CC BY
86Детская эндокринология сегодня и завтра: взгляд педиатра и эндокринолога. Сахарный диабет у детей
И.Л.Никитина^, Т.А.Петрова, А.А.Костарева
ФГБУ Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А.Алмазова Минздрава России. 197341, Россия, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2
Диабетология является одним из наиболее динамично развивающихся разделов эндокринологии. Настоящая публикация посвящена мини-обзору основных направлений совершенствования медицинской помощи детям и подросткам с диабетом. Вместе с тем в статье представлены ключевые понятия в отношении данной патологии, необходимые для умения врачей-педиатров диагностировать сахарный диабет, контролировать метаболические показатели и иметь представление о современных достижениях детской диабетологии. Приведены собственные клинические наблюдения детей с неиммунными (моногенными) вариантами сахарного диабета. Ключевые слова: сахарный диабет, дети, подростки, инсулинотерапия, новые технологии. Hnikitina0901 @gmail.com
Для цитирования: Никитина И.Л., Петрова Т.А., Костарева А.А. Детская эндокринология сегодня и завтра: взгляд педиатра и эндокринолога. Сахарный диабет у детей. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2016; 2: 24-32.
Pediatric endocrinology today and tomorrow: a view pediatrician and endocrinologist. Diabetes in children
I.L.Nikitina^, T.A.Petrova, A.A.Kostareva
V.A.Almazov North-West Federal Medical Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 197341, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akkuratova, d. 2
Diabetology is one of the most dynamically developing part of endocrinology. This article is dedicated to a short review of the new and modern technologies in the improvement of medical care to children and adolescents with diabetes. The key points of diagnostics and treatment of the diabetes in children and adolescents that need to pediatricians are presented as well. Own experience of the administration of patients with monogenic diabetes is described. Key words: diabetes, children, adolescents, insulinotherapy, new technologies. Hnikitina0901 @gmail.com
For citation: Nikitina I.L., Petrova T.A., Kostareva A.A. Pediatric endocrinology today and tomorrow: a view pediatrician and endocrinologist. Diabetes in children. Consilium Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2016; 2: 24-32.
Детская эндокринология является одной из немногих составляющих современной научно-практической педиатрии, которая была выделена в отдельную специальность с одноименным названием. Этому, несомненно, существуют вполне обоснованные причины. Многочисленные исследования последних десятилетий значительно расширили понимание молекулярно-генетических основ физиологии и патологии эндокринных органов, протеомных и метаболомных механизмов регуляции и взаимодействия работы эндокринной системы, представленной в человеческом организме достаточно широко как самостоятельными железами внутренней секреции, так и отдельными группами гормонпродуцирующих клеток в структуре других органов и систем. Изучение закономерностей физиологических процессов, равно как и возможности управления патологическими, требуют специализированного образования и приобретения соответствующих навыков. Более того, оказание эндокринной помощи детям и подросткам включает осведомленность в части физиологических особенностей роста и развития детского организма, так как давно стало очевидным, что спектр эндокринной патологии у детей и взрослых имеет весьма значительные, иногда принципиальные, различия. Таким образом, имелись весомые основания для самостоятельного развития специальности «Детская эндокринология», ранее существовавшей в структуре специальностей «Педиатрия» и «Эндокринология». Как самостоятельная дисциплина детская эндокринология имеет прогрессивное поступательное развитие и в научном, и в практическом направлениях. Широко проводимые экспериментальные и клинические работы помогли уточнить известные и расшифровать новые причины и факторы возникновения расстройств функционирования эндокринной системы, а исследования инновационных и длительное проспективное наблюдение за эффективностью и безопасностью известных гормональных препаратов стали основой обновления кли-
нических рекомендаций в области педиатрической эндокринологии [1].
С другой стороны, вопросы, связанные с первичной диагностикой эндокринных заболеваний у детей и подростков, проведение скринингового обследования, формирование показаний для направления пациента для оказания специализированной помощи продолжают оставаться задачей врачей-педиатров первичного звена. Известно, что большинство болезней эндокринных органов могут иметь неспецифичные симптомы, протекать под маской другой, более распространенной патологии. Это может вести как к избыточному, необоснованному направлению пациентов на эндокринные консультации, что обычно сопровождается напутствием: «Непонятно, чем болеет ребенок, сходите к эндокринологу, может, с гормонами что-то не в порядке», - так и к недостаточной настороженности и длительной безуспешной терапии несуществующих заболеваний, маскирующих истинную причину недуга. Кроме того, часть хронических эндокринных больных могут составлять группу диспансерного наблюдения на педиатрическом участке, что связано с недостаточной укомплектованностью детскими эндокринологами ряда лечебных учреждений, географическими и территориальными особенностями проживания и рядом других причин. Сказанное обосновывает актуальность владения педиатрами основными знаниями в отношении ключевых критериев диагностики, принципов заместительной гормональной терапии и ее контроля у детей и подростков с заболеваниями эндокринных органов.
Данная публикация является первой в разделе, имеющем целью, наряду с освещением наиболее современных диагностических и лечебных технологий в детской эндокринологии, обсуждение совокупности задач в данной области, к решению которых должен быть готов врач-педиатр первичного звена здравоохранения. Первая статья посвящена актуальным вопросам детской диабетологии и современным пред-
ставлениям о сахарном диабете (СД) у детей и подростков. В следующих публикациях планируется подобное обсуждение физиологии и патологии полового развития, роста, заболеваний других эндокринных желез с особым акцентом на вопросы, которые важно знать и уметь решать педиатру.
СД продолжает оставаться серьезной проблемой здравоохранения во всем мире, влияющей на показатели здоровья, трудоспособности и, в конечном итоге, продолжительности жизни больших групп населения. Статистика последних лет свидетельствует о значительном росте заболеваемости диабетом в детской и подростковой популяции. В России в настоящее время насчитывается более 18 тыс. детей и более 9,5 тыс. подростков, страдающих СД типа 1. Характерной тенденцией является увеличение пациентов с дебютом заболевания в раннем и дошкольном возрасте. «Омоложение» диабета позволяет ожидаемо прогнозировать рост специфических сосудистых осложнений, определяющих раннюю инвалидизацию и значительное снижение качества жизни лиц молодого возраста. При этом установлено, что наибольшее влияние на развитие осложнений оказывает степень декомпенсации углеводного обмена. Поэтому основные усилия в терапии диабета должны быть направлены на моделирование профилей заместительной терапии, максимально имитирующих физиологическую секрецию инсулина. В настоящее время в мире накоплена убедительная база данных, позволяющих на доказательной основе определять преимущество тех или иных препаратов инсулина, схем и способов их введения, индивидуализировать целевые параметры гликемического контроля, прогнозировать и отдалять сроки развития мик-роангиопатий при лечении СД у детей [2-6]. В последние годы меняется представление о структуре СД у детей. Благодаря расширению диагностических возможностей увеличивается опыт выявления неиммунных вариантов диабета, при этом опровергается сложившееся мнение об исключительной инцидентности СД типа 1 в детской популяции. Несмотря на то что по-прежнему СД типа 1 является доминирующим в структуре диабета у детей и подростков, составляя более 90%, очевидно, что могут иметь место и другие этиологические варианты заболевания. Это в первую очередь относится к СД типа 2 и моногенному СД (МГСД), о которых также следует помнить при первичной диагностике и ревизии диагноза диабета у детей. Диагностические ошибки в установлении этиологии диабета способны привести к неверной тактике в выборе терапии основного заболевания, планировании скрининга осложнений, определении отдаленного прогноза и наследственного риска. Известные в настоящее время варианты СД у детей, не относящиеся к типу 1, в большинстве своем не имеют четких патогномоничных проявлений, что затрудняет их диагностику и определяет необходимость анализа данных в совокупности, включая клинико-лабораторные симптомы, особенности дебюта и течения болезни, ответа на проводимую терапию. Таким образом, чрезвычайно важно принимать во внимание факт, что в детской популяции наряду с СД типа 1 могут иметь место и другие типы диабета, диагностика которых будет обсуждена далее [7].
Анализируя основные направления развития детской диабетологии, следует подчеркнуть, что продолжается активный исследовательский поиск в отношении молекулярно-генетических и иммунологических предикторов, методов первичной превенции диабета, а также наиболее оптимальных технологий заместительной инсулинотерапии, способных максимально близко моделировать физиологическую секрецию инсулина и избегать ассоциированных с данной патологией осложнений, таких как гипер- и гипогликемии, микроваскулярные хронические ангиопатии.
Рост заболеваемости СД типа 1 делает эту патологию предметом продолжающихся научных исследований. В последние годы опубликованы результаты молеку-лярно-генетических исследований, с помощью кото-
рых изучается роль как единственных генов (моногенные аспекты), так и множества генов (полигенные аспекты), а также влияния эпигенетических факторов на инцидентность СД у детей и подростков. Так, благодаря геномассоциированным исследованиям (Genome-Wide Association Studies - GWAS) идентифицировали более 40 локусов, ассоциированных с СД типа 1, однако не было вполне ясно, какова их роль в манифестации заболевания. Проведенные впоследствии L.Berchtold и соавт. исследования с применением методов интегративной биоинформатики, осуществленные в так называемую пост-GWAS-эру, позволили идентифицировать 11 кандидатных для СД типа 1 протеинов, из которых наиболее интересен протеин HIP-14 (huntingti-interacting protein). HIP-14 экспрессиро-вался в ß-клетках и играл ключевую роль в их выживаемости, протектируя от процессов преждевременного апоптоза [8]. Сделан вывод, что снижение HlP-14 может определять потенциальные механизмы цитокининду-цированного апоптоза ß-клеток при СД типа 1. Значение полученных данных состояло в установлении новых подходов, базирующихся на систематической интеграции генетической информации с протеин-протеиновыми взаимодействиями, означающими, что идентификация соответствующих протеинов может стать целью для превенции и терапевтического вмешательства. Другие исследования способствовали установлению влияния эпигенетических изменений на транскрипционную активность генов, а именно получены данные о СД 1-специфичных позициях метилирования, определенных как MVPs. Продолжается изучение роли факторов внешней среды, влияющих на метилирование ДНК, в генезе СД типа 1. Среди открытий в области генетики СД типа 1 важным явилось установление генетического дефекта SIRT1, ассоциированного с моногенными формами данного типа диабета [9, 10]. Протеомные исследования привели к идентификации 4 новых специфичных для ß-клеток протеинов (DGCR2, GBF1, GPR44, SerpinB10), которые могут быть использованы для диагностических и терапевтических целей, в частности, для оценки специфической иммунореактивности ß-клеток. Кроме того, проведены исследования, направленные на установление биомаркеров прогрессии СД типа 1 в течение первого года после клинической манифестации. Так, установлена корреляция экспрессии гена моноцитов периферической крови (peripheral blood monocyte gene) с гликемическим контролем на первом году заболевания СД типа 1 [11]. Продолжаются исследования, в том числе экспериментальные, направленные на изучение трансплантации островков. Так, опубликованы данные о роли а1-антитрипсина в редукции воспаления и повышении выживаемости мышей с трансплантатом поджелудочной железы [12]. Изучаются различные аспекты репродуктивной функции в ассоциации с СД типа 1. Была оценена фертильность лиц, заболевших СД типа 1 в детстве, - получены ассоциации юного возраста дебюта с проблемами фертильности. Также появились данные об ассоциации низкого уровня витамина D во время беременности с риском СД типа 1 у потомства [13, 14].
Исследования последних лет направлены на изучение роли микробиоты кишечника на риск СД типа 1. В эксперименте на мышах было показано, что кишечная микробиота влияет на уровень половых гормонов и регулирует риск СД типа 1 у особей, имеющих высокий генетический риск данного заболевания [15]. Продолжаются исследования, направленные на оценку эффективности инсулинотерапии СД типа 1, в частности при использовании инсулиновых помп, искусственной поджелудочной железы. Много публикаций посвящено изучению возможностей превенции СД типа 1, его осложнений и улучшению прогноза лиц с СД типа 1 [16].
Что касается терапевтических технологий, то основным фокусом заместительной инсулинотерапии последнего десятилетия является достижение оптималь-
ного, или близкого к физиологическому, метаболического контроля без риска тяжелых или легких, но частых, гипогликемических состояний. Технологии, позволяющие решить поставленные задачи, включают совершенствование как фармакодинамических профилей действия препаратов инсулинов, применяемых в болюс-базисном режиме, так и технических способов их доставки в организм больного диабетом. Последние включают оптимизацию работы инсулиновых помп, систем непрерывного мониторирования гликемии, организацию обратной связи «гликемия - доза инсулина», программирование автоматизированных решений изменения инсулинотерапии в зависимости от постоянно поступающей информации об уровне гликемии. Конечной точкой данного направления станет, несомненно, внедрение в рутинную практику лечения диабета искусственной поджелудочной железы, называемой также closed-loop insulin delivery. В настоящее время ведутся активная разработка и исследование в клинике данной системы, однако в педиатрической практике сведений о клинических испытаниях безопасности и эффективности введения инсулина методом искусственной поджелудочной железы было недостаточно, и преимущественно они касались изучения в условиях стационара в течение короткого периода времени. Однако недавно были опубликованы результаты клинического исследования, посвященного изучению результатов использования системы closed-loop insulin delivery у небольшого количества подростков в домашних условиях в течение продолжительного периода времени. Полученные результаты свидетельствовали о хорошем профиле безопасности системы, отсутствии значимых неблагоприятных событий, снижении суточной дозы инсулина при улучшении метаболического контроля и уменьшении эпизодов гипогликемии, что позволило сделать заключение о перспективах продолжения подобных исследований с привлечением в них большего количества больных диабетом педиатрического профиля [17]. Что касается хронических микроангиопатий, являющихся частыми осложнениями диабета и основными факторами, которые влияют на качество жизни, прогноз трудоспособности и в целом на продолжительность жизни при данной патологии, то в последние годы были опубликованы два систематических обзора, касающихся скрининга периферической и автономной нейропа-тии у детей с СД типа 1. Было показано, что оба варианта нейропатии имеют место значительно чаще, чем обычно регистрируются официальной статистикой. Особенно это значимо для автономной нейропатии, считаемой нечастым осложнением диабета у детей и подростков. Чрезвычайно важно выявление нейропа-тии на ранней, в том числе доклинической, стадии, для чего практикующим врачам необходимы специальные знания и мотивация на активную диагностику данной патологии [18].
Предметом исследовательского интереса остается СД типа 2 у детей, включая особенности дебюта, анализ диагностических и терапевтических возможностей. Получены данные о более агрессивном развитии осложнений в детском возрасте по сравнению со взрослыми, требующем активного раннего лечения. Изучается новый механизм повреждения р-клеток при СД типа 2, который связан со снижением экспрессии гормона, вырабатываемого в печени, - бетатропина. Это новый гормон, роль которого состоит в усилении пролиферации р-клеток При инсулинорезистентно-сти (ИР) этот процесс снижается, как было установлено на модели мышей. В эксперименте также было показано, что транзиторная экспрессия бетатропина значимо повышает пролиферацию р-клеток и улучшает толерантность к глюкозе. Бетатропин рассматривается в перспективе как потенциальная замена инсулина у пациентов с СД типа 2 [19].
Таким образом, очевидно, что в последние годы научные исследования, становящиеся впоследствии основой оптимизации клинических рекомендаций в
области детской диабетологии, имеют поступательное динамичное развитие.
В следующей части нашей статьи представляется целесообразным выделить из большого многообразия новых данных научно-практического характера основные вопросы и проблемы, понимание и решение которых является, по мнению авторов, важным для практикующего врача-педиатра.
Итак, что важно знать педиатру о диабете?
В первую очередь следует остановиться на дефиниции. По определению Всемирной организации здравоохранения - ВОЗ (1999 г.), СД - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, возникающей вследствие нарушения секреции инсулина, действия инсулина или совместного воздействия обоих факторов одновременно. Множество различных причин может лежать в основе диабета (табл. 1), однако независимо от этиологического фактора диабет диагностируется по факту наличия хронической гипергликемии. Из определения логично следуют критерии диагностики СД (табл. 2). С учетом перечисленных диагностических критериев возможны три ситуационные модели в постановке диагноза СД:
Таблица 1. Классификация СД (ВОЗ, 1999; ADA, ISPAD, 2009)
1. СД типа 1 (деструкция р-клеток, обычно приводящая к абсолютной недостаточности инсулина)
• Аутоиммунный
• Идиопатический
2. СД типа 2 (с преимущественной резистентностью
к инсулину и относительной инсулиновой недостаточностью или преимущественным дефектом секреции инсулина с ИР и без нее)
3. Другие специфические типы СД
A. Генетические дефекты функции р-клеток
Дефект гена ИЫР-1 а на хромосоме 12 (МОЭУ-3) Дефект гена глюкокиназы на хромосоме 7 (МОЭУ-2) Дефект гена ИЫР-4а на хромосоме 20 (МОЭУ-1) Мутации митохондриальной ДНК Дефект гена К01\1Л1 на хромосоме 7 (К1г6.2) Прочие
B. Генетические дефекты в действии инсулина
Резистентность к инсулину типа А Лепречаунизм
Синдром Рабсона-Менденхолла Липоатрофический СД Прочие
C. Поражения экзокринной части поджелудочной железы
Панкреатит
Травма, панкреатэктомия, резекция поджелудочной железы Опухоли, муковисцидоз
Гемохроматоз, фиброзно-калькулезная панкреопатия
D. Эндокринные заболевания
Акромегалия, синдром и болезнь Иценко-Кушинга
Глюкагонома, феохромацитома
Гипертиреоз, соматостатинома
Альдостерома
Прочие
E. Лекарственные или химические вещества
Вакор, тиазиды, пентамидин, дилантин Никотиновая кислота
р-Интерферон, глюкокортикоиды, р-адреноблокаторы Тиреоидные гормоны, диазоксид Прочие: циклоспорин, такролимус Г Инфекции
Врожденная краснуха, цитомегаловирус Прочие
G. Редкие формы иммунного СД
Синдром мышечной скованности (БИ-тап-синдром) Антитела к рецепторам инсулина
Аутоиммунные полиэндокринные синдромы 1 и 2-го типа Прочие
H. Другие генетические синдромы, сочетающиеся с СД
Синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Тернера
Синдром Вольфрама, атаксия Фридрейха
Хорея Гентинктона, синдром Лоренса-Муна-Бидля
Миотоническая дистрофия, порфирия, синдром
Прадера-Вилли
Прочие
4. Гестационный СД
Таблица 2. Диагностика СД и других нарушений обмена глюкозы (ВОЗ, 1999; !БРА0, 2009)
Нозология Концентрация глюкозы в цельной капиллярной крови, ммоль/л Концентрация глюкозы в плазме венозной крови, ммоль/л
СД
Натощак >6,3 >7,0
Через 2 ч после ОГТТ или при случайном определении >11,1 >11,1
Нарушение толерантности к глюкозе
Натощак <6,3 <7,0
Через 2 ч после ОГТТ >7,8 >7,8
<11,1 <11,1
Нарушенная гликемия натощак
Натощак >5,6 >5,6
<6,3 <7,0
Через 2 ч после ОГТТ <7,8 <7,8
1. Наличие клинических симптомов СД в сочетании с уровнем глюкозы плазмы более 11,1 ммоль/л (более 200 мг/дл) в любое время дня независимо от приема пищи.
2. Уровень глюкозы плазмы натощак более 7 ммоль/л (более 126 мг/дл). Важно, чтобы последний прием пищи перед исследованием был не ранее чем за 8 ч до обследования.
3. Уровень глюкозы плазмы более 11,1 ммоль/л в результате проведения стандартного двухчасового орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) [2]. Важно, чтобы ОГТТ был проведен в соответствии с
рекомендациями ВОЗ, так как в практике иногда продолжают встречаться модификации с «пробным завтраком», в нестандартных точках забора крови и т.д. Приводим протокол проведения стандартного ОГТТ: тест позволяет исследовать реакцию р-клеток на стимуляцию глюкозой. До пробы в течение 3 дней больной получает обычное питание без ограничения углеводов. ОГТТ проводят после ночного (8-14 ч) голодания. Уровень глюкозы в крови определяют натощак и через 2 ч после приема глюкозы внутрь в дозе 1,75 г/кг массы тела (не более 75 г). Раствор глюкозы (250-300 мл) предлагают выпить не более чем за 5 мин. Тест не проводят: на фоне острого заболевания, кратковременного приема препаратов, повышающих уровень гликемии (глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны, тиазиды, р-адреноблокаторы).
В том случае, если имеют место клинические симптомы, но уровень гликемии неопределенный, рекомендуется продолжить мониторинг гликемии в течение нескольких дней.
Таким образом, важно подчеркнуть, что определяющим в диагностике СД является именно повышение уровня глюкозы крови выше указанных значений (см. табл. 2). Все остальные клинико-лабораторные тесты не являются специфичными для диабета, хотя могут его сопровождать. Так, клинические симптомы, наблюдаемые при развитии декомпенсации диабета, - по-лиурия, полидипсия, полифагия, потеря массы тела, слабость, - могут наблюдаться при ряде других патологий и расцениваются как симптомы диабета только при наличии гипергликемии. Глюкозурия, как правило, сопровождает диабет, но может наблюдаться при нормальной гликемии и в таком случае будет проявлением недиабетической патологии. То же относится к кетоне-мии и кетонурии, которые могут быть признаком декомпенсации диабета и кетоацидоза, но также способны сопровождать ряд патологических состояний, не имеющих отношения к диабету. Для врача первичного звена важно при выявлении любого из обозначенных симптомов определить уровень глюкозы крови, при повышении которого следует констатировать диабет и направить пациента к эндокринологу, а в отсутствие - продолжить диагностический поиск.
Завершая вопросы лабораторной диагностики диабета, следует упомянуть о таком показателе, как глики-рованный гемоглобин (ИЬЛ1с), который отражает сте-
пень «засахаривания» белков эритроцитов и, соответственно, интегрально отражает усредненные значения гликемии в течение примерно 120 дней. Референсные значения для здорового человека составляют 4-6%, следовательно, повышение НЬЛ1с должно явиться показанием к мониторированию уровня глюкозы крови. Однако в диабетологии данный показатель в большей степени используется для оценки степени компенсации ранее диагностированного диабета, хотя при наличии стандартизированной методики определения может быть использован и на этапе установления диагноза.
Практически обязательным вопросом, возникающим в семье, где впервые диагностирован СД, является обсуждение, возможно ли вылечить его полностью у самого пациента и каковы риски для других членов такой семьи. Начиная с последнего, следует сказать, что в настоящее время, к сожалению, не доказана возможность первичной профилактики СД типа 1, т.е. полностью предотвратить аутоиммунный процесс в поджелудочной железе у предрасположенных лиц не представляется возможным. Однако есть сведения о том, что ограничение применения белка коровьего молока, превенция вирусных инфекций способны снизить риски, касающиеся триггерного влияния на старт иммунного процесса, а применение витамина Б может оказывать протекторное действие на функцию инсулярного аппарата. Рекомендации педиатра по сохранению грудного вскармливания, важности вакци-нопрофилактики вирусных инфекций, применение витамина Б для поддержания его нормальной обеспеченности имеют очень большое значение [20].
Что касается первого вопроса, то врач любой специальности, а особенно педиатр, постоянно контактирующий со своими пациентами, должен понимать, что СД типа 1 и МГСД вылечить невозможно, но существуют доказанные способы оптимальной компенсации заболевания, состоящие в достижении целевых значений метаболического контроля, т.е. поддержание уровня глюкозы крови в пределах установленного индивидуально целевого диапазона. Этот диапазон не всегда соответствует физиологической норме гликемии, так как при введении инсулина существует риск гипогликемических состояний. Гипогликемии, даже легкие, оказывают негативное влияние на функциональную активность центральной нервной системы ребенка любого возраста. Начальными проявлениями гипогликемий могут быть утомляемость, раздражительность или другие расстройства поведения, сильный голод, потливость, чувство дрожи и другие неспецифичные симптомы. Необходимо активно выявлять такие проявления либо, если они отсутствуют, но лабо-раторно при самоконтроле глюкозы крови при помощи глюкометра определяются значения глюкозы крови ниже 3,5 ммоль/л, следует пациента направить к специалисту-эндокринологу для уточнения причины и коррекции терапии. Что касается целевых значений гликемии для детей с СД, то они имеют некоторые раз-
личия в зависимости от возраста, особенностей течения заболевания. В соответствии с рекомендациями ¡БРЛБ (Критерии диагностики сахарного диабета, 2009) рекомендуемый уровень гликемии натощак -5-8 ммоль/л, постпрандиально - 5-10 ммоль/л, однако для детей раннего возраста эти значения могут быть несколько выше. Так, Российским консенсусом (2010 г.) для детей раннего возраста допускается пост-прандиальный уровень гликемии до 12 ммоль/л, если существует высокий риск развития гипогликемий. С другой стороны, надо помнить, что при увеличении уровня гликемии выше 14-15 ммоль/л, особенно в течение длительного периода времени, есть реальный риск развития диабетического кетоацидоза.
Также важно еще раз подчеркнуть, что если диабет уже диагностирован и терапия проводится, то долгосрочный прогноз продолжительности и качества жизни определяется наличием и степенью выраженности поздних микро- и макрососудистых осложнений. В детском возрасте изменения могут носить начальный, субклинический характер, не иметь клинических симптомов и мало беспокоить пациента, что, как правило, сопровождается редкими обращениями к специалистам. Однако патофизиологические процессы, основанные на неудовлетворительном контроле углеводного обмена (гипергликемия или высокая вариабельность гликемии - чередование гипер- и гипогликемий с диапазоном колебаний более 5-6 ммоль/л в течение суток, оксидативный стресс, дислипидемия, дисфункция эндотелия и др.), стартуют с ранних стадий заболеваний диабетом. Особенным возрастом риска является пубертат, который и в физиологических условиях сопровождается пубертатной ИР, а при сопутствующем диабете способен привести к декомпенсации углеводного обмена и манифестации микроангиопатии. Таким образом, одной из важных задач врача-педиатра является своевременное направление детей, и особенно подростков, к специалистам (детскому эндокринологу, неврологу, офтальмологу, нефрологу) для проведения скрининга сосудистых осложнений. У подростков такой скрининг должен осуществляться 2 раза в год. Также важными параметрами клинического мониторинга педиатра в период пубертата должны быть скорость роста, старт и последовательность появления вторичных половых признаков до достижения половой зрелости [17, 18, 21]. Темпы роста и прибавки массы тела являются индикаторами адекватной заместительной терапии во всех возрастных группах, при отклонении от нормативов следует совместно со специалистами обязательно установить их причину.
СД типа 2 в настоящее время не является казуистикой в детском возрасте. Это связано с изменениями в образе жизни детей и подростков, увеличением вклада метаболического синдрома и ожирения в показатели здоровья детей. Диабет в структуре метаболического синдрома - это не первично эндокринное заболевание, так как первоначальная причина гипергликемии -дефицит действия гормона инсулина вследствие высокой ИР жировой ткани. Этот факт принципиален, так как позволяет на ранних стадиях (а это может быть детский возраст!) за счет уменьшения жировой ткани снизить ИР и вылечить диабет. В отношении СД типа 2 педиатр может уверенно мотивировать пациента и его семью на выздоровление, что чрезвычайно важно, когда речь идет о диабете.
Факторы риска развития СД типа 2 у детей и взрослых одинаковы: высококалорийная (так называемая западная) диета с избыточным содержанием жиров и легкоусвояемых углеводов, гиподинамия, приводящие к ожирению и ИР. Согласно рекомендации Американской диабетологической ассоциации (2009 г.) к критериям высокого риска СД типа 2 у детей и подростков относятся следующие:
• избыток массы тела (индекс массы тела выше 85-го процентиля для роста и пола, и/или масса тела более 85-го процентиля для роста и пола, и/или масса тела более 120% от идеального показателя для роста);
• отягощенная наследственность по СД типа 2 (в 1 или 2 поколениях);
• принадлежность к этническим группам с высокой частотой СД типа 2;
• симптомы и синдромы, ассоциированные с ИР (acan-tosis nigricans, дислипидемия, артериальная гипер-тензия - АГ, поликистоз яичников, низкая для срока гестации масса тела при рождении);
• неалкогольная жировая болезнь печени;
• гестационный СД у матери.
При наличии первого критерия (избыток массы тела) и любых двух из последующих все дети, независимо от наличия или отсутствия клинических симптомов СД, должны быть обследованы каждые 3 года. Обследование включает определение HbA1c и/или гликемии натощак и через 2 ч после нагрузки глюкозой в ОГТТ.
Клинические проявления дебюта СД типа 2 у детей и взрослых схожи: полиурия, никтурия, acanthosis nigri-cans, абдоминальные и головные боли, полидипсия, вульвовагиниты и нарушения менструального цикла у девочек. Однако для детей и подростков более типично отсутствие каких-либо клинических проявлений. У 20% в течение первого года заболевания обнаруживается только бессимптомная гипергликемия натощак. Примерно у 1/3 больных в дебюте СД типа 2 имеет место кетоацидоз, что является частой причиной ошибочного установления диагноза СД типа 1. Описываются также редкие варианты манифеста с развитием тяжелой дегидратации и гиперосмолярного статуса с высоким риском летального исхода. СД типа 2, в основе патогенеза которого лежит ИР, может протекать изолированно, но чаще ассоциирован с другими составляющими метаболического синдрома: АГ, дислипидемией, центральным ожирением, acantosis nigricans, овариальной гиперандрогенией, неалкогольным жировым гепатозом (NAFLD), нефропатией. У девочек преждевременное (до 8 лет) изолированное ад-ренархе повышает риск формирования впоследствии овариальной гиперандрогении. АГ, по разным данным, встречается у 35-75% детей и подростков с СД типа 2. Нефропатия с симптомами микро- или макроальбуминурии может быть диагностирована как в дебюте, так и при длительном течении СД типа 2. Есть данные об исходе нефропатии при СД типа 2 в фокальный сегментарный гломерулосклероз. Дислипидемия характеризуется нарушением соотношения и ростом вклада ате-рогенных липидных фракций. При СД типа 2 у детей и подростков, ассоциированным с ожирением, могут иметь место признаки системного воспаления - повышение С-реактивного белка, уровня провоспалитель-ных цитокинов, лейкоцитов, что в целом повышает суммарный кардиоваскулярный риск у взрослых.
Установлено, что совокупность кардиоваскулярных факторов риска при наличии ИР и СД определяет высокий риск острых коронарных событий и повышает смертность среди взрослых лиц молодого возраста.
Таким образом, СД типа 2 является серьезной патологией, имеющей особенности в популяции детей, а также подростков и требующей ранней диагностики, коррекции и своевременного скрининга специфических осложнений и коморбидных состояний.
Подходы к ведению больных СД типа 2 сформулированы в 6 основных положениях рекомендаций группы экспертов Американской академии педиатрии [22, 23].
Положение 1. Если в дебюте заболевания у детей и подростков выражены симптомы диабета с кетозом и/или кетоацидозом, неясен точный диагноз при трудностях дифференциального диагноза СД типа 1 и СД типа 2, выявлен уровень HbA1c>9% и/или гипергликемия 250 мг/дл и более, то лечение следует начинать с инсулинотерапии, которая должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения больных СД. Дозы и схемы инсулинотерапии при СД типа 2 назначаются индивидуально. При отсутствии кетоза возможно назначение монотерапии пролонгированным инсулином (базальные аналоги гларгин, детемир). При
возрастании потребности в инсулине и неудовлетворительном гликемическом контроле присоединяется болюсное введение инсулинов короткого действия или аналогов.
Положение 2. Во всех остальных случаях клиницисты должны инициировать программу изменения образа жизни, включая питание и физическую активность, и назначить метформин в качестве терапии 1-й линии на момент постановки диагноза СД типа 2.
Из-за низкой успешности только диеты и физических упражнений у педиатрических больных с диагнозом СД типа 2 метформин необходимо начинать использовать сразу вместе с изменением образа жизни. Метформин в России и большинстве стран разрешен к применению с 10 лет. Титрация дозы данного вещества проводится с 500 мг/сут до достижения целевой гликемии. Обычно суточная доза составляет 1000-1500 мг.
Основными целевыми установками ведения больных СД типа 2 являются мотивация на изменение образа жизни, направленная на всех членов семьи, снижение избыточной массы тела, достижение оптимального метаболического контроля. Цели последнего также несколько отличаются от такового при СД типа 1, при котором целевые значения гликемии имеют возрастные и индивидуальные различия, но допускается, в частности, поддержание уровня HbA1c в пределах 8-8,5% в младшей возрастной группе и у детей с бессимптомными гипо-гликемиями. При СД типа 2 целевая гликемия предполагает, соответственно: натощак 5,0-7,2 ммоль/л, пост-прандиально - менее 10 ммоль/л, HbA1c<7%.
Положение 3. После назначения лечения в дебюте заболевания осуществляется динамическое наблюдение с определением HbA1c 1 раз в 3 мес и решением вопроса об изменении лечения, при этом нужно ориентироваться на вышеназванные критерии. Больным, у которых уровень НЬА1с-концентрации остаются относительно стабильными, возможно сдавать анализы каждые 6 мес.
Положение 4. Мониторирование уровня гликемии скрининговыми методами показано при:
• использовании инсулина или других лекарств, имеющих риск гипогликемии;
• начале терапии и/или изменении схемы лечения СД;
• интеркуррентных заболеваниях.
Эксперты предполагают, что все пациенты с впервые выявленным СД типа 2, независимо от предписанного плана лечения, должны проводить мониторинг уровня глюкозы перед едой (в том числе утром натощак) и перед сном до тех пор, пока не будет достигнут достаточный метаболический контроль. Частота контроля может быть изменена в зависимости от используемых лекарственных препаратов и степени метаболического контроля пациента. Больным, склонным к гипер- или гипогликемии, необходимы постоянные частые тестирования уровня глюкозы. Частота и время контроля должны быть четко оговорены врачом и пациентом. Нужно отметить, что последние, если им позволяет возраст, и их родители должны быть обучены. Иными словами, должны понимать суть заболевания и цель самоконтроля. Только понимание важности самодиагностики может быть гарантом выполнения этой рекомендации.
Контроль гликемии может осуществляться глюкомет-рами, предназначенными для индивидуального пользования. Для самоконтроля гликемии предлагается достаточно много глюкометров; ту или иную модель может рекомендовать врач либо сами пациенты берут это решение на себя. Важным критерием являются точность результата и удобство пользования. В качестве примера прибора, который соответствует этим требованиям, можно привести новый глюкометр Контур Плюс, выпускаемый компанией Ascensia Diabetes Care*. Среди особенностей этого глюкометра можно выделить следующие:
• соответствие последнему международному стандарту точности ISO 15197: 2013. Точность измерений обеспечивается современной мультиимпульсной технологией анализа крови и последующим патентованным алгоритмом обработки полученных данных;
• технология «Без кодирования», позволяющая избегать калибровки прибора;
• технология «Второй шанс» (в случае недозаполнения тест-полоски капля крови на нее может быть нанесена повторно в течение 30 с);
• время измерения - 5 с;
• память на 480 результатов;
• два режима измерений - для пациентов с разной степенью вовлеченности в процесс контроля гликемии и с разной степенью заинтересованности в обработке полученных данных. Кроме того, технически подкованные пациенты могут использовать дополнительное программное обеспечение «Глюко-Контро», которое предоставляет таким лицам возможности современного подхода к ведению дневника самоконтроля.
Положение 5. Эксперты предлагают использовать рекомендации диетологов по контролю массы тела в лечении дебюта и дальнейшем контроле СД типа 2 у детей. Особенности диетотерапии при СД типа 2 состоят в умеренном уменьшении общей суточной калорийности (не менее 1200 ккал/сут) у детей с избыточной массой тела (в отличие от диеты при СД типа 1, когда рекомендуется сохранять физиологическую для возраста потребность в килокалориях). Это объясняется необходимостью стабилизации весовой кривой (желательно, чтобы ребенок похудел или хотя бы перестал избыточно прибавлять в массе тела). Основные рекомендации состоят в качественных изменениях диеты: ограничение легкоусвояемых углеводов, снижение доступности высококалорийных продуктов с высоким содержанием жира. Ведение пищевого дневника необходимо, но при отсутствии в терапии инсулина режим питания больного СД типа 2 не так строго регламентирован по часам приема пищи и подсчету хлебных единиц.
Важной составляющей лечения СД типа 2 у детей является модификация стереотипов питания для всей семьи. Важно обучить родителей формированию правильного пищевого поведения ребенка (не вознаграждать и не наказывать его едой, не «заедать» стрессы, не «подъедать» вне приемов пищи и т.д.). Необходимо образование подростков, чтобы мотивировать их следовать здоровому питанию: потреблять пищу 3 раза в день с плановым перекусом днем, не есть во время просмотра кинофильмов, телевизора или у компьютера, не использовать большие тарелки, не доедать все с тарелки. Общие диетические рекомендации экспертов для снижения потребления калорий и потери массы тела у детей включают:
1) обычный режим питания;
2) сокращение размеров порций;
3) выбор некалорийных напитков, кроме молока;
4) ограничение количества сока до 1 стакана в день;
5) увеличение потребления фруктов и овощей;
6) потребление 3 или 4 порций нежирных молочных продуктов в день;
7) ограничение приема продуктов с высоким содержанием жира;
8) ограничение частоты и размеров перекусов;
9) уменьшение потребляемых калорий в блюдах фаст-фуда.
Положение 6. Эксперты предлагают клиницистам поощрять детей и подростков с СД типа 2 заниматься умеренными или энергичными упражнениями в течение как минимум 60 мин в день и ограничить время, проводимое у телевизора, до менее 2 ч в день.
Предлагается определять интенсивность упражнений для пациентов «разговорным тестом»: при умерен-
*Компания Ascensia Diabetes Care была образована в 2016 г. в результате приобретения подразделения Bayer Diabetes Care компанией Panasonic Healthcare Holdings.
ной физической активности человек может говорить, но не петь, а во время активной деятельности он не может говорить без пауз, чтобы перевести дыхание. Врачам рекомендуется давать пациенту письменное предписание участвовать в физической активности, в том числе указать «дозу», описать идеальную продолжительность, интенсивность и частоту занятий. В зависимости от тренированности пациента можно рекомендовать сразу занятие 60 мин или несколько меньшей продолжительности. К выбору занятий для каждого пациента следует подходить индивидуально.
Таким образом, превенция и выявление СД типа 2 у детей и подростков - это в большей степени функция врача первичного звена, нежели других специалистов. Очень важны своевременное выявление факторов риска ожирения и метаболического синдрома в детском возрасте, стратификация риска диабета с учетом генетической предрасположенности и приложения комплексных усилий, направленных на редукцию избытка жировой ткани как основной причины ИР
Как было отмечено выше, расширение возможностей молекулярной генетики позволило в структуре диабета выделить и подтверждать еще одну важную группу - группу моногенных форм сахарного диабета (МГСД).
МГСД представляет собой результат наследования мутантных генов по рецессивному или доминантному типу либо спонтанной мутации de novo в отдельных генах. У детей МГСД в большинстве случаев связан с мутацией генов-регуляторов инсулиновой секреции; гораздо реже причиной могут стать мутации генов-рецепторов инсулина. МГСД может протекать изолированно либо присутствовать в составе таких генетических синдромов, как синдром Дауна, Клайнфельтера, Тернера, Вольфрама, Лоренса-Муна-Бидля, Пра-дера-Вилли, атаксия Фридрейха, хорея Гентингтона, порфирия и др. Диагностика МГСД представляет определенные трудности, так как предполагает знание клинических особенностей отдельных вариантов и требует молекулярно-генетического подтверждения. В настоящее время известно достаточно большое количество генов, продукты трансляционной активности которых контролируют процессы секреции и действия инсулина (гены транскрипционных факторов, апоп-
Рис. 1. Результаты сиквенса гена HNF-1a - мутация rs137853243 P112L.
Семья 1
0
Мутация СД
Нарушение
углеводного
обмена
т © О
тоза, гормона инсулина, калиевых каналов и других механизмов, определяющих инсулиновую секрецию). По возрасту дебюта выделяют неонатальный диабет -это диабет с дебютом в возрасте от 0 до 6 мес (наиболее частые причины - мутации в генах калиевых каналов - KCNJ11, ABCC8, и гене глюкокиназы GCK) и MODY (maturity-onset diabetes for young) - наиболее частыми причинами являются мутации в генах HNF-1a (MODY-3), HNF-4a (MODY-1), гене глюкокиназы (MODY-2).
Диагностика МГСД имеет значение для решения вопроса об изменении терапии, так как при некоторых вариантах (неонатальный диабет вследствие мутаций в генах калиевых каналов, некоторые варианты MODY) возможен успешный перевод с инъекций инсулина на пероральные сахароснижающие препараты (сульфонилмочевина). Также при установлении МГСД проводится генетическое консультирование семьи с выявлением риска заболевания и больных на ранних, в том числе доклинических, стадиях диабета. Это, несомненно, важно, ведь у ряда пациентов получается решить основные задачи, стоящие перед диабетоло-гом: диагностика диабета на доклинической стадии,
Рис. 2. Семья с MODY-3. Наследование мутации ^137853243 Р112Ь среди кровных родственников.
11.«
л
■ »- m umi »
л Ил лЛЛЛ,,,, A I1 / I/ Л Л У V V и V V
1 JLl—J, л
v i А/
1» I i_i , Л i 1, / \, m
v КД V у ^ 1 J[ 1 A 1 _ AU
А
А
А
I V
/111; ■ 11 I \ I 1.11/
У V V у\
Mt> V» I • to* 4*
/Ш1
\лМ
У V I *
Л л л J V I' i]Ji|| М П JI J I i] л • 1 *—\ —" I
у\ЛЛ; Uv-VlT WWi' п!1Л Л А -\! 1л Ал -
I V 1/ W Т I U 1.Л I 1 (• , Л и 1 I/' / \ Л J ' I
I J
НА.
ran
ыгп'к н imraj
своевременный старт терапии, превенция хронических микроангиопатий.
Есть наблюдения, что большинству пациентов с МГСД в дебюте ошибочно диагностируется СД типа 1 или СД типа 2, что может негативно влиять на выбор стартовой терапии, прогнозирование степени риска и проведение превентивного мониторинга среди других членов семьи. По тем же причинам сложно судить об истинной распространенности данной патологии в детской популяции.
МГСД следует заподозрить при наличии следующих характеристик, которые не являются абсолютными и должны рассматриваться в совокупности с отсутствием типичных для СД типа 1 или СД типа 2:
• аутосомно-доминантный тип наследования СД (случаи диабета в каждом поколении);
• сочетание с врожденной нейросенсорной глухотой, атрофией зрительного нерва, характерными синдро-мальными проявлениями;
• ИР, низкая потребность в инсулине с возможностью прекращения инсулинотерапии в фазе частичной ремиссии;
• отсутствие аутоантител;
• варианты манифеста в неонатальном периоде или в пубертате [24].
Проведение молекулярно-генетического обследования таким пациентам позволяет подтвердить МГСД и в ряде случаев скорректировать терапию. Поэтому задачей врача первичного звена должно являться внимательное наблюдение за динамикой заболевания, семейной историей и новыми случаями диабета.
В качестве собственного клинического наблюдения мы приводим историю семьи, в которой был диагностирован МОБУ-З.
Пациент Б. впервые обратился в возрасте 5 лет по поводу повышения гликемии прандиально до 8,5 ммоль/л. При обследовании установлена семейная история СД по материнской линии — СД больны мать, тетя и бабушка. Из анамнеза пациента установлено, что он родился от первой беременности, протекавшей на фоне СД типа 1, хронического пиелонефрита единственной почки, аутоиммунного тиреоидита, токсикоза, гестоза, уреаплазмоза, кандиломатоза; на сроке 6—7 нед — угроза прерывания; 17 нед — обострение хронического пиелонефрита. Роды преждевременные на сроке 35 нед путем кесарева сечения, оценка по шкале Апгар — 7/7 б. Длина тела при рождении — 48 см, масса тела при рождении — 2980 г.
На первом году рос и развивался по возрасту. Наблюдался неврологом по поводу перинатального поражения центральной нервной системы. Из перенесенных состояний: в 6 мес острый пиелонефрит, в 2011 г. впервые диагностированы нарушения ритма сердца -транзиторная АУ-блокада 1-2-й степени. Занимался профессионально спортом (хоккей). При обследовании имел массу тела 28 кг; рост 132 см; БББ роста +0,9 см; индекс массы тела 16 кг/м2. Уровень — НЪЛ1с 5,05%, С-пептид — 3,51 (норма 1,1—4,4), глюкозурия отр., глюкозотолерантный тест: гликемия натощак — 4,79 ммоль/л, инсулин — 32 (17,8— 173,0 пмоль/л), через 2 ч после нагрузки глюкозой: гликемия — 5,07 ммоль/л, уровень инсулина — 67,3 пмоль/л; по данным мониторирования уровня гликемии, в том числе при непрерывном суточном мони-торировании системой МтШпк, уровень гликемии натощак — 3,81—4,87 ммоль/л, постпрандиально — 4,0—8,2 ммоль/л. Наблюдается в Центре в течение 2 лет, нарушения углеводного обмена не прогрессируют.
История мамы (34 года): дебют диабета в возрасте 13 лет случайно, при обследовании для уточнения генеза анемии. Выявлена гипергликемия 13 ммоль/л. До 17 лет находилась на диетотерапии. В этом же возрасте — прогрессирование гипергликемии до 20—25 ммоль/л, в связи с чем присоединена ин-сулинотерапия (Лантус, Хумалог) в базис-болюсном режиме, НЪЛ1с 8%. Из сопутствующей патологии
имеет место хронический пиелонефрит, осложнившийся в 2001 г. абсцессом почки, по поводу чего была проведена левосторонняя нефрэктомия.
История бабушки (56лет): дебют СД в возрасте около 50 лет, находится на инсулинотерапии, имеют место длительные эпизоды самостоятельной отмены инсулинотерапии, контроль гликемии редкий, диету не соблюдает. Углубленно не обследована, данных о наличии сопутствующей патологии нет.
История тети: дебют СД в возрасте 16 лет, инсу-линотерапия с 30 лет. Строго диетические рекомендации не соблюдает, контроль гликемии не постоянный. Проживает в Германии, поэтому в настоящее время молекулярно-генетическое обследование не проведено. У ее дочери с 13 лет отмечены легкие гипо-гликемические состояния на фоне физической нагрузки.
При молекулярно-генетическом исследовании всех кодирующих экзонов гена HNF-1a методом прямого двунаправленного секвенирования на аппарате ABI PRISM3130 после выделения ДНК из лимфоцитов периферической крови методом фенол-хлороформной экстракции обнаружена мутация rs137853243 P112L, ассоциированная с диабетом типа MODY-3. Данная мутация обнаружена у пациента Б., его мамы и бабушки (рис. 1, 2). Известно, что при данной мутации, приводящей к потере функции белка, снижается его способность специфично связываться с сайтом на ДНК, что приводит к подавлению транскрипции ло-куса-мишени.
Таким образом, выявление названной мутации как причины диабета у нескольких членов семьи привело к следующим результатам. У ребенка 5 лет на доклинической стадии был диагностирован МГСД (MODY-3), что позволило разработать тактику длительного наблюдения, включающую мониторинг гликемии, инсу-линовой секреции, а также определить комплекс рекомендаций по образу жизни и диетотерапии, направленный на предотвращение манифестации диабета. Установление причины заболевания у матери дало объяснение столь тяжелого течения нефрологической патологии, завершившейся нефрэктомией, так как известно, что для MODY-3 характерна врожденная ре-нальная дисплазия, что может являться неблагоприятным фоном для любой вторичной патологии мочевой системы. Генетическое консультирование, проведение которого должно осуществляться в данной семье, позволит своевременно, в том числе пренатально, прогнозировать и диагностировать СД среди всех ее членов.
В заключение представляется важным подчеркнуть следующее. Несмотря на тот факт, что лечение и длительное сопровождение детей и подростков, больных СД, является прерогативой мультидисциплинарной команды, включающей специалистов разного профиля, нельзя недооценивать роль в ней педиатра -врача, который может быть первым, кто заподозрит и установит диагноз, направит пациента на специализированное оказание медицинской помощи, станет основным коллектором информации, поступающей в результате многочисленных консультаций специалистов, будет планировать внеочередные тактические решения в случае наличия для них оснований, а также в течение всего периода детства наблюдать за ростом, развитием и взрослением ребенка, прогнозируя и по возможности предупреждая неблагоприятные события в состоянии здоровья и качестве жизни. Роль же осведомленного педиатра в предотвращении ассоциированных с диабетом событий представляется крайне значительной, так как именно в руках этого врача имеются все возможности сохранения естественного вскармливания, поддержания адекватного обеспечения детского организма витамином D, мотивации на своевременную и полноценную вакцинопрофилак-тику и ее осуществление, что в совокупности способно уменьшить вклад триггеров, показавших себя значимыми в запуске иммунопатологического каскада, в
итоге приводящего к манифесту СД типа 1. Также трудно переоценить значение работы врача первичного звена в отношении наблюдения за физическим развитием детей, пропаганды здорового питания и образа жизни, превенции избытка массы тела и метаболического синдрома, что в перспективе позволит снизить инцидентность СД типа 2 в популяции детей и подростков.
Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках научного проекта №16-34-60170 мол_а_дк.
Литература/References
1. Никитина И.Л. Детская эндокринология - научные достижения и перспективы развития. Артериальная гипертензия. 2015; 21 (1): 16-26. / Nikitina I.L. Detskaia endokrinologiia - nauchnye dostizheniia i perspektivy razvitiia. Arteri-al'naia gipertenziia. 2015; 21 (1): 16-26. [in Russian]
2. Craig ME, Hattersley A, Donaghue KC. Definition, epidemiology and classification of diabetes in children and adolescents. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines Compendium. Pediatric Diabetes 2009; 10 (12): 3-12.
3. Hattersley AT, Shield J, Njolstad P et al. The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines Compendium. Pediatric Diabetes 2009;10 (12): 33-42.
4. Couper JJ, Donaghue KC. Phases of Diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes 2009; 10 (12): 13-6.
5. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В.А. Сахарный диабет у детей и подростков. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. / Dedov I.I., Kuraeva T.L., Peterkova VA Sakharnyi diabet u detei i podrostkov. M.: GEOTAR-Media, 2008. [in Russian]
6. Дедов И.И., Петеркова В.А., Кураева Т.Л. Российский консенсус по терапии сахарного диабета у детей и подростков. Сахарный диабет. Спецвыпуск 2010; с. 1-8. / Dedov I.I., Peterkova V.A., Kuraeva T.L. Rossiiskii konsensus po terapii sakharnogo diabeta u detei i podrostkov. Sakharnyi diabet. Spetsvypusk. 2010; s. 1-8. [in Russian]
7. Никитина ИЛ. Неаутоиммунный сахарный диабет у детей. Лечащий врач. 2010; 6: 22-7. / Nikitina I.L. Neautoimmunnyi sakharnyi diabet u detei. Lechashc-hii vrach. 2010; 6: 22-7. [in Russian]
8. Berchold LA, Storling ZM, Ortis F et al. Huntingtin-interacting protein 14 is a type 1 diabetes candidate protein regulating insulin secretion and b-cell apoptosis. Proc Natl Acad Sci 2011; 108: Е681-688.
9. Bergholdt R, Brorsson CA, Palleja A et al. Idenification of novel type 1 diabetes candidate genes by integrating genome-wide association data, protein-protein interactions, and human pancreatic islet gene expression. Diabetes 2012; 61: 954-62.
10. Rakyan VK, Beyan H, Down TA et al. Idenification of type 1 diabetes-associated DNA methylation variable positions that precede disease diagnosis. PLoS Genet 2011; 7 (9): е1002300. doi: 10.1371 /journal.pgen.1002300
11. Lindskog C, Korsgren O, Ponten F et al. Novel pancreatic b-cell-specific proteins: antibody-based proteomics for identification of new biomarker candidates. J Pro-teomics 2012; 5: 2611-20.
12. Koulmanda M, Bhasin M, Fan Z et al. Alpha-1 -antitripsin reduces inflammation and enhances mouse pancreatic islet transplant survival. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: 15443-8.
13. Sjoberg L, Pitkaniemi J, Haapala L et al. Fertility in people with childhood-onset type 1 diabetes. Diabetilogia 2013; 56: 78-81.
14. Sorensen IM, Joner G, Jenum PA et al. Maternal serum levels of 25-hydroxyvitamin D during pregnancy and risk of type 1 diabetes in the offspring. Diabetes 2012; 61: 175-8.
15. Markle JG, Frank DN, Mortin-Toth S et al. Sex differences in the gut microbiome drive hormone-dependent regulation of autoimmunity. Science 2013; 339: 1084-8.
16. Loredana M Marcovecchio, Chiarelli F. Type 1 diabetes: clinical and experimental. Yearbook of Pediatric Endocrinology. Ed. K.Ong, Z.Hochberg. 2013; p. 127-45.
17. Hovorka R, Elleri D, Thabit H et al. Overnight closed-loop insulin delivery in young people with type 1 diabetes: a free-living, randomized clinical trial. Diabetes Care 2014; 37: 1204-11.
18. Hirschfeld G, von Glischinski M, Blankenburg M, Zernikow B. Screening for peripheral neuropathies in children with diabetes:a systematic review. Pediatrics 2014; 133 (5): e1324-30. doi: 10.1542/peds.2013-3645.
19. Yi P, Park JS, Melton DA. Betatropin: a hormone that controls pancreatic ß-cells proliferation. Cell 2013; 153: 747-58.
20. Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Михеева Е.П. и др. Уровень витамина D и его взаимосвязь с количеством жировой ткани и содержанием адипоцитокинов в жировой ткани у женщин репродуктивного возраста. Проблемы эндокринологии. 2012; 58 (6): 19-23. / Karonova T.L., Grineva E.N., Mikheeva E.P. i dr. Uroven' vitamina D i ego vzaimosviaz' s kolichestvom zhirovoi tkani i soderzhaniem adi-potsitokinov v zhirovoi tkani u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta. Problemy endokrinologii. 2012; 58 (6): 19-23. [in Russian]
21. Никитина ИЛ. Старт пубертата - известное и новое. Артериальная гипертензия. 2013; 19 (3): 227-36. / Nikitina I.L. Start pubertata - izvestnoe i novoe. Arteri-al'naia gipertenziia. 2013; 19 (3): 227-36. [in Russian]
22. Copeland KC, Silverstein J, Moore KR et al. Management of newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) in children and adolescents. Pediatrics 2013; 131 (2): 364-82.
23. Sylvetsky AC, Nandagopal R, Nguyen TT et al. Buddy Study: Partners for better health in adolescents with type 2 diabetes. World J Diabetes 2015; 6 (18): 1355-62.
24. Hattersley AT, Shield J, Njolstad P et al. The diagnosis and management of monoge-nic diabetes in children and adolescents. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines Compendium. Pediatric Diabetes 2009; 10 (12): 33-42.
Сведения об авторах
Никитина Ирина Леоровна - д-р мед. наук, зав каф. детских болезней, зав. НИЛ детской эндокринологии ФГБУ СЗФМИЦ им. В.А.Алмазова. E-mail: nikitina0901@gmail.com
Петрова Татьяна Александровна - канд. биол. наук, науч. сотр. НИЛ молекулярной кардиологии Института молекулярной биологии и генетики ФГБУ СЗФМИЦ им. В.А.Алмазова
Костарева Анна Александровна - канд. мед. наук, дир. Института молекулярной биологии и генетики ФГБУ СЗФМИЦ им. В.А.Алмазова
