CC BY
25
▲1
SSM
УДК: 612.112.9.91 Код специальности ВАК: 14.01.01
НЕГЕНОМНОЕ ВЛИЯНИЕ ПРОГЕСТЕРОНА НА РАДИКАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ НЕЙТРОФИЛОВ ЖЕНШИН ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ, В РОДАХ И С УГРОЗОЙ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ
И.Г. Патурова1, Т.В. Полежаева2, А.Н. Худяков2, О.Н. Соломина2, О.О. Зайцева2, О.А. Братухина3, С.Л. Дмитриева3, В.И. Циркин45,
1ФГБОУ ВО «Кировская государственная медицинская академия», 2ФГБУН «Институт физиологии Коми НЦ УрО РАН», г. Сыктывкар, 3КОГБУЗ «Кировский областной клинический перинатальный центр», 4ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет», 5ФГБОУ ВО «Вятский государственный университет», г. Киров
Патурова Инна Геннадьевна - e-mail: [email protected]
Исследовали относительное содержание нейтрофилов (ОСН), их фагоцитарную (ФАН) и свободнорадикальную (РА) активности у женщин с неосложненным течением беременности и родов (латентная фаза I периода) и у женщин с угрозой преждевременных родов (УПР). Было показано, что при беременности ОСН возрастает, ФАН во II триместре сохраняется такой же, как и в I триместре, а в III триместре становится ниже, чем в I триместре; РА при беременности не меняется, но дидрогестерон (50 нг/мл) повышает ее у женщин в I и II триместрах и не влияет на нее у женщин в III триместре. При срочных родах ОСН повышается, ФАН не меняется, а РА снижается, но возрастает под влиянием дидрогестерона (50 нг/мл). У женщин с УПР ОСН, ФАН и РА такие же, как у женщин без УПР (II и III триместры), но дидрогестерон (50 нг/мл) не влияет на РА. Следовательно, при УПР нет характерного для срочных родов повышения ОСН, снижения РА и его роста под влиянием дидрогестерона. Все это, включая данные о наличии у прогестерона негеномного эффекта, рекомендуется учитывать при разработке вопросов патогенеза и методов коррекции УПР.
Ключевые слова: нейтрофилы, прогестерон, беременность, роды, угроза преждевременных родов.
We studied the relative content of neutrophils (RCN), their phagocytic (FAN) and the free radical (RA) activity at women with uncomplicated pregnancy and labor (latent of phase of I period) and in women with threatened preterm labor (TPL). It was shown that during pregnancy (RCN) increases; FAN in the II trimester saved is the same as in the I trimester and in the III trimester becomes lower than in the I trimester; RA does not change, but dydrogesterone (50 ng/mL) of increases RA at woman in I and II trimesters, but does not affect the at women in the III trimester. At term labor RCN rises, FAN does not change, and the RA decreases, but increases under the influence of dydrogesterone (50 ng/ml). At women with TPL RCN, FAN and RA are the same as in women without TPL (II and III trimester) but dydrogesterone (50 ng/ml) has no effect on RA. Therefore, at women with TPL there is no increase of OCH, is no reduction of RA and its growth under the influence of dydrogesterone, which is typical for term labor. All of this, including information about the presence of progesterone negenomic effect it is recommended to take into account when developing questions of pathogenesis and methods correction of TPL.
Key words: neutrophils, progesterone, pregnancy, labor, the threat of preterm labor.
Введение
Данные литературы, касающиеся влияния прогестерона на функциональную активность нейтрофилов женщин при беременности, противоречивы и неоднозначны [1, 2, 3, 4]. Это, возможно, связано с применением различных методических подходов при оценке функций нейтрофилов. Так, по одним данным прогестерон в концентрации 10-7 г/мл, характерной для III триместра беременности, повышает в нейтрофилах активность фермента миелопероксидазы, катализирующей превращение перекиси водорода в цито-литическую хлорноватистую кислоту [1, 2, 3], а в концентрации, соответствующей II триместру беременности, способствует формированию внеклеточных ловушек из сети воло-
кон ДНК и белков, которые уничтожают патогенные микроорганизмы [4]. Однако по данным [5], прогестерон в концентрации 10-7 г/мл снижает окислительную активность нейтрофилов, судя по снижению интенсивности люминол-зависимой хемилюминесценции нейтрофилов. Показано также, что прогестерон (0,2 х10-7 г/мл и 1 х10-7 г/мл) угнетает фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН) [3], при этом в концентрациях, соответствующих I, II и III триместрам беременности, он снижает бактерицидную активность нейтрофилов [4]. Таким образом, очевидно, что исследования в этом направлении необходимо продолжить.
Важным является исследование механизмов действия прогестерона на нейтрофилы. Так, обнаружено, что в
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
нейтрофилах, как и в других клетках, имеются ядерные рецепторы прогестерона типа nPR-B, nPR-A и nPR-С [6, 7], а также имеются ассоциированные с G-белком мембранные рецепторы прогестерона, среди которых выделяют такие изоформы, как mPRa, mPRp и mPRy [8, 9, 10], хотя, по мнению [11], нейтрофилы не имеют мембранных рецепторов прогестерона.
Целью данной работы явилось изучение фагоцитарной (ФАН) и свободнорадикальной активности (РА), в частности, образование НАДФН-оксидазой кислородных метаболитов, нейтрофилов венозной крови беременных, рожениц и женщин с угрозой преждевременных родов (УПР) и негеномного влияния прогестерона на их РА.
Материал и методы
Исследовали гепаринизированную венозную кровь беременных женщин (трех триместров), рожениц (I период срочных родов) и женщин с УПР, у которых удалось сохранить беременность. Забор крови проводили в. вакуумные пробирки для забора венозной крови с Na-гепарином (Ningbo Greetmed Medical Instruments Co., LTD). ФАН оценивали модифицированным методом С.Г. Потаповой и соавт. [12] по проценту нейтрофилов, поглотивших инертные частицы латекса диаметром 0,08 мкм («Sigma-Aldrich», Германия). Предварительно латексные частицы разводили средой Хенкса (ООО «БиолоТ», СПб) в соотношении 1:10. Разведенный латекс (0,05 мл) смешивали с 0,1 мл крови и помещали в термостат («Гном», Россия) при +37°С на 30 мин, перемешивая их каждые 10 мин. По окончанию экспозиции готовили мазки, последовательно окрашивая их красителями Май-Грюнвальда (эозин-метиленовый синий по Май-Грюнвальду, «Минимед-стандарт», Россия) и Романовского (азур-эозин по Романовскому, «Минимед-стандарт», Россия) соответственно в течение 40 с и 30 мин. Методом световой микроскопии (микроскоп Nikon H550S (Япония) объектив х100, окуляр х10) подсчитывали 100 нейтрофилов, определяли процент клеток с поглощенными частицами латекса.
РА нейтрофилов оценивали на биохемилюминометре БХЛ-07 (ЦНИЛ НГМА; «ИМБИО», Н. Новгород). Для этого в кювету биохемилюминометра добавляли 0,95 мл раствора Хенкса, 0,2 мл рабочего раствора люминола и 0,05 мл смеси крови с латексом, которую готовили путем смешивания 0,1 мл венозной крови с 0,05 мл раствора латекса. Кювету помещали в измерительную камеру прибора, включали режим перемешивания, термостатирова-ния (+37°С) и измерения, проводимого в течение 30 мин. При автоматическом вычете уровня шума регистрировали следующие параметры: S (мВ/с) - светосумму за 30 мин, определяемую как площадь под кривой свечения пробы; Imax (мВ) - максимальное значение интенсивности хеми-люминесценции; Т (с) - время регистрации Imax. Интенсивностью свечения моноцитов и лимфоцитов пренебрегали, как предложено другими аваторами [13]. Для оценки влияния прогестерона на РА нейтрофилов в 0,1 мл исследуемый крови добавляли 0,05 мл раствора дидроге-стерона (Дюфастон, Эбботт Биолоджикалз Б.В., Нидерланды). Предварительно его разводили раствором Хенкса до концентрации 50 нг/мл, или 5х10-5 г/л,
ТАБЛИЦА 1.
ОСН и ФАН венозной крови беременных женщин, рожениц и женщин с УПР (медиана, 25-й и 75-й центили)
Группы женщин n Относительное содержание нейтрофилов, % Фагоцитарная активность нейтрофилов, %
Этап репродукции
Беременные (5-13 нед.) 9 58 (56,5; 64,8) 96 (94,3; 98,8)
Беременные (14-27 нед.) 6 70 (67,5; 75)1 94 (92; 97)
Беременные (28-38 нед.) 9 65 (59; 75)1'3 87 (81; 92)1
Роженицы (I период родов) 10 78 (74; 85) 94 (92; 99)
Женщины с УПР (23-35 нед.) 9 66 (60; 84) 96 (88,3; 97)
Примечание: 1,3 - различие с указанной группой статистически значимо по критерию Манна-Уитни (р<0,05).
ТАБЛИЦА 2.
Показатели хемилюминограмм (S, 1мах, Т1мах), характеризующих образование свободных радикалов нейтрофилами венозной крови беременных женщин, рожениц и беременных с УПР (медиана, 25-й и 75-й центили)
Группы женщин n S (мВ/с), тыс 1мах(мВ) Т1мах (с)
Этап репродукции
Беременные (5-13 нед) 14 54,8 (32,1; 90,2) 82,5 (36; 150,5) 217 (92; 615)
Беременные (14-27 нед) 14 29,2 (16,1; 55,1) 30,5 (21; 71) 9751 (750; 1200)
Беременные (28-38 нед) 15 30,9 (18,9; 61,5) 40 (14; 92,8) 662 (242; 1046)
Роженицы (I период) 10 16,2 13 (10,7; 25,7) 211,23 (13,5; 25) 11501'3 (1050; 1450)
Женщины сУПР (23-35 нед) 22 424 (25,1; 54,3) 344 (21,8; 51,3) 9211'4 (172; 1256)
Примечание: 1,2,3 и 4 - различие с указанными группами статистически значимо по критерию Манна-Уитни (р<0,05).
ТАБЛИЦА 3.
Показатели хемилюминограмм (S, 1мах, Т1мах; в абсолютных значениях и в % к исходному уровню, таблица 2), характеризую-
щих РА нейтрофилов венозной крови беременных женщин, рожениц и беременных с УПР при 30-минутном воздействии прогестерона (медиана, 25-й и 75-й центили)
Группы женщин n Ед. S (мВ/с), тыс 1мах(мВ) Т1мах (с)
Этап репродукции
Беременные (5-13 нед) 14 абс. 85,4 (48,9; 237,7) 123 (61,8; 318,5) 748 (734; 805)
отн.,% 182,3* (152,6; 326,9) 168,5* (143,1; 190) 62,4* (56,9; 179,2)
Беременные (14-27 нед) 14 абс. 62,5* (53,9; 313,5) 55,5 (49,5; 317,5) 775 (586; 1365)
отн.,% 195,3* (128,0; 245,4) 167,3* (102,8; 295,8) 52,9* (41,2; 84,8)
Беременные (28-38 нед) 15 абс. 51,7 (37,7; 99,1) 58 (40,8; 95,8) 711 (621; 922)
отн.,% 120,6 (70,5; 286,6) 126,9 (84,4; 183,8) 78,3 (77,8; 101,7)
Роженицы (I период родов) 10 абс. 37,1* (18; 86,6) 36,5J (19; 86) 9561* (937; 1225)
отн.,% 235,4* (231,3; 295,2) 192*2,3 (113; 310,2) 88,8 (86,5; 108,2)
Женщины с УПР (23-35 нед) 22 абс. 38Л1 (25,6; 51,4) 321 (22,8; 55,5) 6424 (283; 872)
отн.,% 99,31,2,4 (95,9; 123,6) 76,2 (72,1; 131,2) 92,2 (86,9; 91,1)
Примечание: * - различие с исходным уровнем статистически значимо по критерию Уилкоксона (р<0,05); 1, 2 и 4 - различие с указанными группами статистически значимо по критерию Манна-Уитни (р<0,05).
▲1
5щ
соответствующей уровню прогестерона во II триместре беременности. Экспозиция дидрогестерона, которая проводилась при 37°С, продолжалась 30 минут.
Результаты исследования подвергнуты статистическому анализу с использованием программы BioStat 2009 Professional. 5.8.4. (фирма Analyst Soft). В связи с тем, что распределение показателей не соответствовало нормальному (по критерию Шапиро-Уилка), для оценки различия использовали непараметрические критерий Уилкоксона и Манна-Уитни, считая их статистически значимыми при р<0,05 [14], а результаты исследования в таблицах и тексте представляли в виде медианы и 25-го и 75-го центилей.
Результаты и их обсуждение
Установлено (таблица 1), что при беременности ОСН повышается и достигает максимального значения в родах. Это согласуется с данными литературы [15, 16, 17]. Показано (таблица 1), что при УПР, не перешедших в преждевременные роды (ПР), количество нейтрофилов остается таким же, как у женщин без УПР. Это согласуется с данными [8] и указывает на то, что при УПР отсутствует рост ОСН, характерный для срочных родов. Однако в литературе сообщается, что при УПР может наблюдаться рост этого показателя [18], что скорее всего связано с высокой вероятностью перехода УПР в ПР у этой когорты женщин.
Установлено (таблица 1), что ФАН во II триместре такая же, как в I триместре, а в III триместре статистически значимо ниже, чем в I триместре. Однако в родах она достигает значений, характерных для I и II триместров. Это не согласуется с данными ряда авторов [8, 9], которые показали, что ФАН сохраняется высокой до конца беременности. Итак, по нашим данным, в родах ОСН возрастает, а ФАН не увеличивается. Это противоречит представлению ряда авторов о том, что роды представляют собой вариант воспалительного процесса [18, 19, 20]. Показано (таблица 1), что при УПР ФАН такая же, как и у женщин без УПР. Это согласуется с данными литературы [8].
При оценке РА установлено (таблица 2), что такие показатели хемилюминограмм, как S и !мах, на протяжении беременности не меняются. По данным литературы, РА нейтрофилов у беременных выше, чем у небеременных женщин [8, 9, 21]. Нами показано, что в латентную фазу I периода родов эти два показателя снижаются. Установлено (таблица 2), что при беременности значения Т,мах постепенно возрастают (во II триместре они статистически значимо выше, чем в I) и достигают максимума в родах. В целом эти данные позволяют утверждать, что РА-ответ нейтрофилов на появление в среде чужеродного объекта (латекса) у беременных, вероятно, выше, чем у небеременных, но по мере прогрессирования беременности он не возрастает, а к началу родов - снижается. Это установлено нами впервые. Нами показано, что у женщин с УПР РА нейтрофилов такая же, как у женщин без УПР, т. е. отсутствует снижение этой активности, характерное для срочных родов. Данные литературы в этом отношении противоречивы [8, 22]. В частности, по мнению [22], при поздних сроках невынашивания интенсивность процессов свободнорадикально-го окисления выше, чем у женщин без УПР, а по данным [8], при УПР она, наоборот, ниже, если судить по активности НАДФН-оксидазы.
Установлено (таблица 3), что 30-минутное воздействие дидрогестерона (Дюфастон) вызывает статистически значимый рост РА нейтрофилов у женщин в I и II триместрах беременности и у рожениц. Так как экспозиция дидрогестерона была относительно непродолжительной, то этот эффект гестагена мы объясняем активацией мембранных рецепторов прогестерона типа т^а, т^р и т^у. Показано (таблица 3), что в III триместре реакция на дидрогестерон была намного слабее, чем в I и II триместрах и в родах, и в целом она была статистически незначима. Возможно, это связано с тем, что прибавка суммарной концентрации прогестерона (эндогенного и экзогенного) оказалась менее выраженной, чем в I и II триместрах. Однако, этому предположению противоречит существенное повышение под влиянием дидрогестерона РА нейтрофилов у рожениц. Таким образом, причина слабого ответа на экзогенный прогестерон у женщин в III триместре беременности требует дальнейшего изучения. Отметим, что по данным [8] прогестерон повышает РА при беременности. Установлено (таблица 3), что у женщин с УПР дидрогестерон не изменяет ни один из показателей хемилюмино-граммы, т. е. экзогенный прогестерон не повышал активность НАДФН-оксидазы и не стимулировал свободнора-дикальный ответ. Этот результат противоречит данным [8], согласно которым прогестерон у женщин с при УПР повышает активность НАДФН-оксидазы. Не исключено, что выявленная нами у женщин с УПР ареактивность нейтро-филов на воздействие дидрогестерона обусловлена изменением состава изоформ мембранных рецепторов прогестерона, что в свою очередь является следствием снижения эффективности активации ядерных прогестероновых рецепторов типа nPR-B при УПР. В то же время, не исключено, что отмеченная [8] способность дидрогестерона повышать активность НАДФН-оксидазы у части женщин с УПР отражает наличие клинически разных форм УПР, т. е. определяется причинами, лежащими в основе УПР. Исходя из результатов наших исследований, можно допустить наличие как минимум двух клинических форм УПР: ареак-тивную к прогестерону и реактивную к прогестерону.
Выводы
1. При неосложненном течении беременности относительное содержание нейтрофилов возрастает, их фагоцитарная активность (ФАН) во II триместре сохраняется такой же, как в I триместре, а в III триместре становится ниже, чем в I триместре. Свободнорадикальный ответ (РА) нейтро-филов по мере прогрессирования беременности не возрастает. Дидрогестерон (50 нг/мл) повышает РА у женщин в I и II триместрах беременности, но не влияет на РА у женщин в III триместре.
2. При неосложненном течении латентной фазы I периода срочных родов относительное содержание нейтрофилов повышается, их ФАН не меняется, РА (образование НАДФН-оксидазой кислородных метаболитов) снижается, но она возрастает под влиянием дидрогестерона (50 нг/мл).
3. У женщин с угрозой преждевременных родов процентное содержание нейтрофилов, ФАН и РА такие же, как у женщин без УПР (II и III триместры), но дидрогестерон (50 нг/мл) не влияет на РА, т. е. при УПР нет характерного
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
для срочных родов повышения количества нейтрофилов, снижения РА и его роста под влиянием дидрогестерона.
4. При разработке патогенеза и методов коррекции УПР следует учитывать наличие у прогестерона негеномного эффекта, обусловленного активацией ассоциированных с G-белком мембранных рецепторов прогестерона.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ширшев С.В., Некрасова С.А., Заморина И. Влияние гормонов репродукции на активность миелопероксидазы нейтрофилов. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2006. № 3. Вып. 1 (14). С. 162-164.
Shirshev S.V., Nekrasova S.A., Zamorina I. Vlijanie gormonov reprodukcii na aktivnost' mieloperoksidazy nejtrofilov. Vestnik Ural'skoj medicinskoj akademicheskoj nauki. 2006. № 3. Vyp. 1 (14). S. 162-164.
2. Harris L., Aplin J. Vascular remodeling and extracellular matrix breakdown in the uterine spiral arteries during pregnancy. Reprod. Sci. 2007. V. 14. № 8. Suppl. P. 28-34.
3. Некрасова И.В., Ширшев С.В. Роль лимфоцитов и ^-10 в регуляции прогестероном фагоцитарной активности нейтрофилов человека // Мат-лы II Всерос. с межд. участием конгр. студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз Россия - 2009». Пермь. 2009. С. 310-312.
Nekrasova I.V., Shirshev S.V. Rol' limfocitov i IL-10 v reguljacii progesteronom fagocitarnoj aktivnosti nejtrofilov cheloveka // mat-ly II Vseros. s mezhd. uchastiem kongr. studentov i aspirantov-biologov «Simbioz Rossija - 2009». Perm'. 2009. S. 310-312.
4. Долгушин И.И., Смирнова Т.Г., Савочкина А.Ю., Шишкова Ю.С., Долгушина В.Ф., Курносенко И.В. Влияние прогестерона на фагоцитарную, кислородзависимую бактерицидную функции нейтрофилов и их способность образовывать внеклеточные ловушки. Иммунология. 2012. № 5. С. 243-245.
Dolgushin I.I., Smirnova T.G., Savochkina A.Ju., Shishkova Ju.S., Dolgushina V.F., Kurnosenko I.V. Vlijanieprogesterona na fagocitarnuju, kislorodzavisimuju baktericidnuju funkcii nejtrofilov i ih sposobnost' obrazovyvat' vnekletochnye lovushki. Immunologija. 2012. № 5. S. 243-245.
5. Ширшев С.В., Куклина Е.М., Баженова А.В. Влияние прогестерона на фагоцитарную и окислительную активность моноцитов и нейтрофилов. Вестник Пермского университета. 2008. Вып. 9 (25). С. 87-90.
Shirshev S.V., Kuklina E.M., Bazhenova A.V. Vlijanie progesterona na fagocitarnuju i okislitel'nuju aktivnost' monocitov i nejtrofilov. Vestnik Permskogo universiteta. 2008. Vyp. 9 (25). S. 87-90.
6. Revelli A., Mascobrio M., Tesarik J. Monogenetic actions of steroid hormones in reproductive tissues. Endocr. Rev. 1998. V. 19. № 3. P. 3-17.
7. McDonnell, D.P. Molecular pharmacology of estrogen and progesterone receptors. Menopause. Biology and Pathology. 2000. P. 459-480.
8. Зайцева О.О., Худяков А.Н., Соломина О. Н. Оценка прогестеронореак-тивности нейтрофилов при угрозе преждевременных родов // Вопросы фундаментальной и прикладной физиологии в исследованиях студентов вузов: мат-лы VII всерос. молодеж. науч. конф.. Киров: ВятГГУ. 2015. С. 62-65.
ZajcevaO.O, HudjakovAN, Solomina O. N. Ocenkaprogesteronoreaktivnosti nejtrofilov pri ugroze prezhdevremennyh rodov //Voprosy fundamental'noj i prikladnoj fiziologii v issledovanijah studentov vuzov: Mat-ly VII vseros. molodez. nauch. konf. Kirov: VjatGGU. 2015. S. 62-65.
9. Циркин В.И., Анисимов К.Ю., Полежаева Т.В., Зайцева О.О. и др. Роль нейтрофилов при физиологическом течении беременности, родов и ряде акушерских осложнений. Вестник уральской медицинской академической науки. 2015. № 4. С. 75-84.
Tsirkin V.I., Anisimov K.Ju, Polezhaeva T.V., Zajceva O.O. i dr. Rol' nejtrofilov pri fiziologicheskom techenii beremennosti, rodov i rjade akusherskih oslozhnenij. Vestnik ural'skoj medicinskoj akademicheskoj nauki. 2015. № 4. S. 75-84.
10. Zena M., Ghirardelloa A. Hormones, immune response, and pregnancy in healthy women and SLE patients. Swiss. Med. Wkly. 2010. Vol. 140. № 13-14. Р. 187-201.
11. Croy B.A., Chantakru S., Esadeg S., Ashkar A.A., Wei Q.J. Decidual natural killer cells: key regulators of placental development (a review). Reprod. Immunol. 2002. Vol. 57. № 1-2. Р. 151-168.
12. Потапова С.Г., Хрустиков В.С., Демидова Н.В., Козинец Г.И. Изучение поглотительной способности нейтрофилов крови с использованием инертных частиц латекса. Проблемы гематологии и переливания крови. 1977. № 9. С. 58-59.
Potapova S.G., Hrustikov V.S., Demidova N.V., Kozinec G.I. Izuchenie poglotitel'noj sposobnosti nejtrofilov krovi s ispol'zovaniem inertnyh chastic lateksa. Problemy gematologii i perelivanija krovi. 1977. № 9. S. 58-59.
13. Панасенко Л.М., Краснова Е.И., Ефремов А.В. Клиническое значение хемилюминесцентного ответа лейкоцитов крови при коклюше. Бюллетень СО РАМН. 2005. Т. 117. № 3. С. 44-47.
Panasenko L.M., Krasnova E.I., Efremov A.V. Klinicheskoe znachenie hemiljuminescentnogo otveta lejkocitov krovi pri kokljushe. Bjulleten' SO RAMN. 2005. T. 117. № 3. S. 44-47.
14. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика. 1998. 459 с.
Glanc S. Mediko-biologicheskaja statistika. M.: Praktika. 1998.459 s.
15. Nasu M., Fujiyasu S., Iwatani Y., Amino N., Tanizawa O, Miyai K. Changes of differential leukocyte counts during pregnancy and in the postpartum period. Article in Japanese. Rinsho Byori. 1992. V. 40. № 12. Р. 1292-1296.
16. Kuhnert M., Strohmeier R., Stegmuller M., Halberstadt E. Changes in lym phocyte subsets during normal pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998. V. 76. № 2. Р. 147-151.
17. Luppi P., Haluszczak C., Betters D., Richard C., Trucco M., DeLoia J. Monocytes are progressively activated in the circulation of pregnant women. J Leukoc Biol. 2002. V. 72. № 5. Р. 874-884.
18. Yuan M., Jordan F., McInnes I., Harnett M., Norman J. Leukocytes are primed in peripheral blood for activation during term and preterm labour. Mol Hum Reprod. 2009. V. 15. № 11. Р. 713-724.
19. Shynlova O., Nedd-Roderique T., Li Y., Dorogin A., Lye S. Myometrial immune cells contribute to term parturition, preterm labour and post-partum involution in mice. J Cell Mol Med. 2013. V. 17. № 1. Р. 90-102.
20. Pawelczyk E., Nowicki B., Izban M., Pratap S. et al. Spontaneous preterm labor is associated with an increase in the proinflammatory signal transducer TLR4 receptor on maternal blood monocytes. BMC Pregnancy Childbirth. 2010. V. 10. Р. 66.
21. Gervasi M., Chaiworapongsa T., Naccasha N., Blackwell S. et al. Phenotypic and metabolic characteristics of maternal monocytes and granulocytes in preterm labor with intact membranes. Am J Obstet Gynecol. 2001. V. 185. № 5. Р. 1124-1129.
22. Прокопенко В.М., Парцалис Г.К., Бурмистров С.О. Глутатионзависимая система антиоксидантной защиты в плаценте при невынашивании беременности. Физиология человека. 2006. Т. 32. № 2. С. 197-200.
Prokopenko V.M., Parcalis G.K., Burmistrov S.O. Glutationzavisimaja sistema antioksidantnojzashhity v placenteprinevynashivaniiberemennosti. Fiziologija cheloveka. 2006. T. 32. № 2. S. 197-200. ГТ1
