CC BY
192
ДЕТСКОЙ Г)
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 211 2018
Применение высоких доз метотрексата у детей с онкологическими заболеваниями: особенности сопроводительной терапии, оценка токсичности
Ю.В. Диникина1, 2, А.Ю. Смирнова1, К.М. Голубева1, 2, Ю.Е. Червонок1, Н.Н. Дохина1, А.С. Егоров1, М.Б. Белогурова1, 2
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России; Россия, 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2; 2ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России; Россия, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
Контактные данные: Юлия Валерьевна Диникина dinikinayulia@mail.ru
Введение. Метотрексат (МТХ) является одним из самых широко используемых противоопухолевых препаратов, доказавших свою эффективность в отношении большого спектра онкологических заболеваний у детей. Применение высоких доз МТХ(> 1 г/м2) в монотерапии или в комбинации с другими химиопрепаратами на сегодняшний день является стандартом лечения таких нозо-логий, как остеосаркома, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), лимфомы, острые лимфобластные лейкозы. Несмотря на разработанные рекомендации по инфузионной терапии, терапевтическому мониторингу, использованию лейковорина, позволяющих снизить ожидаемую токсичность, у ряда больных предотвратить развитие осложнений не всегда представляется возможным. Ретроспективная оценка различных режимов введения высокодозного МТХ необходима для разработки новых и максимально эффективных стратегий сопроводительного лечения с учетом индивидуальных особенностей пациентов. Материалы и методы. За период с октября 2015г. по февраль 2018 г. проведена оценка когорты пациентов (n = 26), получивших терапию высокодозным МТХ при следующих нозологиях: остеосаркома — 4, гемобластозы — 11, опухоли ЦНС —11. Средний возраст больных составил 7,3 года; соотношение мальчики:девочки — 2,25:1. Используемые дозы варьировали от 1 до 12 г/м2, режимы введения — от 4 до 36 ч; общее количество курсов за период наблюдения — 94; среднее количество курсов на 1 пациента — 3. Во всех случаях проводился мониторинг уровня МТХ в сыворотке крови с коррекцией дозы лейковорина согласно международным рекомендациям. Оцениваемыми параметрами токсичности были следующие: аллергические реакции, поражение кожи и слизистых, неврологические нарушения, миелосупрессия, нарастание печеночных трансаминаз, креатинина.
Результаты. Транзиторная токсичность была отмечена у 100 % больных, из них клинически значимая в 62,7 % случаев. Развитие осложнений, которые потребовали использования антибактериальной и гемотрансфузионной терапии, имело место после 36 курсов терапии (38,2 %), из них в 24 случаях (66,6 %) MTX применяли в комбинации с другими противоопухолевыми агентами. Не было зарегистрировано ни одного случая острого повреждения почек, достоверной разницы в уровне креатинина до и после проведения курсов высокодозного МТХ не выявлено. Наибольшая частота эпизодов гепатотоксичности отмечена в группе пациентов с диагнозом «остеосаркома». После купирования эпизодов токсичности при применении высокодозного МТХ все больные продолжали программную химиотерапию.
Выводы. На фоне адекватной сопроводительной терапии (инфузионная терапия с алкализацией мочи, фармакодинамический мониторинг, коррекция дозы лейковорина) удается достичь удовлетворительной переносимости высоких доз МТХ. Сочетание высоких доз МТХ с другими противоопухолевыми препаратами приводит к значимому усилению токсичности. Несмотря на отмеченные осложнения терапии, продолжение лечения с использованием прежних доз МТХ (не требует редукции) возможно, а снижение темпа выведения МТХ не во всех случаях является предиктором эпизодов токсичности.
Ключевые слова: метотрексат, высокодозный метотрексат, дети, онкология, острый лейкоз, опухоли центральной нервной системы, лимфома, лейковорин, токсичность, остеосаркома, мониторинг
DOI: 10.17650/2311-1267-2018-5-2-11-18
Use of high doses of the methotrexate in children suffering from some form of cancer: specificities of the accompanying therapy, assessing the toxicity
Yu.V. Dinikina1'2, A.Yu. Smirnova', K.M. Golubeva1'2, Yu.E. Chervonok1, N.N. Dokhina1, A.S. Egorov1, M.B. Belogurova1' 2
'Almazov National Medical Research Centre,Ministry of Health of Russia; 2 Akkuratova St., S.-Petersburg, 197341, Russia; 2Saint-PetersburgState Pediatric Medical University, Ministry of Health of Russia; 2Litovskaya St., S.-Petersburg, 194100, Russia
Introduction. Methotrexate (MTX) is one of the most commonly used anti-tumor preparations which confirm it effectiveness against the large spectrum of the oncological diseases in children. Today the use of high doses of the MTX (g/m2) in the monotherapy or in combination with other chemotherapeutic agent is a standard of treatment of such nosology as osteosarcoma, tumors of the central nervous system (CNS),
u u
Ш ДЕТСКОЙ Г)
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ ¿112018
под го
lymphomas, acute lymphoblastic leukemia. Despite of the developed recommendations on the fluid therapy, therapeutic monitoring, use of leukovorin which allowed to reduce the expected toxicity among some patients it is not always possible to prevent the development of complications. Ex post evaluation of different doses of schedule of the high-dose MTX is necessary in order to formulate new and effective treatment strategies with respect to the individual specifics of the patients.
Materials and methods. During the period from October 2015 to February 2018, a patient cohort (n = 26) who received high-dose MTX therapy with the following nosology: osteosarcoma — 4, hemoblastosis — 11, and CNS — 11 tumors was evaluated. The average age of the patients was 7.3years old; ratio of boys:girls — 2.25:1. The used doses were rangedfrom 1 to 12g/m2, the doses schedules rangedfrom 4 to 36 hours; the total number of courses during the observation period was 94; the average number of courses per patient was 3. In all cases, the level of MTX in the blood serum was monitored with correction of the dose of leucovorin according to international recommendations. Estimated toxicity parameters were the following: allergic reactions, skin and mucous membrane damage, neurologic disorders, myelosuppression, hepatic transaminase and creatinine growth.
Results. Transitory toxicity was noted for 100 % of patients, of which clinically significant was in 62.7 % of cases. The development of complications that had required the use of antibacterial and blood transfusion therapy occurred after 36 courses of therapy (38.2 %), of wich in 24 cases (66.6 %) MTX was performed in combination with other antitumor agents. No cases of acute kidney injury were presented, there was no significant difference in creatinine level before and after high-dose MTX courses. The highest frequency of episodes of hepatotoxicity was noted in the group of patients diagnosed with "osteosarcoma". After reduction the episodes of toxicity with the use of high-dose MTX, all patients continued programmed chemotherapy.
Conclusions. Against the background of an adequate accompanying therapy (infusion therapy with alkalization of urine, pharmacodynamic monitoring, correction of the leucovorin dose), it is possible to achieve satisfactory tolerability of high doses of MTX. The combination of high doses of MTX with other antitumor drugs leads to a significant increase in the toxicity. Despite of the noted complications of therapy, continuation of treatment with the use of previous doses of MTX (does not require reduction) is possible, and a decrease in the rate of MTX removal is not always a predictor of episodes of the toxicity.
Key words: methotrexate, high-dose methotrexate, children, oncology, acute leukemia, central nervous system tumors, lymphoma, leucovorin, toxicity, osteosarcoma, monitoring
Введение
Метотрексат (МТХ) является цитостатическим препаратом из группы антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетраги-дрофолат. Блокирование метотрексатом синтеза те-трагидрофолата приводит к нарушению биосинтеза ДНК, в результате подавляются пролиферативные процессы в клетке [1]. Метотрексат входит в список жизненноважных препаратов Всемирной организации здравоохранения и является неотъемлемой частью терапии острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ), остеосаркомы, опухолей центральной нервной системы (ЦНС) и ряда других онкологических и аутоиммунных заболеваний [1, 2]. Используемые
ев дозы МТХ при лечении онкологических заболева-е
а ний варьируют от низких — при внутримышечном, интратекальном, пероральном использовании, до внутривенной терапии высокими дозами (от 1 до 12 г/м2 у детей). Назначение МТХ в высокодозном режиме имеет ряд преимуществ — преодоление мее ханизма опухолевой резистентности и способность прохождения через гематоэнцефалический барьер, что играет определяющую роль в лечении опухолей ЦНС и ОЛЛ у детей [3-5].
Достижение высоких концентраций МТХ в плазме крови ведет к значимому увеличению токсичности,
основным фактором риска которой является удлинение темпов элиминации, что, в свою очередь, приводит к повреждению почек, поражению слизистых оболочек, нейро- и гематологической токсичности, повышению уровня трансаминаз, гастроинтестиналь-ным нарушениям [5-7]. В литературе описаны случаи тяжелой токсичности, частота которой может достигать 10 %, с уровнем смертности, доходящим до 6 % [8]. Причинно-следственные связи в случаях задержки элиминации МТХ отмечены с такими факторами, как возраст, пол, количество курсов предшествующей химиотерапии (ХТ) [1, 7, 9, 10], внесосудистое скопление жидкости (плеврит, асцит, гидроцефалия) [11], дегидратация (вследствие патологических потерь жидкости — рвота, диарея, полиурия и др.) [1, 9-12], предшествующее нарушение функции печени [10, 13], снижение уровня рН мочи в период инфузии МТХ (< 5,5) [14], нефропатия [15—17], фармакогенетиче-ские факторы (например, гипергомоцистеинемия с относительным или абсолютным дефицитом фо-латов; полиморфизм гена SLCOB1, кодирующего белок-переносчик органических анионов, осуществляющий трансмембранный транспорт многих медикаментов, в том числе MTX); комбинированное применение с препаратами, конкурирующими за ту-булярную секрецию почек (салицилаты, пеницилли-ны, ингибиторы протонной помпы, амфотерицин, контрастные препараты, нестероидные противовоспалительные препараты, сульфизоксазолы и др.) [1, 14—19]. Пациенты с анамнезом тяжелых токсиче-
ДЕТСКОЙ нодто ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
2018
ских осложнений имеют больший риск развития повреждения почек в случае повторных курсов, тем не менее после восстановления последующая терапия высокодозным МТХ может проводиться без ограничений [8].
Возможность увеличения терапевтического индекса МТХ появилась с момента введения в клиническую практику препаратов-антидотов (лейковорин, глюкарпидаза) и разработки протоколов сопроводительной терапии. Лейковорин представляет собой Di-5 формилтетрагидрофолиевую кислоту — стабильную форму восстановленного фолата (кальция фоли-нат), который позволяет восстановить нарушенный биосинтез РНК, ДНК, белков после введения МТХ, предотвращая таким образом повреждение клеток [5]. Не все случаи экстремально высоких уровней МТХ в сыворотке крови удается купировать высокими дозами лейковорина, зачастую требуется использование экстракорпоральных методов элиминации МТХ (перитонеальный диализ, гемодиализ, плазмаферез), что в ряде случаев сопровождается другими осложнениями, в том числе развитием синдрома «рикошета» после прекращения терапии [6, 14]. Еще одним препаратом (не зарегистрирован в РФ), предназначенным для устранения побочных эффектов МТХ, является энзим глюкарпидаза/вораксаза (рекомбинантная форма карбоксипептидазы бактерий), способствующий быстрому гидролизу внеклеточного МТХ до нетоксичных метаболитов (—95 % за 15 мин), при этом оказывается влияние только на внеклеточную часть МТХ [1]. Во многих протоколах противоопухолевой терапии предусмотрены повторные курсы высокодоз-ного МТХ, а удлинение интервалов между курсами может ухудшать прогноз по основному заболеванию, в связи с чем ряд зарубежных авторов рекомендуют использование глюкарпидазы у детей с онкологическими заболеваниями [6, 8, 14, 20]. Большое значение в профилактике токсичности играет сопроводительное лечение, основами которого являются особенности элиминации МТХ [1, 8, 12, 14]: более 90 % МТХ элиминируется почками; МТХ и его метаболиты плохо растворимы в условиях кислой pH, что приводит к формированию преципитатов в почечных канальцах. Стандартом сопроводительной терапии на сегодняшний день являются: большой объем инфузионной терапии до 3000—5000 мл/м2 со строгим учетом жидкостного баланса, алкализацией мочи с достижением уровня рН > 7,0; мониторинг уровня МТХ в плазме в декретированные часы после введения препарата в зависимости от режима терапии; коррекция дозы лейковорина в соответствии с полученным результатом. Другие методы сопроводительной терапии обсуждаются согласно индивидуальным особенностям пациента и имеющимся факторам риска, например: редукция дозы МТХ, укорочение интервалов между
измерением уровня МТХ в сыворотке крови, минимизация использования потенциальных нефротокси-нов и т. д. Введение лейковорина в слишком ранние сроки от момента начала инфузии МТХ нежелательно в связи с вероятностью снижения эффективности противоопухолевой терапии [1]. Оценка функции почек должна проводиться до, во время и после каждого курса высокодозного МТХ с определением следующих параметров: креатинин сыворотки крови, pH мочи, мочевина. Показатели клиренса креатини-на и уровня креатинина сыворотки крови до начала терапии МТХ могут использоваться для прогнозирования задержки элиминации МТХ и развития нефротоксичности [21]. Определение уровня МТХ в плазме проводится в соответствии с режимом терапии и рекомендовано к продолжению до достижения значений 0,05—0,2 цмоль/л [1, 14]. Мониторинг уровня МТХ плазмы является относительным индикатором нефротоксичности и может служить предиктором других проявлений токсичности [1]. По данным разных исследований, у 11 % пациентов имеют место различные проявления нейротоксично-сти — головные боли, нарушения сознания, судороги с/без радиологических признаков лейкоэнцефалопа-тии [1], при этом такие факторы, как использование интратекальной терапии, краниальное облучение, применение других нейротоксичных препаратов или инфильтрация злокачественными клетками, могут повышать риск развития нейротоксических проявлений, а также смешивать этиологию их развития. Как правило, симптомы появляются в течение первых 24 ч, разрешаются спонтанно и редко имеют отдаленные последствия [22]. Повышение уровня МТХ в плазме к моменту начала терапии лейковорином на 42 ч и наличие полиморфизма генов (например, TRIO, PRKG1, ANK1, COL4A2, NTN1, ASTN2) являются предикторами риска ЦНС-токсичности [22]. Потенциальным механизмом развития нейротоксичности служит накопление аденозина после МТХ-индуци-рованного снижения синтеза пуринов в связи с чем, по данным ряда исследователей, назначение часовой инфузии аминофиллина в дозе 2,5 мг/кг способствует разрешению вышеуказанных симптомов. Всем пациентам в случае сохранения проявлений нейротоксич-ности более 24 ч рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) [1].
Целью исследования было проведение ретроспективной оценки различных проявлений токсичности после терапии высокодозным МТХ в зависимости от дозы и режима введения у когорты пациентов с онкологическими заболеваниями, определение факторов риска задержки элиминации МТХ и возможности проведения повторных курсов терапии после перенесенной токсичности с учетом индивидуальных особенностей больных.
U
и
^Куриал*™ ДЕТСКОЙ да ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
2018
и и
Материалы и методы
В исследуемую когорту больных вошли 26 пациентов, получавших противоопухолевую терапию с курсами высокодозного МТХ (> 1 г/м2) в отделении химиотерапии онкогематологических заболеваний и трансплантации костного мозга для детей ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России за период с октября 2015 г. по февраль 2018 г. Все данные были получены из медицинских записей и включали следующую информацию: диагноз, возраст, доза МТХ, режим введения, количество курсов, лабораторные индикаторы токсичности МТХ (креатинин сыворотки, трансаминазы, концентрация МТХ плазмы, длительность элиминации МТХ, гематологические показатели крови), клинические проявления.
Токсичность МТХ оценивалась со стороны кожи/ слизистых, нервной, гастроинтестинальной, гепато-билиарной, иммунной (аллергические реакции) систем пациентов с использованием критериев CTCAE версии 4,0. Острое повреждение почек расценивалось как повышение уровня креатинина более чем в 1,5 раза от инициального значения до начала терапии МТХ.
Распределение больных на группы проводилось в соответствии с основным диагнозом, доза и длительность инфузии МТХ определялась в зависимости от протокола лечения.
Сопроводительное лечение назначалось в соответствии с международными стандартами — гидратация в объеме 3000—5000 мл/м2 с алкализацией мочи инициировалась за 12 ч до начала инфузии МТХ и прекращалась после достижения его полной элиминации. Время полной элиминации МТХ — период от начала инфузии до момента достижения концентрации в плазме < 0,2 цмоль/л в соответствии с используемыми протоколами лечения.
Определение концентрации МТХ в плазме проводилось в локальной лаборатории в течение 1 ч от момента забора образца методом иммунохемилюми-нисценции в декретированные часы согласно протоколу лечения. Коррекция дозы лейковорина проводилась в соответствии с уровнем МТХ сыворотки крови.
Степень задержки элиминации МТХ была разделена на 3 группы: легкую, не требовавшую повышения доз лейковорина, купируемую только коррекцией инфузионной терапии; умеренную — терапия включала в себя коррекцию инфузионной терапии, доза лейковорина до 30 мг/м2, время выведения МТХ не превышало 72 ч; тяжелую — время элиминации > 72 ч, необходимость введения высоких доз лейковорина (> 30 мг/м2).
Статистическая оценка данных проводилась с использованием программы GraphPad Prism 7, при сравнительном анализе использовались значения р < 0,01.
Результаты и обсуждение
Общее число пролеченных пациентов с включением курсов высокодозного МТХ за указанный период составило 26, из них 18 мальчиков и 8 девочек. Медиана возраста составила 7,3 года (от 7 месяцев до 17 лет). Распределение больных по группам в зависимости от основного диагноза было следующим: остеосаркома —
4 случая, опухоли ЦНС — 11, гемобластозы (ОЛЛ, рецидив ОЛЛ, лимфомы) — 11. Суммарное количество циклов высокодозного МТХ за оцениваемый период — 94, из них 33 курса — 12 г/м2 за 4 ч; 50 курсов —
5 г/м2 за 24 ч; 4 курса — 3 г/м2 за 3 ч; 7 куров — 1 г/м2 за 36 ч. Монотерапия высокодозным МТХ проводилась в 35 % случаев, в 65 % схема терапии предполагала комбинацию высокодозного МТХ с другими противоопухолевыми препаратами, из них с винкристином — в 37 (39 %) случаях; полихимиотерапия (ПХТ) при гемобластозах (винкристин, циклофосфан, аспара-гиназа) — 26 %, что затрудняло оценку вклада МТХ в токсичность проводимой терапии. Двадцать два пациента получили 1—4 курса высокодозного МТХ;
2 больных — 4—8; 2 ребенка — 8—12; среднее количество курсов на 1 пациента составило 3. Среднее время выведения МТХ — 66 ч. Задержка элиминации МТХ была отмечена в 43 (45,7 %) случаях, из них легкой/ умеренной степени — в 34 (79 %), тяжелой степени (> 72 ч) — в 9 (21 %) наблюдениях. Среди пациентов с задержкой элиминации МТХ тяжелой степени медиана составила 96 ч, максимальное время — 234 ч. При определении частоты задержки в зависимости от диагноза с определением доли случаев от общего числа курсов в каждой группе мы получили следующее распределение: в группе опухолей ЦНС — 32 (86 %) случая, остеогенных сарком — 5 (33 %), гемобласто-зов — 6 (54,5 %). Стандартной сопроводительной терапии (увеличение скорости инфузионной терапии до 5000 мл/м2, алкализация мочи, увеличение дозы лей-коворина) для достижения полной элиминации МТХ было достаточно.
Проявления токсичности после курсов высокодоз-ного МТХ имели место в 100 % случаев, при этом III— IV степени — в 59 наблюдениях, что составило 62,7 %. Из них в группе гемобластозов (5 г/м2 за 24 ч, 3 г/м2 за
3 ч, 1 г/м2 за 36 ч) — 24 (100 %) случая, в группе опухолей ЦНС (5 г/м2 за 24 ч) — 17 (45,9 %), остеосарком (12 г/м2 за 4 ч) — 18 (54,5 %). Распределение учтенных случаев токсичности III—IV степени отражено в табл. 1.
При оценке миелосупрессии пациенты с ге-мобластозами были исключены ввиду особенностей основного диагноза и проведения ПХТ (все пациенты указанной группы требовали проведения гемотранс-фузионной и противомикробной терапии). Из 12 эпизодов гематологической токсичности III—IV степени в 7 случаях имела место анемия, в 4 — тромбоцито-пения, в 9 — нейтропения, при этом у 5 пациентов
-Журнал ДЕТСКОЙ вдце ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
2018
Таблица 1. Распределение всех случаев токсичности Ш—1Устепени в зависимости от исследуемой группы
Проявление токсичности III—IV степени Опухоли ЦНС, МТХ 5 г/м2 за 24 ч, n = 37 Остеосаркомы, МТХ 12 г/м2 за 4 ч, n = 33 Гемобластозы, ПХТ с включением высокодозного МТХ, n = 24 Общее число случаев (доля от общего числа курсов ХТ)
Миелосупрессия 12 0 24 36 (38,2 %)
Токсический гепатит 7 17 1 25 (26,59 %)
Стоматит 2 1 7 10 (10,6 %)
Дерматит 1 0 0 1 (1,06 %)
Table 1. Distribution of all cases of toxicity of III—IV degree depending on the focus group
Manifestation of toxicity of III—IV degree Tumors CNS, МТХ 5 g/m2 for 24 hours, n = 37 Osteosarcomas, МТХ 12 g/m2 for 4 hours, n = 33 Hemoblastosis, PCT with the inclusion of the high-dose МТХ, n = 24 The total number of cases, per cent of the total number of courses of CT
Myelosuppression 12 0 24 36 (38.2 %)
Toxic hepatitis 7 17 1 25 (26.59 %)
Stomatitis 2 1 7 10 (10.6 %)
Dermatitis 1 0 0 1 (1.06 %)
отмечено сочетание вариантов миелотоксичности. В 5 случаях требовалось проведение заместительной гемотрансфузионной терапии, а в связи с развитием фебрильной нейтропении — и противомикробной терапии.
Из табл. 1 видно, что в группе пациентов с остео-саркомами отмечено наибольшее число случаев токсического гепатита, средние значения уровней трансаминаз составили: аланинаминотрансфераза (АЛТ) — 414,5 ± 71,67 МЕ/л; аспартатаминотранс-фераза (АСТ) — 221,8 ± 36,77 МЕ/л; максимально высокие значения в данной группе составили: АЛТ — 2077 Ед/л, АСТ — 1072 Ед/л. У всех больных отсутствовала клиническая симптоматика, имели место только лабораторные изменения.
Из всех случаев мукозита (n = 10) наибольшие частота и тяжесть течения отмечены в группе ге-мобластозов, что, вероятнее всего, обусловлено использованием комбинированной ПХТ и длительными эпизодами миелосупрессии. Состояние пациентов требовало назначения парентерального питания, внутривенных нестероидных противовоспалительных препаратов в целях обезболивания до момента регенерации слизистой.
У 1 больной (девочка в возрасте 7 месяцев) после повторного курса МТХ в дозе 5 г/м2 за 24 ч на фоне значимой задержки элиминации МТХ (до 90 ч) с расчетом дозы лейковорина по уровню МТХ в сыворотке крови имело место развитие токсического поражения кожи перианальной, ягодичной областей, промежности тяжелой степени, течение которого ос-
ложнилось развитием вторичной бактериальной инфекции на фоне постцитостатической нейтропении (Pseudomonas aeroguinosa) (рисунок). Купирование осложнений терапии (до момента полной регенерации пораженных тканей) проводилось в течение 4 нед с использованием массивной противомикробной терапии. При последующих 4 курсах высокодозного МТХ отмечалась задержка элиминации легкой степени без проявлений токсичности.
Случай тяжелого токсического поражения кожи после терапии высокодозным МТХ в дозе 5 г/м2 за 24 ч у пациентки в возрасте 7 месяцев с задержкой элиминации МТХ до 90 ч
The case of severe toxic skin damage after treatment of high-dose MTX at a dose of 5 g/m2 for 24 hours in a patient at the age of 7 months with a delay in elimination of MTX to 90 h
Случаев клинически значимой нефротоксичности зарегистрировано не было. Для каждой из исследуемых групп определены средние значения уровня креати-нина до и после курса терапии с высокодозным МТХ и выполнено сравнение показателей в целях выявления достоверной разницы, результаты отражены в табл. 2.
и и
Ш Ркусри.йаслкий ДЕТСКОЙ
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
2
ТОМ 5
2018
Таблица 2. Средние значения уровня креатинина в исследуемых группах до и после терапии высокодозным МТХ
Уровень креатинина, ммоль/л Опухоли ЦНС, МТХ 5 г/м2 за 24 ч, n = 37 Остеосаркомы, МТХ 12 г/м2 за 4 ч, n = 33 Гемобластозы, ПХТ с включением высокодозного МТХ, n = 24
Инициальный 44,64 ± 2,056 46,91 ± 1,65 47,67 ± 1,82
После завершения терапии 46,44 ± 3,022 47,61 ± 1,86 55,83 ± 3,61
Table 2. Mean values of the level of creatinine in the study groups before and after therapy with high-dose MTX
Creatinine levels, mmol/l Tumors of the CNS, MTX 5 g/m2 for 24 hours, n = 37 Osteoblastic sarcoma, МТХ 12 г/м2 for 4 hours, n = 33 Hemoblastosis, PCT with the inclusion of high-dose MTX, n = 24
Initial 44.64 ± 2.056 46.91 ± 1.65 47.67 ± 1.82
Upon completion of therapy 46.44 ± 3.022 47.61 ± 1.86 55.83 ± 3.61
u u
Ни в одной группе достоверной разницы (p < 0,01) между значениями креатинина до начала и после завершения высокодозного МТХ выявлено не было.
Из проявлений токсичности I—II степени внимания заслуживает развитие аллергической реакции в виде крапивницы на фоне введения МТХ в дозе 12 г/м2, симптомы были купированы введением ан-тигистаминных препаратов, прекращения терапии не потребовалось.
Отдельно оценены проявления нейротоксичности и гастроинтестинальные осложнения (тошнота, рвота, жидкий стул), проявление которых не превышало I—II степени. Нейротоксичность в виде кратковременных судорог отмечена в 4 (6,7 %) случаях, при этом все они зарегистрированы в группе опухолей ЦНС. Во всех наблюдениях на фоне терапии высокодозным МТХ выполнялось интратекальное введение МТХ, что не исключает сочетания факторов в развитии данного вида токсичности. Признаков токсического поражения ЦНС при использовании визуализирующих методов исследования (МРТ) диагностировано не было. Гастроинтестинальные проявления были отмечены в 38 (64,4 %) случаях, из них 24 — в группе гемобластозов. Симптомы адекватно купировались назначением антагонистов рецепторов 5-НТ3 в комбинации с блокаторами дофаминовых рецепторов, производился контроль объема инфузии в целях профилактики развития дегидратации.
Выполнена оценка каждого из известных факторов риска для задержки элиминации МТХ, а также развития токсичности. Подробные значения приведены в табл. 3.
При попытке оценить вклад каждого из известных факторов риска задержки элиминации МТХ и клини-ческизначимой токсичности достоверных значений не получено; статистический анализ был затруднен ввиду неоднородности и малочисленности исследуемой группы.
Из табл. 3 видно, что дети в возрасте до года в 100 % случаев задерживали выведение МТХ (от 24 до 168 ч), при этом только в 37,5 % наблюдений имела место токсичность III—IV степени. Наличие ВПШ (все пациенты с опухолями ЦНС) у нашей когорты пациентов определено как фактор риска задержки элиминации МТХ — 82,3 % случаев. Предшествующая терапия нефротоксичными препаратами (цисплатин, амино-гликозиды, бисептол) имела место у всех больных, в связи с чем произвести сравнительный анализ было невозможно. При использовании МТХ в режиме 5 г/м2 за 24 ч (n = 37) констатирована задержка выведения в 32 (86,4 %) случаях, а клинически значимая токсичность отмечена только у 12 (32,4 %) пациентов. Несмотря на небольшую долю больных с нарушениями выведения МТХ (20,8 %) в когорте получавших ПХТ, все из них в 100 % случаев имели токсичность III—IV степени, что в первую очередь обусловлено основным диагнозом (гемобластозы) и особенностями восстановления гемопоэза. Наименее токсичным режимом введения МТХ по результатам проведенной оценки является 4-часовая инфузия 12 г/м2; задержка элиминации МТХ отмечалась у 15,1 % пациентов, при этом, несмотря на общее число случаев зарегистрированной токсичности III—IV степени (n = 18), миелосупрессии тяжелой степени не отмечено ни в одном наблюдении.
Выводы
В соответствии с полученными данными переносимость терапии высокодозным МТХ можно признать удовлетворительной на фоне стандартных схем сопроводительного лечения. Частота случаев тяжелой токсичности (62,7 %) несколько превышает данные зарубежной литературы, что может быть обусловлено неоднородностью выборки и большим числом курсов ПХТ. Наименее токсичным режимом является 4-ча-
Российский B&'&i Ъкурнал
ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
2018
Таблица 3. Оценка значимости известных в токсичности терапии высокодозным МТХ
факторов риска Table 3. Assessment of the significance of known risk factors in the toxic treatment of high dose of MTX
Оцениваемый фактор Задержка элиминации МТХ, n = 43 Токсичность III—IV степени, n = 59
Возраст до 1 года, п = 8 8 (100 %) 3 (37,5 %)
Мужской пол, п = 66 16 (24,2 %) 27 (40,9 %)
Наличие вентрикулоперитоне-ального шунта (ВПШ), п = 17 14 (82,3 %) 2 (11,7 %)
Предшествующая ХТ нефротоксичными препаратами, п = 94 43 (45,7 %) 59 (62,7 %)
Доза 5 г/м2 за 24 ч (+ винкристин), п = 37 32 (86,4 %) 12 (32,4 %)
Доза 12 г/м2 за 4 ч, п = 33 5 (15,1 %) 18 (54,5 %), ни одного случая миело-токсичности
ПХТ, п = 24 5 (20,8 %) 24 (100 %)
Measured factor Delay of elimination of MTX, n = 43 Toxicity III-IV degrees, n = 59
Under one year of age, n = 8 8 (100 %) 3 (37.5 %)
Male, n = 66 16 (24.2 %) 27 (40.9 %)
The presence of a ventriculoperitoneal shunt, n = 17 14 (82.3 %) 2 (11.7 %)
Previous HT with nephrotoxic drugs, n = 94 43 (45.7 %) 59 (62.7 %)
The dose 5 g/m2 for 24 hours (+ vincristine), n = 37 32 (86.4 %) 12 (32.4 %)
The dose of 12 g/m2 for 4 hours, n = 33 5 (15.1 %) 18 (54.5 %), no cases of myelotoxicity
PCT, n = 24 5 (20.8 %) 24 (100 %)
совая инфузия 12 г/м2. При оценке потенциальных факторов риска задержки элиминации МТХ наиболее значимыми в нашей когорте пациентов выделены следующие: возраст до года, наличие ВПШ, инфузия МТХ в дозе 5 г/м2 за 24 ч. Не все случаи отсроченного выведения МТХ ассоциированы с развитием клинически значимой токсичности. Острого поражения почек не зарегистрировано ни у одного ребенка, отсутствует достоверная разница между уровнями креатинина до и после инфузии высокодозного МТХ. Наиболее неблагоприятной группой по развитию тяжелой токсичности являются пациенты с гемобластозами, получавшие ПХТ с включением различных режимов терапии МТХ, что в первую очередь объясняется течением основного заболевания, комбинацией противоопухоле-
вых препаратов, длительностью выхода из цитопении. Случаи развития тяжелой токсичности не являются предикторами последующей неудовлетворительной переносимости и не служат поводом для отмены последующих курсов высокодозного МТХ.
Конфликт интересов/Conflict of interests
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
Финансирование/Financing
Исследование проводилось без спонсорской поддержки.
The study was performed without external funding.
u u
^Куриал*™ ДЕТСКОЙ да ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
2018
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Howard S., McCormick J., Pui C. et al. Preventing and managing toxicities of highdose methotrexate. Oncologist 2016;21(12):1471-82. doi: 10.1634/theon-cologist.2015-0164.
2. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. М.: Практическая медицина, 2006. 512 с. [Korman D.B. Fundamentals of antitumor chemotherapy. М.: Practicheskaya medicina, 2006. 512 p. (In Russ.)].
3. Borsi J.D., Schuler D., Moe P.J. Methotrexate administered by 6-h and 24-h infusion: a pharmacokinetic comparison. Cancer Chemother Pharmacol 1988;22(1):33-5. PMID: 3260832.
4. Abelson H.T., Fosburg M.T., Beardsley G.P. et al. Methotrexate-induced renal impairment: clinical studies and rescue from systemic toxicity with high-dose leucovorin and thymidine. J Clin Oncol 1983;1(3):208-16. doi: 10.1200/JC0.1983.1.3.208.
5. Millan N., Pastrana A., Guitter R. et al. Acute and sub-acute neurological toxicity in children treated for acute lymphoblastic leukemia. Leuk Res 2018;65:86-93.
doi: 10.1016/j.leukres.2017.12.010.
6. Widemann B., Balis F., Kempf-Bielack B. et al. High-dose methotrexate-induced neph-rotoxicity in patients with osteosarcoma. Cancer 2004;100(10):2222-32. doi: 10.1002/ cncr.20255.
7. Zhang W., Zhang Q., Zheng T. et al. Delayed high-dose methotrexate excretion and influencing factors in osteosarcoma patients. Chin Med J (Engl) 2016;129(21):2530-4. doi: 10.4103/0366-6999.192781.
8. Christensen A., Pauley J., Molinelli A.
et al. Resumption of high-dose methotrexate after acute kidney injury and glucarpidase use
in pediatric oncology patients. Cancer 2012;118(17):4321-30. doi: 10.1002/ cncr.27378.
9. Lau K., Weiss A., Jones D. Polyuria associated with high-dose methotrexate in two patients with acute lymphoblastic leukaemia.
J Oncol Pharm Pract 2005;11(1):31—3. doi: 10.1191/1078155205jp148oa.
10. Wiczer T., Dotson E., Tuten A. et al. Evaluation of incidence and risk factors for high-dose methotrexate-induced nephrotox-icity. J Oncol Pharm Pract 2016;22(3):430—6. doi: 10.1177/1078155215594417.
11. Wright K., Panetta J., Onar-Thomas A. et al. Delayed methotrexate excretion in infants and young children with primary central nervous system tumors and postoperative fluid collections. Cancer Chemother Pharmacol 2015;75(1):27—35. doi: 10.1007/s00280-014-2614-6.
12. Perazella M., Moeckel G. Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and prevention/ therapy. Semin Nephrol 2010;30(6):570—81. doi: 10.1016/j.semnephrol.2010.09.005.
13. Green M., Chamberlain M. Renal dysfunction during and after high-dose methotrexate. Cancer Chemother Pharmacol 2009;63(4):599—604. doi: 10.1007/s00280-008-0772-0.
14. Widwmann B., Adamson P. Understanding and managing methotrexate nephrotoxic-ity. Oncologist 2006;11(6):694—703.
doi: 10.1634/theoncologist.11-6-694.
15. Cassano W. Serious methotrexate toxicity caused by interaction with ibuprofen. Am J Pediatr Hematol Oncol 1989;11(4):481—2. PMID: 2618985.
16. Furst D., Herman R., Koehnke R. et al. Effect of aspirin and sulindac on methotrexate
clearance. J Pharm Sci 1990;79(9):782-6. PMID: 2273459.
17. Chiusolo P., Giammarco S., Bellesi S. et al. The role of MTHFR and RFC1 polymorphisms on toxicity and outcome of adult patients with hematological malignancies treated with high-dose methotrexate followed by leucovorin rescue. Cancer Chemother Pharmacol 2012;69(3):691-6.
doi: 10.1007/s00280-011-1751-4.
18. Trevino L., Shimasaki N., Yang W.
et al. Germline genetic variation in an organic anion transporter polypeptide associated with methotrexate pharmacokinetics and clinical effects. J Clin Oncol 2009;27(35):5972-8. doi: 10.1200/JCO.2008.20.4156.
19. Ramsey L., Panetta J., Smith C. et al. Genome-wide study of methotrexate clearance replicates SLCO1B1. Blood 2013;121(6):898-904.
doi: 10.1182/blood-2012-08-452839.
20. Mitrovic D., Touw D., Tissing W. Treatment of high dose methotrexate toxicity with glucarpidase. J Clin Toxicol 2016;6:2.
doi: 10.4172/2161-0495.1000293.
21. Xu W., Zhang L., Chen X. et al. Serum creatinine and creatinine clearance for predicting plasma methotrexate concentrations after high-dose methotrexate chemotherapy for the treatment for childhood lymphoblastic malignancies. Cancer Chemother Pharmacol 2014;73(1):79-86.
doi: 10.1007/s00280-013-2319-2.
22. Bhojwani D., Sabin N., Pei D. et al. Methotrexate-induced neurotoxicity and leu-koencephalopathy in childhood acute lym-phoblastic leukemia. J Clin Oncol 2014;32(9):949-59.
doi: 10.1200/JC0.2013.53.0808.
Статья поступила в редакцию: 26.02.2018. Принята в печать: 24.03.2018. Article was received by the editorial staff: 26.02.2018. Accepted for publication: 24.03.2018.
u u
