей используют немедикаментозную терапию (снижение массы тела посредством диетотерапии и повышения физической активности). Снижение массы тела уменьшает инсулинорезистентность и улучшает гликеми-ческий контроль. Однако только диетотерапия и изменение образа жизни при лечении СД 2-го типа у детей дают хороший результат менее чем в 10% случаев. С учетом клинической картины заболевания и возраста пациента возможно применение экзогенного инсулина, бигуанидов (например, метформина), а также препаратов сульфонилмочевины. Пациенты, у которых заболевание возникло с кетоацидоза или тяжелой гипергликемии (гликемия > 11,1 ммоль/л и/или гликированный гемоглобин (HbAlc) > 8,5%), должны начинать лечение с экзогенного инсулина. Инсулинотерапию необходимо продолжать до устранения кетоацидоза и снижения гликемии до нормальных значений.
Метформин — единственный бигуанид, разрешенный в США и России. Для детей с 12 лет с СД 2-го типа мет-формин является безопасным и эффективным оральным препаратом, снижающим гликемию [10]. Мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролиру-емое исследование эффективности и безопасности лечения СД 2-го типа у подростков от 10 до 16 лет показало достоверное снижение гликемии натощак и уровня HbA1c по сравнению с контрольной группой. Лечение детей и подростков метформином начинают с дозы 500 мг 1 раз в день. Доза может увеличиваться до 2000 мг — по 1000 мг дважды в день [10]. При назначении метформина рекомендуется мониторировать функцию печени. Если биохимические показатели превышают нормальные значения более чем в 2,5 раза, начинать лечение метформином не рекомендуется. В таком случае продолжают инсулинотерапию (при стеатогепатите лечение также начинают с инсу-линотерапии).
Дети и подростки с СД 2-го типа имеют высокий риск развития таких осложнений, как неалкогольный жировой гепатоз, артериальная гипертензия и дислипидемия, которая является важным фактором в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы. Артериальная гипертензия обнаруживается у 17-32% подростков уже в начале заболевания, гиперхолестеринемия — у 33%. Возможно развитие кетоацидоза и гиперосмолярной гипергликемии. Как и у взрослых больных СД 2-го типа, риск развития микроангиопатий (таких как ретинопатия, нефропатия, нейропатия) возрастает при неудовлетворительном контроле гликемии [1].
Сахарный диабет с аутосомно-доминантным типом наследования (MODY)
Термин MODY — акроним названия Maturity-Onset Diabetes of the Young (диабет взрослого типа у молодых); впервые введен R. TattersaLL. MODY объединяет гетерогенную группу заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования. Мутации в различных генах приводят к дисфункции Р-клеток, что обусловливает формирование нарушений углеводного обмена. Первый ген MODY-2 (мутация гена глюкокиназы) был идентифицирован в 1992 г. В настоящее время описано уже более 8 генов,
дефекты в которых приводят к развитию определенного вида MODY.
Заподозрить MODY можно, если дебют заболевания произошел в молодом возрасте (до 25 лет), у пациента отсутствует ожирение и прослеживается заболеваемость СД в двух и более поколениях [8]. Частота MODY в Великобритании составляет до 10% всего «диабета не 1-го типа» [14]. Можно предполагать, что истинная распространенность MODY значительно выше.
При MODY-2 отмечается наиболее легкое течение СД — умеренная гипергликемия натощак (5,5-8 ммоль/л), которая обычно не прогрессирует. Секреция инсулина может достигать некоторого максимума, однако инсулиновый ответ не соответствует данному уровню гликемии. Симптомы заболевания обычно отсутствуют, диагноз может быть установлен в любом возрасте при проведении рутинного обследования по поводу другого заболевания. Уровень НЬА1с — около или немного выше верхнего предела нормальных значений. Иногда у детей с MODY ошибочно диагностируется сахарный диабет 1-го типа и назначается инсулинотерапия. Обычно у детей с MODY наблюдается чрезвычайно хорошая, не составляющая большого труда компенсация углеводного обмена, включая показатели НЬА1с, мониторинг уровня гликемии, при небольшой потребности в инсулине (< 0,5 ед/кг/сут) вне периода «медового месяца», без тенденции к кетозу с гипергликемией [3, 12].
Дети с мутацией HNF-1a (MODY-3) обычно имеют нормальное содержание глюкозы в крови до подросткового возраста, когда происходит манифестация диабета. Начальным нарушением является появление постпрандиальной гипергликемии в результате недостаточного повышения инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. При проведении орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) уровень глюкозы через 2 часа может быть 9,0 ммоль/л и выше, даже если уровень глюкозы натощак был в пределах нормы.
Дети с мутациями HNF-1a могут достичь компенсации при назначении диеты и хорошо поддаются лечению препаратами сульфонилмочевины, реакция на которые в 4 раза выше, чем при СД 2-го типа [7]. Первоначально их состояние может хорошо компенсироваться диетой; низкая доза сульфонилмочевинных препаратов может быть добавлена, когда наблюдается повышение НЬА1с. Некоторым из этих пациентов в конечном счете требуется лечение инсулином, поскольку панкреатическая недостаточность прогрессирует. Причины прогрессирующего ухудшения функции Р-клеток еще не поняты.
MODY-1 (мутация HNF-4a) характеризуется выраженной вариабельностью клинических проявлений — от асимпто-матических транзиторных нарушений до быстро прогрессирующих клинических форм с возможным развитием кетоза, нередко на фоне ожирения. Характерна низкая пенетрант-ность мутантного гена [12].
Пациенты с мутациями HNF-1в (MODY-5) имеют сопутствующий поликистоз почек, который может иметь широкий спектр проявлений — от небольших почечных нарушений до тяжелой урогенитальной патологии, — что делает эту форму заболевания наиболее тяжелой. Заболевание почек нередко предшествует развитию диабета. Другие экстрапанкреатические проявления включают аномалии строения половых органов, нарушение функции печени, подагру, гиперурике-
мию, патологические изменения органов желудочно-кишечного тракта (пилоростеноз). Диабет редко возникает до 10-летнего возраста. Механизм развития диабета — комбинация печеночной инсулинорезистентности и дисфункции ß-клеток. Ухудшение функции ß-клеток прогрессирует быстрее, чем при диабете, вызванном мутациями HNF-1a, может встречаться диабетический кетоацидоз, пациенты не чувствительны к сульфонилмочевинным препаратам. Многие больные в конечном счете нуждаются в лечении инсулином.
MODY-4 (мутация IPF-1) — наименее изученная форма вследствие ее редкости, манифестирует обычно в более позднем возрасте — от 17 до 60 лет и старше [4]. При гомозиготных мутациях IPF-1 наблюдается врожденная форма диабета с агенезией поджелудочной железы и резко выраженными проявлениями синдрома мальабсорбции.
Неонатальный сахарный диабет
Неонатальный сахарный диабет (НСД) — редко встречающееся, гетерогенное по своей природе заболевание, которое проявляется в первые 6 месяцев жизни [9]. Выделяют две основные клинические группы: транзиторный НСД (ТНСД) и перманентный НСД (ПНСД). На долю ТНСД приходится около 50% случаев НСД. Обычно наблюдается внутриутробное замедление физического развития. Гипергликемия, глюкозурия и в некоторых случаях обезвоживание появляются после рождения. Иногда отмечается обменный ацидоз, очень редко — кетонурия и кетонемия. Инсулинотерапия требуется всем больным на протяжении не менее чем 15-18 месяцев. Возврат заболевания наблюдается чаще в подростковом возрасте или у взрослых. ПНСД никогда не проходит стадии инсулинонезависимости. Больные остаются инсулинозависимыми всю жизнь. Различить эти две формы заболевания в период манифестации сложно. Известно, что случаи с перманентной формой не всегда имеют внутриутробную задержку роста, как это наблюдается при ТНСД [4, 12].
Было идентифицировано также множество клинических синдромов, связанных с ПНСД: IPEX-синдром (диффузные нарушения аутоиммунитета), митохондриальные заболевания, гипоплазия поджелудочной железы, связанная с IPF-1/ PDX-1-мутацией, гомозиготная мутация в гене глюкокиназы (вариант MODY-2), синдром Уолкотта — Роллисона (связанный с эпифизарной дисплазией) и др. [2, 6].
Для большинства больных с НСД молекулярная этиология синдрома в настоящее время может быть определена. Выявлено более 10 генов, ответственных за развитие НСД [12, 13].
Имеются сообщения, что до 90% детей с НСД, вызванным мутацией в KCJN11, могут быть успешно переведены с инсулина на сульфонилмочевинные препараты с улучшением гликемического контроля независимо от длительности СД [7], поэтому генетическое тестирование необходимо проводить у всех детей с манифестацией диабета до 6-месячного возраста.
Синдром Вольфрама
Синдром Вольфрама, известный также как DIDMOAD-син-дром (Diabetes Insipidus, Diabetes Mellitus — несахарный, сахарный диабет; Optic Atrophy — атрофия диска зритель-
ного нерва; Deafness — тугоухость), — это аутосомно-рецес-сивно наследуемый синдром, ассоциированный с инсулин-зависимым диабетом и прогрессирующей атрофией диска зрительного нерва, которые диагностируются до 16-летнего возраста. Другие особенности включают двустороннюю прогрессирующую нейросенсорную тугоухость, несахарный диабет центрального генеза, дисфункцию автономной нервной системы, которая приводит к развитию нейропатического мочевого пузыря и другим признакам нейродегенерации, включая мозжечковую атаксию, миоклональную эпилепсию и атрофию ствола мозга. Полный фенотип встречается приблизительно у 75% пациентов. СД — неаутоиммунный, клинические проявления недостаточности инсулина появляются около 6 лет. Средний возраст смерти при синдроме Вольфрама — 30 лет; в течение жизни происходит развитие полного фенотипа.
Развитие синдрома является следствием инактивирую-щей мутации в Wolfram-гене (WFS-1), впервые описанной в 1998 г. [5]. К настоящему времени обнаружено уже около 150 мутаций.
Наиболее важной частью ведения пациентов с этим прогрессирующим заболеванием являются поддержка семей и обучение детей практическим навыкам, пока у них сохраняется приемлемая острота зрения, а также коррекция атонии мочевого пузыря, с тем чтобы не допустить развития гидронефроза и хронической почечной недостаточности.
Митохондриальный диабет
Факторы, которые наводят на мысль о наличии митохонд-риального диабета, — материнское наследование (поскольку митохондриальные заболевания наследуются исключительно по материнской линии) и сопутствующие тугоухость, миопа-тии или неврологические нарушения.
Причина митохондриальных форм диабета — в точечной мутации в паре нуклеотидов 3243. Диабет, вызванный данной мутацией, обычно диагностируется в третьем — пятом десятилетиях жизни, но может манифестировать от конца юношеского возраста до 85 лет. Гипергликемия в момент диагностики обычно умеренная, легко компенсируется диетой, но в дальнейшем имеет тенденцию к прогресси-рованию. В основе патогенеза, как представляется, лежит недостаточность Р-клеток с очевидной сниженной секрецией инсулина при нормальной чувствительности к нему. Та же митохондриальная мутация может привести к менее частой, но серьезной митохондриальной энцефалопатии с лактацидозом и инсультоподобными эпизодами (MELAS). Синдром MELAS, развивающийся в детстве, начинается с появления двусторонней тугоухости в раннем возрасте, затем манифестирует диабет; приступы в виде инсультоподобных эпизодов и энцефалопатия наблюдаются в третьем или четвертом десятилетии. Специфического лечения мито-хондриального диабета не существует, пациенты обычно нуждаются в инсулинотерапии с момента установления диагноза.
Результаты собственных исследований
В настоящее время в Институте детской эндокринологии ФГУ «Эндокринологический научный центр» (ИДЭ ФГУ ЭНЦ) наблюдается 80 человек с различными формами
неаутоиммунного СД: синдром Вольфрама диагностирован у 28 человек, СД 2-го типа — у 25 пациентов, различные формы MODY — у 20 детей, синдром Альстрема — у 7 больных.
У пациентов с синдромом Вольфрама имелись все составляющие заболевания. Полная форма заболевания (СД, несахарный диабет, атрофия зрительных нервов и сенсоневраль-ная тугоухость) выявлена у 8 больных. 20 больных имели различные сочетания СД с атрофией зрительного нерва, и/или несахарным диабетом, и/или сенсоневральной тугоухостью. В 2 семьях данным синдромом страдали оба сибса. Возраст пациентов с синдромом Вольфрама колебался от 6 до 34 лет, составляя в среднем 15,2 года. В большинстве случаев СД имел мягкое течение и манифестацию, в некоторых наблюдениях проходившую через стадию нарушенной толерантности к углеводам. Кетоацидотические комы не встречались. Более тяжелое течение СД отмечалось при наличии хронической инфекции мочевыводящих путей или при депрессивном синдроме. Среднее значение НЬА1с у больных с полной формой — 9,7%, с неполными формами (при не всех компонентах синдрома) — 9,0%. При поступлении в ИДЭ ФГУ ЭНЦ в этой группе регистрировались колебания суточной гликемии от 2 до 20 ммоль/л. Регулярный самоконтроль, коррекция дозы инсулинотерапии и соблюдение диеты, а также устранение инфекционного процесса мочевыделительной системы позволяли быстро достичь компенсации СД. Средняя суточная доза инсулина в группе составила 0,7 Ед/кг/сут; таким образом, потребность в инсулине для удовлетворительной компенсации СД была небольшой.
Всем пациентам была проведена идентификация мутант-ных аллелей гена WFS-1 по стандартной методике. Мутации в 8-м экзоне гена WFS-1, наиболее характерные для европейской популяции, найдены у 11 больных (из них 7 пациентов имели все составляющие синдрома): 6 больных были компа-ундными гетерозиготами, 5 — имели мутации в гомозиготном состоянии. У 4 пациентов обнаружены ранее не описанные мутации.
Средний возраст пациентов с СД 2-го типа, обратившихся в ИДЭ ФГУ ЭНЦ, составил 12,5 ± 1,8 года, длительность заболевания — от 1 до 12 лет (в среднем 4,5 ± 3,1 года). Манифестация заболевания в 92% случаев происходила мягко и постепенно, только у 2 человек (8%) начало заболевания было острым, протекавшим без кетоацидоза. Важным аспектом в дифференциальной диагностике неиммунных форм СД является также отягощенная наследственность — лишь в 2 семьях матери пациентов страдали СД 2-го типа. Дебют заболевания приходился на 6-14 лет, в основном на подростковый период (в среднем на 13,1 ± 2,3 года). В клинической картине преобладал избыток массы тела или ожирение: индекс массы тела (ИМТ) — от 20,6 до 47,9 кг/м2 (в среднем 30,8 ± 7,2 кг/м2). Показатель НЬА1с — от 6,1 до 15,0% (в среднем 13,0 ± 7,0%). Специфические для СД 1-го типа аутоантитела выявлены в 58% случаев. Однако, в отличие от СД 1-го типа, в данной группе пациентов определялся лишь один вид антител в низких, пограничных с нормами, титрах. Уровень базального инсулина — от 6,6 до 92,2 мЕд/мл (в среднем 24,7 ± 22,2 мЕд/мл), по индексам инсулинорезистентности выявлена инсулинорезистентность в 77% (в среднем индекс НОМА составлял 11,2 ± 9,0). Уровень
базального С-пептида — от 1,3 до 8,6 нг/мл (в среднем 3,05 ± 1,77 нг/мл). Лечение осуществлялось посредством назначения диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов и уменьшения суточного калоража питания. При выявлении инсулинорезистентности добавлялись препараты бигуани-дов (метформин). Двум пациентам для достижения целевых значений гликемии была назначена инсулинотерапия в дозе менее 0,5 Ед/кг/сут.
В группе больных с диагнозом M0DY средний возраст составил 13,0 ± 3,1 года, длительность заболевания — от 3 месяцев до 8 лет (в среднем 3,4 ± 2,0 года). Наследственность по СД у 5 (25%) пациентов не отягощена и у 1 неизвестна; в 10 семьях СД без инсулинотерапии у родственников первой степени родства (родителей, сиб-сов), из них в 5 семьях — и у родственников второй и третьей степеней родства; в 5 семьях СД больны родственники второй и третьей степеней родства. Манифестация заболевания у всех пациентов мягкая, повышение гликемии в 90% случаев выявлялось случайно, ни одного случая кетоацидоза не зафиксировано. Возраст начала заболевания — от 5 до 17 лет (в среднем 11,2 ± 2,8 года). Дебют, как и при СД 2-го типа, чаще состоялся в подростковый период. Ожирение в данной группе пациентов не встречалось, ИМТ — от 16,0 до 21,3 кг/м2 (в среднем 19,0 ± 1,8 кг/м2). Показатель HbA1c — от 5,4 до 8,3% (в среднем 6,8 ± 0,01%). Специфические для СД 1-го типа аутоантитела определялись в 72% случаев, но присутствовал лишь один вид антител в пограничных с нормальными концентрациях. Уровень базального инсулина — от 1,7 до 15,7 мЕд/мл (в среднем 6,5 ± 3,5 мЕд/мл), инсулинорезистентность определена в 5% (в среднем иН 2,1 ± 1,5%). Уровень базального С-пептида — от 0,8 до 7,1 нг/мл (в среднем 2,19 ± 1,1 нг/мл). Проведено молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене глюкокиназы: у 2 пациентов найдены полиморфизмы.
Терапия пациентов в данной группе проводилась посредством перевода на диету с ограничением легкоусвояемых углеводов, в 7 случаях была назначена инсулинотерапия в очень малых дозах — от 0,07 до 0,1 Ед/кг/сут. Такие схемы лечения приводили к компенсации СД.
Нами обследовано 7 человек с синдромом Альстрема (6 мальчиков и 1 девочка) в возрасте от 9 до 19 лет (в среднем 15,5 года).
Родители у всех детей были здоровы. Рост и вес у 6 пациентов при рождении были в пределах нормы, вес 7-го пациента — 4350 г. К 6 месяцам у всех отмечалось интенсивное нарастание массы тела. К моменту обращения в наше отделение SDS ИМТ составлял от 1,67 до 3,5 (ИМТ — от 25,9 до 36,6 кг/м2). У всех шестерых пациентов, достигших 16 лет, рост был ниже 3-й перцентили (SDS роста от -1,99 до -3,13) при закрытых зонах роста. У пациента 9 лет рост опережал хронологический, костный возраст соответствовал 14 годам. У всех пациентов имелся выраженный acanthosis nigricans в области шеи, подмышечных впадин.
Патология органов зрения и слуха выявлена у всех пациентов. Светобоязнь и нистагм отмечались у всех больных с 6 месяцев. Пигментная дегенерация сетчатки была диагностирована в возрасте от 1 года до 5-6 лет. Острота зрения у пациентов варьировала от 0,00 до 0,04. Нейросенсорная тугоухость выявлена у всех пациентов.
СД развился у пациентов в возрасте от 9 до 17 лет. У 6 больных отмечена инсулинорезистентность: базальный уровень ИРИ — от 30 до 1128 кЕд/мл, индекс Каго — 0,010,44. Базальный уровень С-пептида варьировал от 4,4 до 18,5 нг/мл. Показатель HbA1c — от 8,6 до 14,9% (в среднем 11,1%). Дилатационная кардимиопатия была выявлена у 1 пациента. Артериальная гипертензия до 130-150/7090 мм рт. ст. и гепатомегалия отмечались у всех пациентов. Уровень триглицеридов колебался от 1,6 до 18,0 ммоль/л, уровень холестерина — от 4,2 до 9,5 ммоль/л, печеночных трансаминаз — от 27,9 до 212,0 ммоль/л. Нефропатия выявлена у всех пациентов пубертатного возраста, в стадии макропротеинурии (от 1,0 до 50 г/с). У больного 9 лет нарушение функции почек отсутствовало.
Интеллектуальное развитие различалось, дети обучались в специализированных учреждениях для детей с нарушением зрения и слуха. Проведение молекулярно-генетического исследования в 2 семьях выявило мутации в гене ALMS1.
Лечение пациентов было симптоматическим, терапия СД проводилась сахароснижающими препаратами, в одном случае — в комбинации с инсулином.
Заключение
Хотя данные последних лет свидетельствуют о наличии неиммунных форм сахарного диабета в детском возрасте, абсолютное большинство детей с сахарным диабетом имеют диабет 1-го типа. Проблемы возникают при выявлении невысокой гипергликемии, часто обнаруживаемой случайно, в отсутствие клинических проявлений, когда речь может идти о ранней диагностике диабета 1-го типа либо о мягкой манифестации заболевания, характерной для диабета 2-го типа или MODY. У детей с избыточной массой тела независимо от остроты манифестации заболевания необходимо исключить диабет 2-го типа. Мягкая манифестация у ребенка без ожирения может быть связана с ранней диагностикой диабета 1-го типа либо наличием MODY; следует иметь в виду, что возможны случаи диабета 2-го типа у пациентов, не страдающих ожирением.
Ключом к диагнозу синдромальной формы диабета являются анамнез и обследование. Семейный анамнез диабета чрезвычайно важен, например, наличие у матери сахарного диабета и глухоты или эпилепсии позволяет заподозрить митохондриальный диабет или высокое накопление частоты сахарного диабета в родословной в нескольких поколениях может свидетельствовать об ауто-сомно-доминантном наследовании, хорактерном для MODY. Большое значение имеет информация о предыдущих случаях ранней смерти у детей или самопроизвольных абортах, особенно при аутосомно-рецессивных заболеваниях. Большие сложности в диагностике спорадических форм могут создавать недостаточная информация по семейному анамнезу, низкая экспрессия мутантного гена либо мутация de novo. Исследования должны включать диагностику нейросенсорной тугоухости, нарушений зрения, задержки развития. Используются иммунологические исследования: определение аутоантител к GAD, островковым клеткам и инсулину для исключения диабета 1-го типа; аудиограмма и офтальмологические исследования; определение базаль-ного и в процессе нагрузки глюкозой или углеводистым завтраком уровня инсулина и C-пептида для выявления
сниженной секреции инсулина или гиперинсулинемии. Важно исследование углеводного обмена в условиях ОГТТ у родителей, поскольку нередко у них имеются ранее не диагностированные нарушения.
В настоящее время в отношении всех описанных выше синдромов в ЭНЦ проводится молекулярно-генетическое исследование:
• Kir 6.2, SUR 1 (неонатальный СД);
• HNF-1a, глюкокиназа, HNF-1& HNF-4a,IPF-1 (MODY-1-5);
• WFS-1 (DIDMOAD);
• SLC19A2 (митохондриальный диабет).
Литература
1. American Academy of Pediatrics, American Diabetes Association. An update on type 2 diabetes in youth from the national diabetes education program// Pediatrics, 2004; 114 (1 Jul.): 259-263.
2. Austrian Diabetes Incidence Study Group. Steep increase of incidence of childhood diabetes since 1999 in Austria. Time trend analysis 1979-2005. A nationwide study/ B. Rami [et al.] // Eur. J. Pediatr., 2008; 167 (3): 293-197.
3. Barret T. G. Differential diagnosis of type 1 diabetes: which genetic syndromes need to be considered?// Pediatric Diabetes, 2007; 8: 15-23.
4. Clarke W. I., Stoffers D. A., Ferrer O. Early onset type 2 diabetes mellitus (MODY-4) linked to IPF1 // Nat. Genet., 1997; 17:138-139.
5. Diabetes insipidus, diabetes mellitus, optic atrophy and deafness (DIDMOAD) caused by mutations in a novel gene (wolframin) coding for a predicted transmembrane protein / T. M. Strom [et al.] // Hum. Mol. Genet, 1998; 7: 2021-2028.
6. EIF2AK3, encoding translation initiation factor 2a kinase 3, is mutated in patients with Wolcott — Rallison syndrome / M. Delepine [et al.] // Nat. Genet., 2000; 25: 406-409.
7. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes / E. R. Pearson [et al.] // Lancet, 2003; 362: 12751281.
8. Hattersley А., Pearson E. Minireview: pharmacogenetics and beyond: the interaction of therapeutic response, beta-cell physiology, and genetics in diabetes // Endocrinology, 2006; 147: 2657-2663.
9. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2006-2007// Pediatric Diabetes, 2006; 7: 352-360.
10. Laffel L., Svoren B. Epidemiology, presentation, and diagnosis of type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. URL: www. uptodate.com (December2006).
11. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1 beta gene (TCF2) associated with MODY/ Y. Horikawa [et al.] // Nat. Genet., 1997; 17 (2): 384-385.
12. Njolstad P. R., Molven A., Sovik O. In: Diabetes in Childhood and Adolescence. Ed. F. Chiarelli, K. Dahl-Jogensen, Kiess W. Karger, 2005: 86-93.
13. Paskova M., Stanik J. Prevalence of permanent neonatal diabetes in Slovakia and successful replacement of insulin with sulfonyl-urea therapy in KCNJ11 and ABCC8 mutation carriers// J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007; 92:1276-1282.
14. Rising Incidence of type 2 diabetes in children in the U.K./ L. Haines [et al.] // Diabetes Care, 2007; 30:1097-1101.
15. Switching from insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to Kir6.2 mutations / E. Pearson [et al.] // N. Engl. J. Med., 2006; 355: 467-477. ■
