CC BY
146
ПРОГРАММА НЕПРЕРЫВНОГО ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ISSN 1561-6274. Нефрология. 2007. Том 11. №2. ОБРАЗОВАНИЯ ПО НЕФРОЛОГИИ
© Г.-И.Грене, Е.Кисс, 2007 УДК 616.61-008.6-079.4-056.7
Г.-Й. Грене, Е. Кисс
НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. ЧАСТЬ 1: ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛАССИФИКАЦИЯ, ПАТОФИЗИОЛОГИЯ, ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФОРМЫ
G.J. Grene, E. Kiss
NEPHROTIC SYNDROME: HISTOPATHOLOGIC DIFFERENTIAL DIAGNOSTICS. PART 1: DEFINITION, CLASSIFICATION, PATHOPHYSIOLOGY, GENETIC FORMS
Отдел клеточной и молекулярной патологии Германского онкологического научного центра, Гейдельберг, Германия
Ключевые слова: нефротический синдром, определение, классификация, морфология, патофизиология, диагностика. Key words: nephritic syndrome, definition, classification, morphology, pathophysiology, diagnostics.
Точный диагноз патологии гломерулярного отдела нефрона явялется важным для назначения соответствующей терапии и существенным для оценки прогноза течения заболевания. Помимо самого описательного диагноза, гистопатологичес-кая оценка биопсии почек может быть источником информации об активности и степени хрониза-ции патологического процесса в почках.
Биоптаты почек фиксируются в формалине, заливаются в формалин и анализируются при помощи трех основных методик: световая микроскопия, иммуногистохимия и электронная микроскопия. Для получения дополнительной информации при проведении дифференцировки и уточнения диагноза могут применяться методы молекулярной диагностики. Молекулярные диагностические маркеры, с известной функцией в патологическом процессе, могут определяться в режиме реального времени посредством ЯТ-РСЯ (РТ-ПЦР) метода. Молекулярные маркеры позволяют определить «отпечатки пальцев заболевания» и выявить потенциальные механизмы, обуславливающие патологию определенных заболеваний. Если подозревается наследственное заболевание, геноти-пирование на мутации специфических белков может быть использовано для диффе-ренцировки прибретенных заболеваний от генетически обусловленных (т.е. скрининг рано развивающегося ФСГС при мутациях NPHS1, или ЛСШ4).
Протеинурия является характерным признаком почти каждой формы заболевания гломерул. Если
протеинурия превышает 40 мг/м2/ ч, то в результате может развиться гипальбуминемия, сопровождающаяся отеками. Тяжелая протеинурия (3,5 г/ день/ 1,73 м2), отеки, гипальбуминемия и гиперли-пидемия свидельствуют о наличии нефротическо-го синдрома (НС).
НС развивается при ряде первичных и вторичных заболеваний клубочков (табл. 1). Причины не-фротического синдрома должны разграничиваться, поскольку разные гломерулярные повреждения имеют различное клиническое течение и требуют самостоятельного лечения. Двумя первичными заболеваниями почек, которые наиболее часто манифестируют в виде НС, являются болезнь минимальных изменений (БМИ) и мебранозный гло-мерулонефрит (МГ). Среди вторичных форм, которые наиболее часто проявляются НС, выделяют диабетический гломерулосклероз и амилоидоз (в частности ЛЬ и АА амилоидозы).
Патофизиология
Одной из важнейших функций зрелого/сформированного клубочка явялется фильтрация плазмы крови без высокомолекулярных протеинов, крупнее альбумина (68 кДа). Полупроницаемость гло-мерулярной мембраны лежит в основе гломе-рулярной фильтрационной единицы. Она состоит из: 1) фенестрированных эндотелиальных клеток капиллярных петель; 2) собственно гломерулярной базальной мембраны (ГБМ), богатой специфическими формами коллагена, ламинина, гепарансуль-фатными протеогликанами; 3) подоцитов - дифференцированных гломерулярных эпителиальных кле-
Таблица 1
Причины и состояния, связанные с нефротическим синдромом (НС)
Наследственный и врожденный НС Идеопатический первичный НС Болезнь минимальных изменений Фокально-сегментарный гломерулосклероз Мембранозный гломерулонефрит Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит Другие пролиферативные гломерулонефриты (в т.ч. мезан-гиопролиферативный 1д А нефрит)
Вторичный НС. Заболевание или факторы, связанные с вышеперечисленными формами гломерулонефрита или реактивного фокально-сегментарного гломерулосклероза; сахарного диабета (диабетический гломерулосклероз) и амилоидоза.
Метаболические расстройства
Сахарный диабет
Генерализованные системные заболевания / аутоиммунные заболевания
Первичный и вторичный амилоидоз
Волчаночный нефрит, болезнь Шенляйн-Геноха, ревматоидный артрит, саркоидоз, синдром Шарпа, синдром Сьег-рена, синдром Такаясу Лекарственные/токсические факторы Золото, героин, нестероидные противовоспалительные препараты, каптоприл, инфекция Бактерии
Эндокардит, связанный со стафилококком, инфекция арте-
рио-вентрикулярного шунта, сифилис
Вирусы
Гепатит В и С, СПИД, мононуклеоз, цитомегаловирус, вари-целла
Паразиты: филариоз, шистозоматоз, трипаносомиазиз, Злокачественные опухоли
Лимфомы (миелома, хронический лимфоцитарный лейкоз), Карциномы (легкого, желудка, молочной железы, почек, щитовидной железы, шейки матки, яичников), меланома Аллергия /Атопия
Пыльцовая аллергия, сывороточная болезнь, укусы насекомых
Наследственные заболевания
Альфа-1 антитрипсин дефицит, синдром Альпорта, болезнь Фабри, преэклампсия, везикоуретеральный рефлюкс
ток с большой клеточной протяженностью и маленькими ножковыми отростками, взаимодействующими между собой и образующими щелевую диафрагму (рис. 1). Разрушение этой единицы под воздействием внешних, иммунных или генетических факторов приводит к потере фильтрационной способности и в конечном счете к появлению некоторых или всех клиничских признаков нефроти-ческого синдрома.
Подоциты формируют последний барьер на пути транспорта белков. Повреждение подоцитов типично для значительной протеинурии. Действительно большинство форм НС характеризуются альтерацией подоцитов. Ранним проявлением этого является утрата целостности ножковых отростков и щелевой диафрагмы, что ведет к слиянию отростков. Прогрессирующее тяжелое повреждение сопровождается вакуолизацией, формированием псевдоцист и отслойкой подоцитов от ГБМ. Адгезия оголенной ГБМ к боуменовой капсуле приводит к склерозированию и облитерации гломеруляр-ных петель. Эти изменения необратимы и в конечном итоге приводят к развитию сегментарного склероза.
Ножки подоцитов имеют контрактильную систему, состоящую из актина, миозина II, а-актини-на-4, талина и винкулина. Ножковые отростки соединяются с ГБМ через а3р1 интегрин и а-/- в ди-строгликаны. а3р1 интегрин представляет собой рецептор для ламинина 10/11 в ГБМ. В щелевой диафрагме связью между соседними ножковыми отростками является измененное слипающееся соединение, состоящее из многочисленных проте-
Minimal change disease
Podocyte nucleus
Foot processes
No foot processes
visible
Filtration slits
Рис. 1. Нормальный клубочек (слева): базальная мембрана капиляров клубочка, выстланная подоцитами с нормальными ножковыми отростками. Ножковые отростки сливаются при болезни минимальных изменений (справа). GBM - гломеру-лярная базальная мембрана.
Slit diaphragm
/ Podocalyxin
Gleppl
Apical cell surface
Synaptopodin
Basal cell surface
Рис. 2. Схема щелевой диафрагмы с перечнем генов, обычно экспрессирующихся зрелыми подоцитами. Межклеточные соединения и ассоциированные с ними белки: нефрин, P-кадхерин, Cd2ap, ZO-1; белки клеточной адгезии: a3ß1 интегрин; белки фокальной адгезии: талин, винккулин, паксилин; цитоскелет ассоцированные протеины: а-актинин-4, синаптоподин; трансмембранные рецепторные белки: по-доцин, Glepp1, подокальцин; факторы транскрипции: WT1, Pod1, Lmx1b; белки клеточного цикла: p27, p57; [модифицировано по: Morello R, Lee R. Pediatric Research, 51:551-558, 2002]. Мутации генов этих протеинов связаны с НС.
инов, включая нефрин, Р-кадхерин, CD2AP, ZO-1, FAT, подоцин и Nephl. Синаптоподин является членом класса пролин-насыщенных белков и, как а-актинин-4, взаимодействует посредством плотного контакта с MAG-1, который также экспресси-руется в подоцитах.
CD2 -ассоциированный протеин служит «соединительным устройством» для нефрина и подоцина, связывая эти протеины с актиновыми филамента-ми цитоскелета. С другой стороны, будучи кардинальными для структурной организации щелевой диафрагмы, эти протеины участвуют в сигнальных путях клеток (нефрин и CD2 AP связаны с фосфо-иноситид -3- гидроксикиназой (PI3K) и вместе стимулируют активацию серин-треонинкиназы, АКТ).
Механизмы повреждения гломерул, которые ведут к прогрессированию протеинурии, до конца не ясны.
1) Иммунные механизмы явялются центральными в патогенезе большинства типов гломеруляр-ных заболеваний.
2) Неиммунные механизмы также могут обеспечивать нарастание повреждений. Эти процессы включают адаптационные, гемодинамические и физические факторы, которые способствуют развитию интрагломерулярной гипертензии и повышению интраваскулярного давления.
Иммунные механизмы могут быть разделены
на две категории: гуморальные и клеточно-опосредованные. Выявлены две формы антител, опосредующих повреждение: с иммунокомплексами in situ и с циркулирующими иммунными комплексами. Характрис-тики заряда и размера иммунных комплексов определяют зону их интрагломерулярной локализации и соответственно клиническую картину заболевания. Субэндотелиальные и мезангиальные депозиты индуцируют, чаще всего, нефритический мочевой осадок, субэпителиальные депозиты - типичную тяжелую протеинурию и НС. Расположение иммунных депозитов частично определяет вовлечение клеток воспаления в развитие повреждений клубочков. Иммунные комплексы с субэпителиальной стороны отделены от микроциркуляции базальной мембраной, которая ограничивает активацию интраваскулярного комплемента, активацию эндотелия и доступ лейкоцитов. Напротив, иммунные комплексы субэндотелиальной и ме-зангиальной локализации являются более доступными для циркулирующих клеток воспаления. Это может приводить к адгезии и активации лейкоцитов. Клетки воспаления высвобождают растворимые медиаторы, такие как цитокины, протеолити-ческие энзимы (миелопероксидаза, нейтральная серин протеаза (эластаза, катепсин G), цистеино-вые протеазы, металлопротеиназы (желатиназа) или реактивные метаболиты кислорода (гидрокси-радикалы, водородные пероксиды, супероксиды, гипохлорные кислоты). Эти медиаторы могут усиливать существующий иммунный ответ, напрямую повреждая гломерулярные клетки, или способствуя деградации и денатурации белков, составляющих матрикс гломерулярного фильтрационного барьера. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФОРМЫ НС В течение нескольких последних лет были выявлены некоторые формы НС, вызывающиеся мутациями генов, которые кодируют стурктурные компоненты гломерулярного фильтра. Эти гены кодируют протеины, которые, по-видимому, являются незаменимыми для функции подоцитов. Они включают молекулы, которые располагаются в щелевой диафрагме (нефрин, подоцин), факторы транскрипции (WT1,LMX1B) и компоненты цитос-
Taблица 2
Перечень человеческих генетических синдромов, ассоциированных с НС и их соответствующими генетическими локусами (модифицировано Morelloetal, Pediatric Research, 51:551-558,2002); объяснения в тексте. NPS - Nail-Patella синдром; WAGR: опухоль Вильома (Wilms tumor), аниридия (aniridia), урогенитальные аномалии (genitourinary anomalies), здндром умственной отсталости (mental retardation syndrome); AR- аутосомно рециссивный, AD- аутосомно доминантный)
Локус Ген Протеин Заболевание
19q13.1 NPHS1 Nephrin Наследственный нефротический синдром, финский, AR
1q25-q31 NPHS2 Podocin Стероид-устойчивый НС, AR
9q34 LMX1B LMX1B NPS, AD
19q13 ACTN4 a-Actinin-4 Фокально-сегментарный гломерулосклероз, AD
11p13 WT1 WT1 Денис-Драша (Denys-Drаsh) синдром, Фразье(Frasier) синдром, ВАГР (WAGR) синдром
келета (альфа-актинин-4). Описано довольно много семейных и спорадических случаев таких заболеваний.
Нефрин - основной компонент щелевой диафрагмы. Это трансмембранный белок, относящийся к иммуноглобулиновому суперсемейству. Он содержит восемь экстрацеллюлярных Ig областей и один фибронектиновый фрагмент (motif). Мутация нефринового гена (NPHS1) является ответственной за врожденный НС финского типа (CNF), который характеризуется тяжелой протеинурией, начинающейся уже в утробе. Частота данного заболевания 1/8200 новорожденных в Финляндии. Финские CNF-дети имеют две мутации Fin-major в экзоне 2 и Fin-minor в экзоне 26, которые явля-лются причиной CNF в 97% случаев в Финляндии. Обе мутации ведут к образованию усеченного белка, который не экспрессируется на поверхности по-доцитов. С другой стороны, у «нефинских» пациентов выявляются «индивидуальные» мутации. К настоящему времени описано более чем 60 мутаций NPHS1.
Заболевание прогрессирует быстро. После рождения соровождается нефротическим синдромом. Смерть наступает в течение первых 2 лет жизни. CNF не имеет отличительных патологических признаков, но при электронной микроскопии выявляется диффузное слияние ножковых отростков по-доцитов. Трансплантация почек служит единственным эффективным лечением. Однако более чем у 20% пациентов после трансплантации развивается посттрансплантационный нефротический синдром.
Подоцин явялется мембранным белком из семейства стоматинов. Мутация гена подоцина (NPHS2) вызывает аутосомно-рециссивную, стероид-устойчивую форму ФСГС, похожую на некоторые случаи «спорадического» ФСГС. Это заболевание течет более мягко, чем CNF, и проявляется развитием протеинурии, по крайней мере через несколоко месяцев, а часто и через несколько лет после рождения. Исследование на мышах показа-
ло, что CD2 - протеин-адаптор (CD2AP), который, как известно, собирает и связывает функционирующие CD2 рецепторы Т-клеток с цитоскелетом, взаимодействуя с внутриклеточными зонами С-окончаний нефрина и необходим для стабилизации щелевой диафрагмы. У мышей с дефицитом CD2AP развивается наследственный нефротичес-кий синдром со сглаживанием ножек подоцитов, увеличением продукции экстрацеллюлярного мат-рикса и гиперплазией клеток мезангия, что ведет к фатальной почечной недостаточности.
При исследовании гомологов нефрина было выявлено новое семейство генов, которые кодируют семейство NEPH-белков. Делеция мышиного гена NEPH1 приводит к тяжелой протеинурии и смерти мышей в течение 8 недель после рождения. Признаки повреждений, найденные в почке, были ограничены юкстагломерулярными клубочками. В них наблюдали дилатацию пространства боуменовой капсулы. В то же время, субкапсуляр-ные клубочки выглядели нормальными. Электрон-номикроскопически выявлялись слияния ножковых отростков подоцитов NPH1--/-мышей. Проявления заболевания в этом случае менее тяжелы, чем те, которые наблюдаются при мутациях NPHS1. Тем не менее очевидно, что NEPH1 имеет важное значение в поддержании целостности щелевой диафрагмы.
Две дополнительные разновидности семейства белков NPH были недавно идентифицированы у мышей NEPH2 и NEPH3. Неизвестно, могут ли мутации NEPH белков вызывать нефротический синдром.
Мутации ACTN 4, который кодирует альфа-актинин-4, т.е. актиновый филамент - поперечнос-вязанный протеин, были найдены в семьях с ауто-сомно доминантной формой ФСГС, подчеркивая роль актинового цитоскелета в функции подоцитов. Эта форма ФСГС характеризуется медленнопрог-рессирующей ненефротической протеинурией и почечной недостаточностью.
Синдром Альпорта: классификация и вовлеченные гены
Синдром Ген
Х-хромосмный синдром Альпорта Аутосомно-рецессивный синдром Альпорта Аутосомно доминантный синдром Альпорта Семейная доброкачественная гематурия COL 4A5 COL4A3 COL 4A4 COL4A3 COL4A3 COL4A4 \ (гетерозигота)
Ген опухоли Вильмса (WT1) это цинковый палец (zinc finger) - траскрипционный фактор, который действует как в раннем периоде уретрально-почкового-метанефритического мезенхимального взаимодействия, так и в позднем периоде подоци-тарного морфогенеза и существования. Несмотря на то, что потеря его функции и предрасполагает пациентов к риску развития опухоли Вильмса, мутации могут обеспечивать возникновение новообразований урогенитальной системы, наблюдающихся при Дэнис-Драш-синдроме и синдроме Фразье.
Синдром Дэнис-Драша характеризуется диффузным мезенхимальным склерозом с нефротичес-ким синдромом, псевдогемафродитизмом у мужчин и опухолью Вильмса.
Синдром Фразье (Frasier) связан с тяжелым нефротическим синдромом, дисгенезом гонад и риском развития гонадных опухолей, особенно го-надобластомы. Морфология почек у этих пациентов часто демонстрирует ФСГС.
BArP(WAGR)-синдром - редкое генетическое расстройство, характеризующееся делецией de novo 11р13 локуса хромосомы и клинически связанное с опухолью Вильмса, аниридией, мочеполовыми аномалиями и задержкой развития.
Значимость ГБМ-специфичных экстрацеллю-лярных компонентов для поддержания интактнос-ти фильтрационной единицы (комплекса) было продемонстрировано в исследованиях человеческой и мышиной моделей почечных заболеваний.
Тип коллагена 4, состоящий из двух альфа-1 и одной альфа-2 цепей, является важнейшим компонентом базальной мембраны. Несмотря на повсеместное наличие альфа-1 и альфа-2 цепей в коллагене 4 типа, альфа-3,4,5 цепи коллагена четвертого типа были найдены в специфических зонах: базаль-ная мембрана клубочка и дистальные канальцы, нейромускулярные соединения глаз, легкое, ухо и семенные канальцы. Во время нефрогенеза коллаген с альфа-3,4,5 цепями проявляется на стадии развития капиллярных петель и альфа-3,4,5 тример прогрессивно замещает альфа 1,2, как доминантный компонент ГБМ-мембраны.
Мутации в 4 типе коллагена генов альфа 3 и 4
Таблица 3 (COL4A3, COL4A4) могут иметь доминирующий негативный эффект на коллагено-вую сеть и структуру ГБМ, приводя в итоге к развитию различных фенотипов (заболеваний), начиная с классического синдрома Альпорта вплоть до семейной гематурии.
Синдром Альпорта (СА). Синдром Альпорта - форма наследственного нефрита, при котором у пациентов обычно выявляется рецидивирующая гематурия, часто с развитием нейросенсорной глухоты и расстройств зрения, а также развитием терминальной почечной недостаточности во 2-й или 3-й декаде жизни. Могут встречаться формы с протеинурией и не-фротическим синдромом. Классификация
Синдром Альпорта - это генетически гетерогенное расстройство (табл. 3). Около 80-85% пациентов имеют Х-связанное наследование (дефект bXq22), приводящее в результате к мутации COL4A5 гена. Большинство остальных пациентов имеют аутосомно-рецессивный синдром Альпор-та, благодаря мутации или COL4A3 или COL4A4 во второй хромосоме. В незначительном меньшинстве семей проявляется аутосомно-доминантное заболевание, которые является результатом мутации в генах COL4A3 и COL4A4.
Гетерозиготность мутации COL4A3 или COL4A4 является причиной болезни тонкой гломе-рулярной базальной мембраны при доброкачественной семейной гематурии.
Многие аспекты гетерогенности и фенотипи-ческой вариабельности, очевидно, являются мута-ционно зависимыми. Например, семьи с Х-связан-ным синдромом Альпорта, при крупных делециях, нонсенс (nonsens) мутациях или малых мутационных изменениях решетки считывания ассоциируются с 90% риском развития ТПН до 30 лет и 90% риском развития потери слуха. Несуществующие или сплайс (splice) мутации дают 50-70% риска. Аутосомно-рецессивный синдром Альпорта является также гетерогенным, с missence мутациями ассоциированными с рядом фенотипов, начиная с болезни тонких мембран и кончая полной клинической картиной синдрома Альпорта. Патология почек
Светооптические патогномоничные повреждения при синдроме Альпорта отсутствуют. Биопсия почек на ранних этапах развития заболевания выявляет нормальные клубочки или минимальные клубочковые дефекты, проявляющиеся в нерегулярном расширении мезангия, фокальном утолщении капсулы клубочка, фокальной гиперклеточно-
стью мезангия или эндотелия, или их обоих. Эрит-роцитарные цилиндры могут быть найдены в канальцах или интерстиции, что считается достаточно обычным. Поздние повреждения состоят из сегментарной или диффузной мезангиальной клеточной пролиферации, увеличения матрикса и утолщения капиллярных стенок.
Тубулоинтерстициальные повреждения, характеризующиеся фокальным утолщением базальной мембраны, интерстициальным фиброзом, тубулярной экстазией и атрофией, часто имеют место. Нередко могут быть найдены пенистые интерстициальные клетки. О прогрессирующем характере заболевания говорит появление сегментарного склероза и гиали-ноза в сосудистом полюсе клубочка.
Иммунногистохимически возможно выявление сегментарного или диффузного отложения С3 и ^М в мезангии и сосудистом полюсе. Позитивная диагностика Х-связанной и аутосомно-рециссивной форм синдрома Альпорта может быть установлена иммуноокрашиванием в почечных биоптатах альфа цепей 4 типа коллагена. Коллаген а3-а5 при флуоресценции отсутствует у большинства пациентов.
Биопсия почек является диагностически значимой при синдроме Альпорта тогда, когда элект-ронномикроскопически наблюдается диффузное расщепления ГБМ. Однако чаще это наблюдается у мужчин с Х-связанной формой синдрома Аль-порта, которая имеет тяжелую форму течения заболевания. У женщин при Х-связанном синдроме Альпорта наблюдаются преимущественно тонкие базальные мембраны, а не расщепление с прерванными волокнами коллагена, при окрашивании на а3-а5 цепи (мозаичное окрашивание образца).
Х-связанный синдром Альпорта (СА) может быть также диагностирован при иммунногистохи-мическом исследовании биоптатов кожи на альфа-5 цепь коллагена типа 4. Было установлено, что достоверность иммунногистохимического исследования кожи для диагностики Х-связанного СА составляет 80% у больных мужчин и в меньшем проценте случаев у женщин. Совсем недавно было показано, что использование конофокальной микроскопии для исследования эпидермальной базальной мембраны позволяет выявлять измененное распределение альфа-4 цепи у значительно большей части пациентов с Х-связанным СА. В значительной мере диагностика СА с помошью биопсии кожи основывается на использовании специфичных антител.
При болезни тонких мембран ультраструктурным проявлением является простое истонче-
ние базальной мебраны; прогрессирующее разрушение ГБМ, почечная недостаточность, экстраре-нальные проявления встречаются крайне редко. Есть предположения, что данное состояние встречается у 1% населения. Частота заболевания равномерно распределена между полами и наиболее частой формой наследования является аутосомно-доминантный тип, который редко отмечается при СА. Считается. что болезнь тонких базальных мембран очень редко ассоциируется с протеинурией.
Существенно, что у пациенов с делецией СОЬ4А5 при СА при проведении трансплантации почек весьма вероятно развитие в посттрансплантационном периоде анти- ГБМ-нефрита (3-7 % у трансплантированных пациентов с СА).
Синдром Нейл-Пателла (СНП) - это ауто-сомно-доминантное заболевание, связанное с хромосомой 9q34. Дефекты в ЬМХБ1 транскрипционном факторе являются ответственными за развитие данной патологии. ЬМХБ1 является ЫМ-хоумдоменным (Иоте^тат) транскрипционным фактором и способствует контролю за состоянием матриксных белков подоцитов. Такими же свойствами обладают гены СБ2АР, контролирующие синтез подоцина. Тяжелая редукция гломеру-лярной экспрессии а3 и а4 цепей 4-го типа коллагена и подоцина и СБ2АР наблюдалась при отсутствии ЬМХБ1 у мышей.
СНП характеризуется аномалиями ногтей и костей, ассоциируясь с вовлечением в процесс клубочков у 40% пациентов. Прогрессирование нефро-тического синдрома и/или терминальная почечная недостаточность встречается менее чем в 10% случаев. Типичные изменения клубочков состоят из накопления фибриллярного материала, в неров-номерной по толщине гломерулярной базальной мембране. Клубки фибрилл могут располагаться и в мезангиальном матриксе. Такие нарушения наблюдаются у пациентов СНП с протеинурией и, что удивительно, могут встречаться у больных без отчетливого повышения экскреции белка с мочой.
Диагноз СНП устанавливается по рентгенологическим и клиническим признакам.
(Продолжение следует)
Перевод с английского: В.Г. Сиповский
Поступила в редакцию 05.02.2007 г.
Принята в печать 07.06.2007 г.
