CC BY
471
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
О ДЖУМАБАЕВА Б.Т. БИРЮКОВА Л.С., 2015 УДК 615.277.3.03:616-006.04-06:616.61]-015.4
НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ, КОРРЕКЦИЯ ИХ ДОЗЫ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ И ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ, АССОЦИИРОВАННЫМИ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Джумабаева Б.Т., Бирюкова Л.С.
ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России, 125167, г. Москва
Резюме. В последние десятилетия наряду с ростом заболеваемости лимфомой и другими злокачественными опухолевыми болезнями отмечается возрастание их сочетания с поражением почек и почечной недостаточностью. В этих случаях успех терапии зависит от выбора химиопрепаратов, не оказывающих нефротоксическое действие. При химиотерапии для минимизации токсического действия препаратов необходима коррекция дозы препарата в зависимости от уровня креатинина в крови. В некоторых случаях следует определять дозу препарата по формуле Калверта. Если пациенту проводят заместительное лечение гемодиализом, то коррекцию дозы химиопрепаратов проводят в зависимости от их фармакокинетики и от процента выведения их через мембрану диализатора. Раннее распознавание токсического действия препарата и профилактические лечебные мероприятия позволят значительно уменьшить нарушение функции почек и эффективно провести терапию опухолевого заболевания.
Ключевые слова: почечная недостаточность; цисплатин; метотрексат; бифосфаты;
бевацизумаб; кармустин; гемцитабин; гемолитико-уремический синдром, доксорубициновая нефропатия; геморрагический цистит; тубулопатия Фанкони; сегментарный гломерулосклероз; гемодиализ.
Для цитирования: Джумабаева Б.Т., Бирюкова Л.С. Нефротоксичность противоопухолевых препаратов, коррекция их дозы при лечении больных лимфопролиферативными и онкологическими заболеваниями, ассоциированными с почечной недостаточностью. Гематология и трансфузиология. 2015; 60(4): 30-35.
NEPHROTOXICITY OF ANTITUMOR DRUGS AND CORRECTION OF THEIR DOSES IN THERAPY OF PATIENTS WITH LYMPHOMAS AND CANCER ASSOCIATED WITH RENAL FAILURE
Dzhumabaeva B.T., Biryukova L.S. Hematological Research Center, 125167, Moscow, Russia
Summary. The increase in the incidence of lymphoma and other malignant tumors over the recent decade is associated with an increase of the incidence of the renal failure. The treatment efficiency in these cases is determined by the choice of drugs without nephrotoxic effects. The drug dose should be corrected with consideration for serum creatinin level in order to minimize the chemotherapy toxicity. If the patients received hemodialysis treatment, the drug dose is corrected with consideration for the pharmacokinetics and the percentage of the drug discharge through the membrane of dialysis device. Early detection of the drug toxicity and preventive measures help to minimize the disorders in renal function and promote effective therapy for cancer.
Key words: renal failure; cisplatin; methotrexate; biphosphates; bevacizumab; carmustin; hemcitabin; hemolytic uremic syndrome, doxorubicin nephropathy; hemorrhagic cystitis; Fanconi's tubulopathy; segmentary glomerulosclerosis; hemodialysis.
Citation: Dzhumabaeva B.T., Biryukova L.S. Nephrotoxicity of antitumor drugs and correction of their doses in therapy of patients with lymphomas and cancer associated with renal failure. Hematology and transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2015; 60(4): 30-35. (in Russian)
Современная терапия опухолевых заболеваний представляет собой интенсивное многокомпонентное лечение цитостатическими средствами. Эффективность противоопухолевого лечения коррелирует с увеличением дозы, что неизбежно ведет к усилению токсического действия на органы, ткани и преимущественно на почки [1, 2]. В связи с этим возникает необходимость поиска баланса между токсичностью и эффективностью лекарственных препаратов.
Некоторые химиотерапевтические препараты выводятся преимущественно почками и могут вызывать их повреждение.
Для корреспонденции:
Джумабаева Болдукыз Толгонбаевна, доктор мед. наук, ведущий научный сотрудник научно-клинического отделения полиорганной патологии и гемодиализа ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России.
Адрес: 125167, Москва, Новый Зыковский пр-д, д.4. Телефон: +7(495) 613-24-68. E-mail: bola.blood@yandex.ru.
^r^sponding author:
Dzhumabaeva Boldukyz, MD, PhD, DSc (bola.blood@yandex.ru).
Степень такого повреждения зависит от дозы применяемого препарата, комбинации нефротоксических лекарств, длительности их введения, но главное - от исходного функционального состояния почек до начала химиотерапии, определяющего не только прогноз заболевания в целом, но и тяжесть возможных осложнений у данного пациента.
Препараты, обладающие нефротоксическим действием:
Алкилирующие средства:
- комплексные соединения платины - цисплатин, карбоплатин;
- хлорэтиламины - циклофосфамид, циклофосфан и др.;
- производные нитрозомочевины - кармустин, ломустин и др.
Антиметаболиты:
- антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат;
- антагонисты пиримидина - цитарабин, гемцитабин;
- ингибиторы рибонуклеозидредуктазы - гидроксимочевина.
Противоопухолевые антибиотики:
- антрациклины - доксорубицин;
- прочие противоопухолевые антибиотики - митомицин С.
Таргентные препараты:
- к рецепторам VEGF - бевацизумаб (авастин).
Цисплатин содержит тяжелый металл платину, обладающую сходными свойствами с бифункциональными алкилирующими средствами. Широко применяется в терапии первой линии при различных солидных опухолях. После внутривенного введения 60-90% цисплатина связывается с белками и только 10-40% выводится почками в течение первых 24 ч. Противоопухолевое действие цисплатина обусловлено избирательным подавлением синтеза ДНК. Его активные метаболиты могут повреждать митохондрии клеток, блокировать клеточный цикл, ингибировать активацию аденозинтрифосфата, изменять клеточный транспорт, и на конечном этапе вызывать гибель клеток. Такой механизм цисплатина и объясняет нефротоксичность препарата. У мышей цисплатин в основном повреждает S-сегмент проксимального отдела канальцев кортикомедуллярной зоны, у человека - клубочки и проксимальные отделы канальцев. Цисплатин также обладает миелотоксичностью, нейротоксичностью и ототоксичностью.
Нефротоксичность в большей степени зависит от применяемой дозы препарата. Одноразовое введение препарата в дозе менее 50 мг/м2 редко вызывает острую почечную недостаточность (ОПН).
При применении высокой дозы цисплатина на 3-5-й дни после введения возможно развитие острой неолигурической почечной недостаточности (ПН), что проявляется незначительной протеинурией (менее 0,5 г/сут). Обычно функция почек восстанавливается до исходного состояния на 2-4-й неделе после отмены препарата, но в некоторых случаях это происходит в течение нескольких месяцев [3].
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) может развиться после пролонгированного введения цисплатина в суммарной курсовой дозе более 850 мг, такие дозы препарата применяют при прогрессии опухолевого заболевания.
Описаны случаи развития гемолитико-уремического синдрома (ГУС) при монотерапии цисплатином и при комбинации цисплатина с блеомицином и винкристином. Симптомы ГУС, такие как азотемия, анемия, повышение активности лактатде-гидрогеназы и тромбоцитопения, обычно проявляются через 1-4 мес от начала терапии [4].
При лечении цисплатином возможны электролитные нарушения. В результате развития гипонатриемии наблюдаются тенденция к гипотензии, изменение ментального состояния пациента и преренальная азотемия. Указанные симптомы обычно развиваются на 2-4-м месяце от начала терапии цисплатином. Не исключается вероятность, что гипонатриемия развивается в результате нарушения секреции антидиуретического гормона, которая возникает через несколько дней после терапии. Цисплатининдуцированная гипонатриемия может персистиро-вать в течение 6 лет и более [5]. Гипергидратация снижает повреждающее действие препарата, и применение «петлевых» диуретиков уменьшает накопление свободной жидкости. Положительное действие оказывает и назначение селективного ингибитора вазопрессорных рецепторов.
У всех пациентов, получавших цисплатин, обнаруживают дефицит магния. Цисплатин подавляет реабсорбцию магния в восходящем отделе петли Генли и в дистальном отделе канальцев, что приводит к гипермагнийурии и снижению концентрации магния в крови. Снижение содержания магния в крови наблюдается также при приеме аминогликозидов, амфотерицина В, «петлевых» диуретиков, фоскарнета и других лекарственных препаратов. У пациентов с цисплатининдуцированной гипомаг-ниемией отмечается гипокалиемия и гипокальциемия.
При повреждении проксимального отдела канальцев преимущественно наблюдаются повышение содержания карбоната натрия, калия и задержка жидкости. Позже вследствие прямого ингибирования секреции паратиреоидного гормона развивается резистентность к гормону.
Различные стратегические мероприятия направлены на профилактику развития ОПН, вызванной цисплатином, более эффективное регулирование диуреза, введение физиологического раствора. Маннитол назначают за 12 и 24 ч до введения цисплатина, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) при этом должна соответствовать 125 мл/мин. Цисплатин следует вводить на фоне внутривенной трансфузии 0,9% раствора натрия хлорида в первые 24 ч. Дозу цисплатина делят на 5 дней, общая доза не должна превышать 12 мг/м2. Высокие дозы цисплатина непременно приводят к нежелательным реакциям.
Не существует лечения повреждений почек, вызванных цисплатином. Но применение средств, защищающих почки от токсического воздействия препарата, позволяет улучшить результаты терапии. Амифостин и внутриорганный тиофосфат, уничтожая свободные радикалы и связываясь с цисплатином внутри сосуда, действуют как нефропротекторы. Амифостин содержится в нормальной ткани и не уменьшает противоопухолевое действие цисплатина. Амифостин ингибирует проапоптоз в канальцевых клетках и тем самым защищает их от повреждающего действия цисплатина. В экспериментальных исследованиях [6] после введения гранулоцитарного колониестимулирую-щего фактора крысам с повреждениями почек, индуцированными цисплатином, отмечено восстановление функции почек.
Гемцитабин (Гемзар). Гемцитабин активен в отношении солидных опухолей, таких как карцинома поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легких, опухоли яичника, мочевого пузыря и карциномы грудной железы. Гемцитабин прежде всего миелотоксичный препарат и вызывает дисфункцию печени, почек. При терапии гемцитабином наблюдается повышение артериального давления, развитие гемолитической анемии, тром-боцитопении и ГУС. Развитие ГУС при терапии гемцитабином наблюдается в 2,5% случаев [7]. Описано около 29 случаев развития ГУС у больных, получавших гемцитабин. На фоне гемодиализа и снижения дозы препарата удается в большинстве случаев восстановить или улучшить функцию почек, в 25% случаев отмечена прогрессия ПН до терминальной стадии [8].
Метотрексат относят к цитотоксическим метаболитам, антагонистам синтеза фолатов, ингибирующих дигидрофола-тредуктазу и тимидилатсинтазу. Препарат используют для лечения широкого спектра злокачественных новообразований, в том числе лимфом, карциномы молочной железы, остеосаркомы, рака легких, головы и шеи. Метотрексат выводится почками в виде 7-гидроксиметаболита. При введении больших доз препарата в условиях кислой реакции мочи происходит преципитация внутри канальцев кристаллов метаболитов. Этот токсический эффект является дозозависимым и обычно возникает при введении не менее 1 г/м2. После 1-2 дней введения препарата развивается кристаллиндуцированная неолигурическая и непро-теинурическая ПН. При высокой концентрации метотрексата в крови (1-12 г/м2) у 47% больных наблюдаются признаки не-фротоксичности обычно в сочетании с наличием кристаллов МТХ в моче. СКФ снижается на 42-51% [9]. Известно, что при лечении высокими дозами метотрексата токсическое поражение почек наблюдается у больных лимфомами чаще (в 9,1% случаев), чем при лечении сарком, например саркомы Капоши (в 1,5% случаев) [10]. Задержка выведения метотрексата без признаков токсического поражения почек также наблюдается чаще при лимфоме, чем при саркомах (31,9% против 14,6%). Эти результаты свидетельствуют о двух важных моментах. Во-первых, задержка выведения метотрексата не коррелирует с развитием почечной токсичности. Только в 21% случаев при задержке элиминации препарата наблюдается ПН, что указывает на сложность фармакокинетики метотрексата. Вероятно, имеет значение генетическая изменчивость белка, участвующего в метаболизме метотрексата. Уже идентифицирован специфический ген - SLCO1B1, который связан с транспортом метотрексата, и при его изменении отмечается нарушение элиминации препарата и развивается ПН. Во-вторых, определено, что концентрация метотрексата в случаях развития ПН выше у больных лимфо-мой по сравнению с больными другими злокачественными опухолевыми заболеваниями. Это объясняется характеристикой больных лимфомами по сравнению с больными саркомами или раком молочной железы. Когорту больных лимфомами составляют преимущественно пожилые мужчины с низким клиренсом креатинина [11], часто при химиотерапии в качестве сопроводительного лечения принимающие ингибиторы протонной помпы, которые замедляют скорость выведения метотрексата и тем самым увеличивает риск токсического его действия.
С каждым введением высоких доз метотрексата необходимо:
1) обращать внимание на субклиническое снижение СКФ;
2) подщелачивать мочу гидрокарбонатом натрия и гипергидратацией, что позволяют поддерживать постоянную концентрацию препарата без распада метотрексата в плазме;
3) контролировать концентрации креатинина и метотрексата в крови в течение первых 24-48 ч после введения препарата, что
позволяет своевременно организовать экстренные необходимые меры, включающие назначение лейковорина и тимидина, способных значительно снизить системную токсичность и нефро-токсичность.
Часто метотрексат вызывает электролитные нарушения, в частности развитие гипокалиемического ацидоза и гипокаль-циурии [12]. Следует помнить, что препарат имеет свойство накапливаться в тканях, вызывая токсическое поражение печени, миелодепрессию. Экстраренальные осложнения могут наблюдаться в течение 12 дней (в среднем 7 дней) после начала введения метотрексата.
При проведении активной гидратации и защелачивании мочи токсичность метотрексата может быть уменьшена на 15%. Гидрокарбонат натрия не только ощелачивает мочу, но и ингибирует образование кристаллов. При необходимости применения «петлевых» диуретиков введение физиологического раствора позволяет поддерживать высокий уровень клубочко-вой фильтрации и нетоксический уровень метотрексата (менее 0,1 ммоль/л).
При терапии метотрексатом ОПН обнаруживают у больных лимфомами чаще (у 4,4%), чем у больных саркомами. Например, у 1,8% больных остеосаркомами, получавших лечение высокими дозами метотрексата, наблюдалось развитие ОПН. Контроль диуреза, ощелачивание мочи улучшают выведение метотрексата почками. Внутривенное введение лейковорина в дозе от 100 до 1000 мг/м2 каждые 3 и 6 ч после введения метотрексата позволяет поддерживать нетоксичное содержание метотрексата в крови. Лейковорин преобразуется in vitro в фолиевую кислоту, которая не ингибирует метотрексат и уменьшает его экстраре-нальное токсическое воздействие. Недавно был открыт энзим карбоксипептидаза^2, который селективно гидролизует метотрексат до неактивных метаболитов и снижает содержание метотрексата, медиана 97% (в пределах от 73 до 99%) в течение 15 мин. Наиболее эффективным является высокопоточный гемодиализ, содержание метотрексата уменьшается на 75% (от 42 до 94%) [13].
Таким образом, ПН развившаяся вследствие токсического действия метотрексата, может быть успешно устранена. В случае развития острой олигурической ПН экскреция метотрексата нарушена. При повышении содержания креатинина крови на 50% и более необходимо контролировать концентрацию мето-трексата в крови. Существуют разные механизмы реализации нефротоксичности метотрексата и разные формы проявления, от электролитных нарушений до развития терминальной ПН. Обезвоживание и низкий рН мочи, как известно, увеличивают риск почечной токсичности. Внутривенная гидратация и подщелачи-вание мочи являются стандартными компонентами программы с высокими дозами метотрексата [14]. Другими факторами, повышающими риск метотрексатопосредованной нефротоксичности, являются пожилой возраст, мужской пол, высокие дозы мето-трексата, низкий уровень клиренса креатинина и параллельная терапия некоторыми антибиотиками, ингибиторами протоново-го насоса [15, 16].
Доксорубицин (адриобластин, адриомицин) обладает значительной кардиотоксичностью, особенно при суммарной дозе 560 мг/м2. Снижение сердечного выброса приводит к развитию преренальной ПН, которая может проявиться в сроки от 1 до 6 мес после введения препаратов [17, 18]. Изучение антрацикли-новой нефропатии у крыс показало, что однократное введение адриомицина может приводить к значительной протеинурии и морфологическим изменениям в клубочках, соответствующим гломерулопатии с минимальными изменениями у человека [19]. Доксорубициновая нефропатия характеризуется ранними повреждениями клубочков и отсроченными повреждениями ка-нальцевых отделов нефрона. Клубочковые и особенно каналь-цевые изменения возникают вследствие повреждения митохондрий, поскольку выявлено снижение соотношения цитохрома С и оксидаз подтипов I и IV. Следовательно, гистохимические и ферментативные изменения при доксорубициновых нефропати-ях обусловлены дисфункцией митохондриальной ДНК [20].
Митомицин С - антибиотик, продуцируемый культурой грибов Streptomyces caespitosus. После проникновения в клетку проявляет свойства би- и трифункционального алкилирующего агента и избирательно ингибирует синтез ДНК. Митомицин С применяется в терапии спасения при некоторых солидных опу-
холях. Препарат токсичен для легких, вызывает угнетение кост-но-мозгового кроветворения и при достижении кумулятивной дозы 40-60 мг/м2 - ГУС, который развивается на 4-8-й неделе после введения последней дозы препарата и имеет плохой прогноз. Большинство больных в течение 4 мес умирают от почечной или легочной недостаточности [21].
Ифосфамид - алкилирующий препарат. Акролеин, его активный метаболит, оказывает повреждающее действие на эпителий мочевыводящих путей и вызывает развитие геморрагического цистита. Ифосфамид повреждает проксимальный отдел канальцев, вызывает делецию митохондриальной ДНК и инги-бирование окислительного фосфорилирования, что проявляется вторичным синдромом Фанкони. У большинства больных, получавших ифосфамид, развивается умеренная тубулопатия, которая проявляется преходящей ферментопатией и временным повышением экскреции белка. Тубулопатия Фанкони возникает в 5% случаев и менее при терапии ифосфамидом, характеризуется аминоацидурией, гипофосфатурией, глюкозурией без гипергликемии, развитием неанионного метаболитического ацидоза. Эти явления, как правило, обратимы после прекращения введения препарата. Возможны повреждения дистальных отделов канальцев, приводящие к почечному диабету.
В 18-28% случаев применения ифосфамида развиваются ОПН и ХПН. Фактором риска развития дисфункции почек является применение программ, включающих ифосфамид или конкурентные ему лекарственные препараты, например цисплатин. Токсической кумулятивной дозой препарата является 60-72 г/м2 [22]. Нетоксичная доза препарата не установлена. Имеются сообщения о развитии токсичности при использовании ифосфами-да в дозе менее 6 г/м2. Молодые и пожилые пациенты одинаково восприимчивы к препарату [22, 23]. Риск нефротоксичности ифосфамида значительно возрастает с возрастом и при наличии сопутствующего заболевания почек.
При комбинации ифосфамида с аллопуринолом или суль-финпиразином повышается концентрация мочевой кислоты в крови, что увеличивает риск нефропатии, а также усиливается его миелотоксическое действие.
Солевые растворы применяют для защиты от нефротоксич-ности препарата и развития геморрагического синдрома. Месна при приеме внутрь и при внутривенном введении связывается с акролеином и защищает от развития геморрагического цистита. Она эффективно защищает и от нефротоксичности препарата.
Циклофосфамид также вызывает тяжелое поражение мочевого пузыря - геморрагический цистит. В отличие от ифосфамида его нефротоксичность не описана. Циклофосфамид вызывает развитие гипонатриемии, которая проявляется в течение 1 ч после введения препарата и исчезает через 24-48 ч. Причиной гипонатриемии является нарушение экскреции почками воды. Механизм этого явления, судя по всему, связан с непосредственным влиянием циклофосфамида на дистальные канальцы, а не с повышением уровня антидиуретического гормона. Гипонатрие-мия обычно развивается остро и разрешается после прекращения введения препарата (приблизительно через 24 ч). Для профилактики этого осложнения перед введением циклофосфамида рекомендуют провести инфузию 0,9% раствора натрия хлорида.
Бисфосфонаты. Памидронат и золедроновая кислота - это бисфосфонаты, которые применяются в составе комбинированной терапии гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью, метастатическими очагами солидных опухолей и осте-олитическими очагами при множественной миеломе. Острый тубулярный некроз описан при терапии памидронатом и золи-дроновой кислотой. Памидронат вызывает локальный сегментарный склероз, клинически проявляющийся нефротическим синдромом и ПН. В 2-10% развивается острый канальцевый некроз [24]. Памидронат вызывает также развитие локального сегментарного гломерулосклероза с развитием нефротического синдрома и ПН [25]. При клинических исследованиях у 9-15% больных, которые получали золедроновую кислоту, отмечено развитие дисфукции почек с повышением содержания креати-нина. У 25% больных наблюдалась ОПН после введения только одной дозы препарата [26, 27].
Фактором риска для развития нефротоксичности бифосфо-натов могут быть продвинутая стадия опухолевого заболевания и предшествующее длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов. [24, 27]. При внутривенном
Таблица 1
Коррекция дозы препаратов в зависимости от скорости клубочковой фильтрации
Лекарственный пре- Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин
парат 30-60 10-30 менее 10
Блеомицин 50 О О
Карбоплатин * * *
Цисплатин 50 О О
Циклофосфамид НИД НИД 50
Цитозинарабиноза 50 0 О
Дакарбазин 75 50 О
Этопозид НИД НИД 50
Флударабин 75 50 О
Гидроксимочевины гидроксикарбонат 75 75 50
Ифосфамид 75 50 О
Мелфалан 75 75 50
Метотрексат 50 О О
Митрамицин 75 50 О
Митомицин 75 50 О
Пентостатин 50 О О
Топотекан 75 50 О
Таблица 2
Рекомендации по коррекции дозы противоопухолевых препаратов у больных с почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе [4]
Примечание. НИД - не изменять дозу; О - отмена; * - расчет дозы препарата по формуле Калверта.
введении бифосфонатов большое значение имеет мониториро-вание функции почек у больного. Не следует назначать золе-дроновую кислоту при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин. При ухудшении функции почек лечение прерывается. При повторных курсах после восстановления функции почек дозу препаратов следует снизить на 10% или назначить препарат в минимальной дозе [28].
Бевацизумаб (авастин) - рекомбинантное гиперхимерное, гуманизированное (приближенное к человеческому) монокло-нальное IgGl-антитело, которое селективно связывается и ин-гибирует биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов - VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) in vitro и in vivo. VEGF секретируется подоцитами клубочков и регулирует клубочковую васкуляризацию, клубочковый барьер и фильтрацию. При дефиците VEGF происходят лизис эндотелия гломерул и его аваскуляризация, а при избыточной его секреции усиливается васкуляризация и индуцируется опухолевая пролиферация, что наблюдается при опухолевых заболеваниях. Бевацизумаб на моделях ксенотрансплантата раковой опухоли прямой кишки у мышей с мутацией nu (главные проявления мутации nu - отсутствие тимуса и шерстяного покрова) приводит к снижению васкуляризации и угнетению роста опухоли [29, 30]. В настоящее время препарат активно и успешно внедряется в лечение онкологических заболеваний. Бевацизумаб - потенциально нетоксичный препарат. Но при клинических исследованиях препарата отмечено увеличение случаев повышения артериального давления и протеинурии у пациентов [31, 32]. Следовательно, во время приема бевацизумаба необходимо мониторирование артериального давления и протеинурии. Гипертензию можно скорректировать назначением стандартных гипотензивных препаратов, но в случае гипертонического криза следует прервать терапию. Обычно протеинурия незначительная, но при развитии нефротического синдрома следует прервать терапию.
Кармустин, ломустин, стрептозотоцин и семустин представляют собой жирорастворимые производные нитрозо-мочевины, применяемые при опухолях головного мозга. Точный механизм нефротоксичности этих препаратов до конца неизвестен. Применение семустина в высоких дозах у детей и взрослых приводит к прогрессирующему снижению функции почек и к выраженной ПН через 3-5 лет. Характерным гистологическим признаком поражения почек является гломерулярный склероз в сочетании с интерстициальным фиброзом без наличия
Лекарственный препарат
Рекомендации и комментарии
Цисплатин Дозу снижать на 50%; выводится
при гемодиализе
Карбоплатин Период между введением препарата
и гемодиализом не должен превышать 16 ч; дозу рассчитывают по формуле с учетом СКФ
Этопозид Около 40% препарата выводится почками;
дозу назначаемого препарата снижают на 60%; плохо выводится при гемодиализе
Фторурацил Не требуется коррекции дозы;
метаболизируется в печени и других органах
Метотрексат Степень элиминации препарата увеличивается при удлинении диализа, но высокие дозы препарата сохраняются несколько дней; рекомендуется длительно принимать фолиевую кислоту
Циклофосфамид Гемодиализ следует проводить через 12 ч после введения препарата с целью предотвратить выведение циклофосфамида в ранней фазе распределения
Ифосфамид При возникновении симптомов энцефалопатии
препарат отменяют; в этом случае может быть полезен гемодиализ
Антибиотики Препараты распределяются в тканях и очень (митомицин, медленно выводятся с мочой; период дактиномицин) полувыведения препарата длительный;
не рекомендуется применять в высоких дозах
Антрациклины Не выводятся при гемодиализе; после (доксорубицин, введения препарат распределяется в тканях; эпирубицин, период полувыведения препарата длительный даунорубицин)
Винкаалкалоиды Не диализируются из-за большого объема (винкристин, распределения в тканях и длительного периода винбластин, полувыведения
виндизин)
Бисфосфонаты Памидронат вводят по 30 мг в течение 3 дней;
с осторожностью применять у больных, находящихся на гемодиализе
иммунных депозитов. Частота нарушений почечной функции у больных с меланомой, получавших семустин в адъювантном режиме, достигает 26% [33]. Нефротоксичность семустина определяется при достижении суммарной курсовой дозы 1200 мг/м2 [34]. У 65-75% больных, длительно получающих стрептозотоцин, также наблюдаются признаки нефротоксичности. Первым признаком повреждения почек часто оказывается протеинурия, затем появляются признаки поражения проксимальных канальцев: фосфатурия, глюкозурия, аминоацидурия, урикозурия и бикарбонатурия. После отмены препарата симптомы поражения почек могут сохраняться примерно 2-3 нед [33, 34].
Гидроксимочевина является мощным ингибитором синтеза ДНК и выводится главным образом почками. В некоторых исследованиях на фоне лечения гидроксимочевиной отмечено появление протеинурии, гематурии, лейкоцитурии, умеренное уменьшение клиренса креатинина либо повышение содержания мочевины в крови. Эти явления развиваются чаще при увеличении дозы препарата более 600 мг/м2.
Флударабин. Механизм токсического действия на почки неизвестен. Описаны случаи развития ПН вследствие синдрома лизиса опухоли на фоне химиотерапии, в схемы которой включен флударабин [35]. Также отмечено снижение почечной функции в виде протеинурии, увеличения содержания креатинина.
Таким образом, основным требованием к многокомпонентной противоопухолевой терапии является не только интенсификация с целью достижения ремиссии, но и различные комбинации лекарственных препаратов для минимизации их токсического действия на органы и ткани. Современный арсенал
новых противоопухолевых препаратов требует сокращения использования лекарственных средств, оказывающих токсическое действие на почки.
По данным последнего регистра диализного обеспечения, в России к 2011 г. заместительную почечную терапию получали 28 548 больных с терминальной ХПН [36]. Темп прироста больных в 2011 г. по отношению к предыдущему году составил 8,7%, что по-прежнему опережает среднемировые значения. Однако число больных онкологическими заболеваниями и их прирост среди больных, получающих хронический гемодиализ в России, неизвестны. В США более 300 000 пациентов нуждаются в хроническом гемодиализе, причем у пациентов с хроническими почечными заболеваниями отмечен рост случаев онкологических заболеваний. В настоящее время в США около 6% пациентов с онкологическими заболеваниями получают заместительную почечную терапию [37].
При химиотерапии больных онкологическими заболеваниями, лимфопролиферативными заболеваниями, ассоциированными с поражением почек или с ПН, необходима коррекция дозы препарата в зависимости от содержания креатинина в крови (табл. 1). Для реализации противоопухолевого эффекта необходимо создать определенную концентрацию препарата в крови на определенное время, что рассчитывается по формуле Калверта:
доза препарата (в мг) = [АиС(в мг/мл x мин)] х [СКФ (в мл/мин) + 25],
где AUC (area under curve) - эта концентрация препарата в крови в течение конкретного отрезка времени; СКФ - скорость клубоч-ковой фильтрации.
При нормальной функциональной способности почек AUC будет больше у больного, получившего большую дозу. При введении одинаковых доз препарата большая AUC будет получена у больных с нарушенной выделительной функцией почек. Таким образом, при расчете дозы цитостатика по формуле Кал-верта проводится индивидуальный подбор дозы, оптимальной для конкретного больного с точки зрения противоопухолевой эффективности и токсичности.
Если больной находится на гемодиализе, то коррекцию дозы химиопрепаратов проводят в зависимости от их фармакокинети-ки и от процента выведения через мембрану диализатора (табл. 2). Эти рекомендации основаны на прямой токсичности препарата и снижении клиренса креатинина [38, 39].
Таким образом, несмотря на увеличение числа случаев не-фротоксичности противоопухолевых препаратов, имеются значительные положительные сдвиги в лечении опухолевых заболеваний. Проведение профилактических мероприятий, коррекция дозы и раннее распознавание токсического действия препарата позволят предупредить нарушения функции почек и эффективно провести терапию основного опухолевого заболевания. При лечении больных c онкологическими заболеваниями, ассоциированными с ПН, во всех случаях необходимо учитывать следующее:
1) химиопрепараты в большинстве случаев выводятся почками, поэтому они наиболее уязвимыми к токсическому действию;
2) химиопрепараты могут вызвать развитие ОПН и электролитные нарушения;
3) ГУС - необычное осложнение, которое наблюдается под воздействием некоторых химиотерапевтических препаратов;
4) новые таргетные противоопухолевые препараты вызывают почечные осложнения;
5) коррекция дозы химиопрепаратов или исключение применения нефротоксичных препаратов необходимы при продвинутой стадии хронического почечного заболевания.
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]
1. Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Даумова В.Б., Звонков Е.Е., Кременецкая А.М., Капланская И.Б. и др. Аллогенная трансплантация почки у больного с В-мелкоклеточной лимфомой и хронической почечной недостаточностью. Терапевтический архив. 2006; 10: 48-51.
[Biryukova L.S., Dzhumabaeva B.T., Dayumova V.B., Zvonkov E.E., Kremenets-kaya A.M., Kaplanskaya I.B., et al. Allogeneic transplantation of the kidney in a patient with B-small cell lymphocytic lymphoma and chronic renal failure. Terapevticheskiy arkhiv. 2006; 10: 48-51]. (in Russian)
2. Джумабаева Б.Т., Бирюкова Л.С., Гемджян Э.Г., Кравченко С.К., Меликян А.Л., Рощина Л.А. Опыт терапии хронического лимфолей-коза, сопровождающегося почечной недостаточностью. Терапевтический архив. 2014; 12: 37-41.
[Dzhumabaeva B.T., Biryukova L.S., Gemdzhyan E.G., Kravchenko S.K., Melikyan A.L., Roshchina L.A. Chronic lymphocytic leukemia accompanied by renal failure. Terapevticheskiy arkhiv. 2014; 12: 37-41]. (in Russian)
3. Flombaum C. Nephrotoxici of chemotherapy agents and chemotherapy administration in patients with renal isease. In: Cohen E., ed. Cancer and the Kidney. Oxford: Oxford University Press; 2005: 127-67.
4. Kinzel P.E. Anticancer drug-induced kidney disorders. Drug. Saf. 2001; 24(1): 19-38.
5. Gooch K., Culleeton B.F., Manns B.J., Zhang J., Alfonso H., Tonelli M., et al. NSAID use and progression of chronic kidney disease. Am. J. Med. 2007; 120(3): 280e1-7.
6. Nishida M., Fujimoto S., Toiyama K., Sato H., Hamaoka K. Effect of hematopoietic cytokines on renal function in cisplatin-induced ARF in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 324(1): 341-7.
7. Graas M.P., Houbiers G., Demolin G., Stultiens A., Focan C. Hemolytic uremic syndrome induced by gemcitabine. A poorly recognized complication? Rev. Med. Liege. 2012; 67(12): 644-8.
8. Held-Warmkessel J. Gemcitabine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Oncol. Nurs. Forum. 2014; 41(5): 551-3.
9. Jaffe N., Gorlick R. High-dose methotrexate in osteosarcoma: let the questions surcease - time for final acceptance. J. Clin. Oncol. 2008; 26(27): 4365-436. doi: 10.1200/JC0.2007.14.7793.
10. May J., Carson K.R., Butler S., Liu W., Bartlett N.L., Wagner-Johnston N.D. High incidence of methotrexate associated renal toxicity in patients with lymphoma: a retrospective analysis. Leuk. Lymphoma. 2014; 55(6):1345-9. doi: 10.3109/10428194.2013.840780.
11. Widemann B.C., Balis F.M., Adamson P.C. Dihydrofolate reductase enzyme inhibition assay for plasma methotrexate determination using a 96-well microplate reader. Clin. Chem. 1999; 45(2): 223-8.
12. von Poblozki A., Dempke W., Schmoll H.J. Carbozypeptidase-G2-rescue in women with methotrexate-induced renal failure. Med. Klin. (Munich) 2000; 95(8): 457-60.
13. Wall S.M., Johansen M.J., Molony D.A., DuBose T.D. Jr., Jaffe N., Madden T. Effective clearance of methotrexate using high-flux hemodialysis membranes. Am. J. Kidney Dis. 1996; 28(6): 846-54.
14. Abelson H.T., Fosburg M.T., Beardsley G.P., , Goorin A.M., Gorka C., Link M., Link D. Methotrexate-induced renal impairment: clinical studies and rescue from systemic toxicity with high-dose leucovorin and thymidine. J. Clin. Oncol. 1983; 1(3): 208-16.
15. Green M.R., Chamberlain M.C. Renal dysfunction during and after highdose methotrexate. Cancer Chemother. Pharmacol. 2009; 63(4):599-604. doi: 10.1007/s00280-008-0772-0.
16. Blum R., Seymour J.F., Toner G. Significant impairment of high-dose methotrexate clearance following vancomycin administration in the absence of overt renal impairment. Ann. Oncol. 2002; 13(2): 327-30.
17. Blum W., Porcu P. Therapeutic apheresis in hyperleukocytosis and hyperviscosity sendrome. Semin. Thromb. Hemost. 2007; 33(4): 350-4.
18. Narins R.M., Heinemann H.O., Farhangi M., Osserman E.F. Lysozymuria and renal tubular desfunction in monocytic and myelomonocytic leukemia. Am. J. Med. 1990; 10(6): 556-64.
19. Okasora T., Takikawa T., Utsunomiya Y., Senoh I., Hayashibara H., Shiraki K., et al. Suppressive effect of superoxide dismutase on adriamycin nephropathy. Nephron. 1992; 60(2): 199-203.
20. Lebrecht D., Setzer B., Rohrbach R., Walker U.A. Mitochondrial DNA and its respiratory chain products are defective in doxorubicin nephrosis. Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 19(2): 329-36.
21. Cantrell J.E. Jr., Phillips T.M., Schein P.S. Carcinoma-associated hemolytic-uremic syndrome: a complication of mitomycin C chemotherapy. J. Clin. Oncol. 1985; 3(5):723-34.
22. Skinner R., Pearson A.D., Price L., Coulthard M.G., Craft A.W. Nephrotoxicity after ifosfamide. Arch. Dis. Child. 1990; 65(7): 732-8.
23. Leem A.Y., Kim H.S.,Yoo B.W., Kang B.D., Kim M.H., Rha S.Y., Kim H.S. Ifosfamide-induced Fanconi syndrome with diabetes insipidus. Korean J. Intern. Med. 2014; 29(2): 246-9.
24. Szeto C.C., Chow K.M. Nephrotoxicity related to new therapeutic compounds. Ren. Fail. 2005; 27(3): 329-33.
25. Bodmer M., Amico P., Mihatsch M.J., Haschke M., Kummer O., Krähenbühl S., Mayr M. Focal segmental glomerulo sclerosis associated with long-term treatment with zoledronate in a myeloma patient. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22(8): 2366-70.
26. Perazella M.A., Markowitz G.S. Bisphosphonate nephrotoxicity. Kidney Int. 2008; 74(11): 1385-93.
27. Torimoto K., Okada Y., Arao T., Mori H., Tanaka Y. A case of zoledro-nate-induced tubulointerstitial nephritis with Fanconi syndrome. Endocr. J. 2012; 59(12): 1051-6.
28. Markowitz G.S., Fine P.L., Stack J.I., Kunis C.L., Radhakrishnan J., Palecki W., et al. Toxic acute tubular necrosis following treatment with zoledronate (Zometa). Kidney Int. 2003; 64(1): 281-9.
29. Eremina V., Sood M., Haigh J., Nagy A., Lajoie G., Ferrara N., et al. Glo-merular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases. J. Clin. Invest. 2003; 111(5): 707-16.
30. Haas C.S., Cämpean V., Kuhlmann A., Dimmler A., Reulbach U., Forster C., Aigner T., et al. Analysis of glomerular VEGF mRNA and protein expression in murine mesangioproliferative glomerulonephritis. Virchows Arch. 2007; 450(1): 81-92.
31. Ostalska-Nowicka D., Malinska A., Zabel M., Witkiewicz W., Nowicki M.
Nephrotic syndrome unfavorable course correlates with downregulation of podocyte vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-2. Folia Histochem. Cytobiol. 2011; 49(3): 472-8.
32. Saloustros E., Androulakis N., Vamvakas L., Mavroudis D., Georgou-lias V. Favorable clinical course of patients experiencing bevacizumab-induced proteinuria. Case Rep. Oncol. 2010; 3(3): 368-71.
33. Micetich K.C., Jensen-Akula M., Mandard J.C., Fisher R.I. Nephrotoxicity of semustine (methyl-CCNU) in patients with malignant melanoma receiving adjuvant chemotherapy. Am. J. Med. 1983; 71(6): 967-72.
34. Weiss R.B., Posada J.G. Jr., Kramer R.A., Boyd M.R. Nephrotoxicity of semustine. Cancer Treat. Rep.1983; 67(12): 1105-12.
35. Robak T., Lech-Maranda E., Robak P. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide or other agents in chronic lymphocytic leukemia. Expert. Rev. Anticancer Ther. 2010; 10(10): 1529-43. doi: 10.1586/era.10.132.
36. Бикбов Б.Т., Томилина Н.А. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федера-
ции в 1998-2009 гг. (отчет по данным Российского регистра заместительной почечной терапии). Нефрология и диализ. 2011; 3: 150-264.
[Bikbov B.T., Tomilina N.A. Renal replacement therapy of patients with a chronic renal failure in the Russian Federation in 1998-2009 (the report on data of the Russian register of replacement kidney therapy). Nefrologiya i dializ. 2011; 3: 150-264]. (in Russian)
37. Glezerman I.G., Amerlin R. Anticancer drug and the kidney. In: Ronco C., Bellomo R., Kellum J.A., eds. Critical care nephrology. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2009: 1682-4.
38. Patterson W., Reams G. Renal and abnormalities due to chemotherapy. In: Perry M., ed. Chemotherapy Sour.se Book. Filadelphia: Lippincott Williams Wilkins; 2001.
39. Tomita M., Aoki Y., Tanaka K. Effect ofhemodialysis on pharmacokinetics of antineoplastic drugs. Clin. Pharmacokinet. 2004; 43(8): 515-27.
Поступила 16.07.15 Received 16.07.15
ОБМЕН ОПЫТОМ
О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 615.381.03:616.072-089.28
ТРАНСФУЗИОННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ЭНДОПРОТЕЗИРОВАНИИ КРУПНЫХ СУСТАВОВ
Гречанюк Н.Д.1, Зверьков А.В.1, Овсянкин А.В.1, Жибурт Е.Б.2
1ФГБУ Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования Минздрава России, 214031, г. Смоленск, Россия; 2ФГБУ Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова Минздрава России,
105203, г. Москва, Россия
Резюме. Клиническое проспективное обсервационное когортное исследование было проведено на базе ФГБУ Федеральный центр травматологии, ортопедии и эндопротезирования Минздрава России (г. Смоленск) с января по декабрь 2014 г. В исследование включены 1632 пациента, из них 632 после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава (группа ТЭТС) и 1000 после тотального эндопротезирования коленного сустава (группа ТЭКС). Оценивали объем интраоперационной кровопотери, объем отделяемого по дренажу в течение первых суток после операции, уровень гемоглобина перед трансфузией эритроцитов, объем, характер и сроки проведения трансфузионной терапии. Установлено, что средняя интраоперационная кровопотеря в обеих группах составила 150 (100-200) мл, объем отделяемого по дренажу в группе ТЭТС составил 250 (150-300) мл, а группе ТЭКС - 250 (200-350) мл. Средняя концентрация гемоглобина перед трансфузией эритроцитов составила в группе ТЭТС 68,3 г/л (минимум 56 г/л, максимум 77 г/л), в группе ТЭКС 70,8 г/л (минимум 54 г/л, максимум 79 г/л). Частота трансфузий эритроцитсодержащих компонентов крови составила 1,1% в группе ТЭТС и 1,4% в группе ТЭКС, а частота трансфузий СЗП 0,2 и 0,3% соответственно. При соблюдении комплексного подхода к кровесбережению для пациентов, перенесших эндопротезирование крупных суставов, в условиях специализированного ортопедического стационара можно добиться значительного снижения интра- и послеоперационной кровопотери и потребности этих пациентов в трансфузионной терапии.
Ключевые слова: эндопротезирование суставов; кровопотеря; кровесбережение; переливание компонентов крови; частота трансфузионной терапии.
Для цитирования: Гречанюк Н.Д., Зверьков А.В., Овсянкин А.В., Жибурт Е.Б. Трансфузионная терапия при эндопроте-зировании крупных суставов. Гематология и трансфузиология. 2015; 60(4): 35-38.
BLOOD TRANSFUSION IN TOTAL JOINT ARTHROPLASTY
Grechanyuk N.D.1, ZverkovA.V.1, Ovsyankin AV.1, Zhiburt E.B.2 1Federal Center of Traumatology, Orthopaedics and Endoprosthesis, 214031, Smolensk, Russia;2N.I.Pirogov National Medical and Surgical Center, 105203, Moscow, Russia
Summary. Clinical prospective observational cohort study was carried out at Federal Center of Traumatology, Orthopaedics and Endoprosthesis (Smolensk) from January to December, 2014. A total of 1632 patients were included in the study, 632 patients after total hip arthroplasty (THA group) and 1000 after total knee arthroplasty (TKA group). Intraoperative blood loss, the volume of drainage discharge on day 1 after surgery, hemoglobin level before red blood cell transfusion, the volume, type, and time of transfusion therapy were evaluated. The mean intraoperative blood loss in both groups was 150 (100-200) ml, the volume of drainage discharge was 250 (150-300) ml in the THA group and 250 (200-350) ml in the TKA group. The mean hemoglobin level before red blood cell transfusion was 68,3 g/l (min 56 g/l, max 77 g/l) in the THA group and 70,8 g/l (min 54 g/l, max 79 g/l) in the TKA group. The rate of red blood cell transfusions was 1,1% in the THA group and 1,4% in the TKA group, and the rate of fresh frozen plasma transfusions was 0,2% and 0,3%, respectively. The intra- and postoperative blood loss in patients after total joint arthroplasty in a specialized orthopaedic hospital is low and the need in blood transfusions can be appreciably reduced due to a complex approach to blood management.
Key words: joint arthroplasty; blood loss; blood management; transfusion of blood components; rate of transfusions
Citation: Grechanyuk N.D., Zverkov A.V., Ovsyankin A.V., Zhiburt E.B. Blood transfusion in total joint arthroplasty. Hematology and transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2015; 60(4): 35-38. (in Russian)
