CC BY
18Нефропротективный эффект фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией
К.В.Протасов, О.В.Федоришина, А.А.Дзизинский, Н.Б.Антоненко, В.Б.Боронова, Т.А.Мамонова, Л.А.Царева, Е.О.Пантелеева
ГОУ ДПО Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Минздравсоцразвития РФ; НУЗ ДКБ на ст. Иркутск-пассажирский ОАО «РЖД»; МУЗ Городская больница №9, Иркутск
Резюме
В работе изучены нефропротективный, гипотензивный и сосудистый эффекты фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина у 24 больных сахарным диабетом (СД) типа 2 и артериальной гипертензией (АГ) с микроальбуминурией. Длительность лечения составила 24 нед. Оценивали влияние терапии на уровень альбуминурии, скорость клубочковой фильтрации, офисное и среднесуточное АД, степень эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и результаты активной ортостатической пробы. По окончании исследования отмечено достоверное снижение альбуминурии на 47,0%, отношения альбумин/креатинин мочи - на 51,8%, офисного АД - на 18,7/15,7 мм рт. ст., среднесуточного АД - на 9,9/7,5 мм рт. ст. Нормоальбуминурия достигнута у 10 человек (41,7%), целевой уровень АД<130/80 мм рт. ст. - у 15 (62,5%). Скорость клубочковой фильтрации не изменялась. Отмечена тенденция к увеличению ЭЗВД на 3,4%. При этом не нарастала ортостатическая гипотензия. Таким образом, терапия фиксированной комбинацией лизиноприла и амлодипина эффективно уменьшает экскрецию альбумина с мочой и АД, а также улучшает функциию эндотелия у больных диабетической и гипертензивной нефропатией.
Ключевые слова: сахарный диабет типа 2, артериальная гипертензия, микроальбуминурия, лизиноприл, амлодипин.
Renoprotective effect of the lisinopril and amlodipine fixed combination in patients with diabetes mellitus and arterial hypertension
KVProtasov, OVFedorishina, AADzizinsky, NBAntonenko, VBBoronova, TAMamonova, LATsaryova, E.OPanteleeva Irkutsk State Medical Postgraduate Education Institute, Yubileiny-100,664079, Irkutsk, Russia
Summary
The aim of the study was to investigate renoprotective, vascular and antihypertensive ef-fects of the lisinopril and amlodipine fixed combination in type 2 diabetes and arterial hyperten-sionpatients with microalbuminuria (n=24). The study duration was 24 weeks. Urinary albumin concentration, glomerular filtration rate, office and average daily BP levels, endothelium-dependent vasodilatation (EDVD) test and orthostatic BP reduction were evaluated under the influence of selected therapy. At the end of the study urinary albumin excretion was significantly reduced by 47,0%, albumin/creatinine ratio - by 51,8%, office BP - by 18,7/15,7 and diurnal BP - by 9,9/7,5 mm Hg. Normoalbuminuria was achieved in 10 persons (41,7%), targetBP<130/80 mm Hg - in 15 (62,5%). Glomerular filtration rate did not change. We also revealed the trend to EDVD increase by 3,4%. At the same time the orthostatic hypotension did not rise. Thus, the fixed combination of lisinopril and amlodipine effectively decreases the urinary albumin excretion and BP level as well as improves the endothelial function in diabetic and hypertensive neph-ropathy patients.
Key words: type 2 diabetes, arterial hypertension, microalbuminuria, lisinopril, amlodipine.
Сочетание сахарного диабета (СД) и артериальной гипер-тензии (АГ), часто встречаясь в клинической практике, значительно увеличивает риск микро- и макро-сосудистых осложнений и ухудшает отдаленный прогноз. Микроальбуминурия (МАУ) является ранним и достоверным признаком как диабетической, так и гипертонической нефропатии. Непосредственной причиной МАУ считается повреждение эндотелиоцитов клубочка, что объясняет ее тесную взаимосвязь с системной эндотелиальной дисфункцией (ЭД) [1]. Наличие МАУ отражает высокую вероятность не только ухудшения функции почек, но и угрожающих жизни сердечнососудистых осложнений СД и АГ [2]. Эффективность блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) - ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов АТ1-рецепто-ров - в лечении МАУ убедительно продемонстрирована в целом ряде
крупных клинических испытаний (EUCLID, Micro-HOPE, BRILLIANT, IRMA, MARVAL, PREVEND IT и др.). Оправданным по своему механизму действия, однако менее изученным является влияние дигидропиридино-вых антагонистов медленных кальциевых каналов (АК) на темпы про-грессирования почечной дисфункции при СД в сочетании с АГ. Анализ результатов исследований ASCOT и ACCOMPLISH показал высокую эффективность комбинации ИАПФ и амлодипина по снижению риска осложнений АГ [3, 4]. В то же время нефропротективный эффект от со-четанного использования ИАПФ и дигидропиридиновых АК изучали в ограниченном количестве работ. Влияние фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина (Экватор®, «Гедеон Рихтер», Венгрия) на степень альбуминурии у больных СД типа 2 в сочетании с АГ ранее не исследовалось.
Это и определило цель данной работы: изучить нефропротективный,
гипотензивный и сосудистый эффекты фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина у больных СД типа 2 и АГ с микроальбуминурией.
Материал и методы
По своему дизайну это открытое неконтролируемое клиническое исследование продолжительностью 24 нед. В исследование включали больных СД типа 2 в сочетании с АГ, при наличии МАУ и отсутствии противопоказаний к ИАПФ и АК. Критерии исключения: возраст >75 лет, симптоматическая АГ, острый инфаркт миокарда и мозговой инсульт в предшествующие 6 мес, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность 11б и III стадии, уровни креатинина сыворотки >177 мкмоль/л и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин. Всего в исследование по вышеуказанным критериям были включены 27 человек (15 женщин и 12 мужчин).
Альбуминурию определяли количественным нефелометрическим
методом в утренней порции мочи при помощи анализатора специфических белков «Array-360» («Beck-man/Coulter», США). В той же порции мочи, а также в сыворотке крови, измеряли концентрацию креатинина по методу Яффе в модификации По-ппера на биохимическом анализаторе «Synchron EL-ISE» («Beckman/Co-ulter», США). Вычисляли отношение альбумин/креатинин мочи (А/Кр, мг/ммоль). Рассчитывали СКФ по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) [5]. Диагноз МАУ устанавливали при содержании альбумина в утренней разовой порции мочи в пределах 20-199 мг/л [6]. Определяли содержание гликиро-ванного гемоглобина (HbAlc). В случаях постоянного приема гипотензивных средств последние отменялись на срок от 3 до 7 дней, но не менее чем на пять периодов полувыведения препарата. При абсолютных показаниях (постинфарктный кардиосклероз, хроническая сердечная недостаточность) пациентам разрешалось продолжить прием р-адрено-блокаторов.
По окончании «отмывочного» периода (1-й визит) проводили суточное мониторирование АД (СМАД) при помощи мониторов CardioTens-01 и Card(X)plore; «Meditech», Венгрия). Осуществляли тест с эндотелий-зависимой вазодилатацией (ЭЗВД) по методике D.Celermajer [7]. С этой целью в режиме дуплексного сканирования лоцировали плечевую артерию на 3-10 см выше локтевого сгиба (сканер LogiqBook, «General Electrics», США). Определяли ее диаметр исходно, а также на 60 и 90-й секундах после 5-минутной компрессии предплечья тонометрической манжетой. Оценивали изменение сосудистого диаметра на фоне пробы в процентах от исходного. Если прирост диаметра был <10% или наблюдалась вазоконстрикция (уменьшение просвета), то диагностировали ЭД. Проводили активную ортостати-ческую пробу. Для этого исходно в положении лежа и через 2 мин после самостоятельного перехода в орто-стаз измеряли систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД. Рассчитывали разницу АД. Проба считалась положительной при снижении САД в ортостазе более чем на 20 и/или ДАД более чем на 10 мм рт. ст. [8]. Затем пациентам назначали фиксированную комбинацию лизиноприла 10 мг и амлодипина 5 мг (Экватор®, «Гедеон Рихтер», Венгрия) в стартовой дозе 1 таблетка в сутки.
По истечении 4 нед (2-й визит) осуществляли контроль офисного АД. Если целевой уровень АД (<130/80 мм рт. ст.) не был достигнут, дозу Экватора увеличивали до 1,5-2 таблеток. Через 12 нед от начала исследования (3-й визит) проводили контрольное
измерение офисного АД, СМАД, тест с ЭЗВД и ортостатическую пробу. Определяли уровни альбуминурии, А/Кр, СКФ и НЬА1с. Больным, не достигшим целевого уровня АД, к терапии добавляли диуретик гидрохлоро-тиазид в дозе 12,5-25 мг/сут. Те же исследования проводили при заключительном (4-м) визите через 24 нед от начала приема Экватора. На всех этапах регистрировали побочные эффекты препарата (рис. 1).
Рассчитывали средние значения вышеуказанных показателей и оценивали их динамику. Поскольку распределение данных отличалось от нормального, использовали непараметрические методы статистики. Средние величины отображали в виде медиан (Ме) с указанием интер-квартильного интервала (ИИ). Статистическую значимость различий в зависимых выборках определяли по Вилкоксону и Фридмену (ранговый дисперсионный анализ, АКО"УА), в
независимых - по Манну-Уитни, относительных показателей - по критерию 2. При множественных сравнениях учитывали поправку Бонферрони. Применяли пакет прикладных программ <^а^иса 7.0» («Statsoft», США).
Результаты
Исследование по протоколу полностью завершили 24 пациента (88,9%). Один пациент отказался от дальнейшего участия в испытании. У двоих отмечено появление сухого кашля на прием препарата, что послужило причиной его отмены. Медиана длительности приема Экватора составила 24 (22-26) нед. Исходная клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.
Из таблицы видно, что у большинства пациентов СД характеризовался длительным осложненным деком-пенсированным течением. Несмотря на прием гипотензивных средств,
контроль АГ к моменту начала исследования был достигнут лишь у 12,5% больных.
Мы проанализировали динамику изучаемых показателей на фоне курсового лечения Экватором. Средняя суточная доза по итогам 2-го визита составила 1,42 таблетки, после 3-го - 1,53 таблетки. За весь курс лечения увеличение дозы в связи с недостижением целевого уровня АД 130/80 мм рт. ст. потребовалось у 13 (54,2%) пациентов, у 15 (62,5%) к лечению был добавлен диуретик. У 1 больного на 4-й неделе лечения доза Экватора была уменьшена до 1/2 таблетки в связи со снижением офисного САД до 120 мм рт. ст.
Медиана НвА1с к 3-му (12-я неделя) и 4-му (24-я неделя) визитам достоверно уменьшилась с 8,6 (6,6-10,0) до 8,4 (7,3-9,7) и 8,2 (6,8-9,0)% соответственно (р 2-3=0,013).
На рис. 2 отображена динамика среднего офисного АД на фоне приема Экватора.
Как видно, прием препарата сопровождался выраженным высокодостоверным снижением офисного САД и ДАД в среднем на 18,7 (-4-36) и 15,7 (-8-24) мм рт. ст. соответственно. К 4-му визиту у 15 человек (62,5%) был достигнут целевой уровень АД <130/80 мм рт. ст. (р х2=0,0003). В табл. 2 приведена динамика основных параметров СМАД за период наблюдения.
Из приведенной таблицы следует, что на фоне лечения среднесуточные, среднедневные и средненочные значения САД, ДАД и пульсового АД статистически значимо снизились. Медиана падения среднесуточного САД и ДАД составила -9,9 (-20 -6) и -7,5 (-10 -2) мм рт. ст. соответственно. Прием Экватора не влиял на среднесуточную ЧСС, суточный индекс, а также индекс времени гипотен-зии САД. Индекс времени диастолической гипотензии достоверно увеличился.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных СД типа 2 и АГ с микроальбуминурией
Показатель Исследуемая группа (п=24)
Возраст, годы 56,0 (51-60)
Мужчин/женщин 13/11
Индекс массы тела, кг/м2 31,2 (29-32)
Характеристика СД
Длительность СД, лет 10,0 (4-14)
НвА1с, % 8,6 (6,6-10,0)
НвА1с<7,0 - компенсация СД, п (%) 7 (29,2)
Диабетическая нейропатия, п (%) 18 (75)
Диабетическая ретинопатия, п (%): 11 (45,8)
Сопутствующее ССЗ - макроангиопатия, п (%):
- стенокардия напряжения 6 (25,0)
- ИМ в анамнезе 5 (20,8)
- атеросклероз сосудов нижних конечностей 1 (4,2)
Лечение на момент включения в исследование, п (%):
- всего 23 (95,8)
- препараты инсулина 10 (41,7)
- метформин 11 (45,8)
- препараты сульфонилмочевины 10 (41,7)
Характеристика АГ
Длительность АГ, лет 3,0 (2-4)
Офисное САД, мм рт. ст. 143,7 (136-167)
Офисное ДАД, мм рт. ст. 85,3 (82-97)
ЧСС, мин-1 81,7 (69-85)
Офисное АД <130/80 мм рт. ст., п (%) 3 (12,5)
Лечение на момент включения в исследование, п (%):
- всего 22 (91,7)
- ИАПФ 16 (66,7)
- БРА 3 (12,5)
- АК 6 (25,0)
- БАБ 10 (41,7)
- диуретики 11 (45,8)
Примечание. ССЗ - сердечно-сосудистое заболевание; ИМ - инфаркт миокарда; ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента; БРА - блокатор рецепторов к ангиотензину II; АК - антагонист кальциевых каналов; БАБ - в-адреноблокатор.
В табл. 3 и на рис. 3 отражена динамика альбуминурии, почечной функции и потокзависимой вазодилатации при лечении Экватором.
Из представленной таблицы видно, что прием Экватора сопровождался достоверным снижением концентрации альбумина в моче в среднем на 47,0% и соотношения альбумин/креатинин мочи на 51,8%. При этом нормоаль-буминурия (<20 мг/л) достигнута у 10 пациентов (41,7%), а нормализация отношения А/Кр (<2,5 мг/ммоль у мужчин и <3,5 мг/ммоль у женщин) - у 11 пациентов (45,8%).
Как показано на рис. 3, выраженное уменьшение экскреции альбумина с мочой отмечалось уже к 12-й неделе исследования, в дальнейшем эффект сохранялся на стабильном уровне. У 5 пациентов (20,8%) степень альбуминурии увеличилась, у 1 женщины развилась протеинурия.
Мы рассчитали степень снижения АД у пациентов, достигших к окончанию исследования нормоальбумину-рии (<20 мг/л, п=10). Оказалось, что нормализация альбуминурии сопровождалась более выраженным падением САД, по сравнению с больными, у которых МАУ сохранялась (рис. 4).
В начале исследования нормальная функция эндотелия по степени ЭЗВД выявлена лишь у 2 пациентов, к 24-й неделе количество таких больных увеличилось до 4. При этом отмечена тенденция к увеличению степени потокзависи-мой вазодилатации плечевой артерии в среднем на 3,4%.
В табл. 4 приведены результаты активной ортостатиче-ской пробы в динамике.
Как видно, лечение Экватором не приводило к усугублению гипотензивной ортостатической реакции. Лишь у 1 пациентки на 4-м визите проба оказалась положительной. Побочные эффекты на фоне приема препарата выявлялись со следующей частотой: сухой кашель - у 2 человек (7,4%), крапивница и кожный зуд - у 1 (4,2%).
Обсуждение
Основу стратегии современной нефропротекции как при СД, так и при АГ составляют блокаторы РААС - ИАПФ
Рис. 2
180
160
140
Динамика офисного АД на фоне приема Экватора.
3
120
4 100
80
60
р (А1Ч0УА)<0,0001
143,7 (136-167)
122,7 (116-129) 131,0 (126-139)
127,5 (115-137)
р 1-4=,0003 р 1-2=0,0002 р 1-3=0,0003
_,85,3182-97) Р (А№/А)<0,0001 Рр 1-4=0,001
ДАД I Г--- — 72,7 (68-78) р 1-3<0,0°1
80,0 (76-83)
73,7 (69-79)
Исходно 4 нед 12 нед 24 нед 12 3 4
и антагонисты АТ ^рецепторов [9]. Их защитный эффект обусловлен дилатацией эфферентной артериолы, снижением внутриклубочкового давления, уменьшением про-теинурии, торможением внутрипочечного образования ангиотензина II, оказывающего фиброгенное и провос-палительное действие [10]. Значительно меньше известно о нефропротективных эффектах комбинированной гипотензивной терапии. Лишь 2 рациональные комбинации из 7 возможных - ИАПФ + диуретик и АРА+диуре-тик - официально рекомендованы экспертами ВНОК для лечения АГ при диабетической и недиабетической неф-ропатии [11]. Возможность использования с этой целью фиксированных лекарственных комбинаций изучалась в единичных контролируемых исследованиях [4, 12, 13].
Мы впервые изучили влияние фиксированной комбинации ИАПФ лизиноприла и амлодипина (Экватора) на течение нефропатии у больных СД и АГ. Основным результатом работы стало почти двукратное снижение альбуминурии на фоне выраженного гипотензивного эф-
Таблица 2. Параметры СМАД на фоне приема Экватора
Исходно 12 нед 24 нед Р
Параметр 1 2 3 ДМОТО
Ме ИИ Ме ИИ Ме ИИ
САД-24, мм рт. ст. 142,3 128 161 131,2* 120 141 127^ 121 142 <0,001
ДАД-24, мм рт. ст. 76,2 73 82 71,4* 69 79 70^ 68 76 <0,001
ПД-24, мм рт. ст. 63,3 54 76 59,1* 49 68 54^ 50 70 <0,001
ЧСС-24, мин-1 77,2 69 87 73,5 67 85 73,9 71 80 0,68
СИ САД, % 8,2 3 13 8,6 4 14 8,7 6 15 0,51
СИ ДАД, % 12,2 6 19 12,8 8 23 14,3 6 24 0,31
ГВИ САД-24, % 0,0 0 0 0,0 0 0 0,0 0 0 0,37
ГВИ ДАД-24, % 14,8 5 25 21,0 10 37 36^ 21 43 0,002
САД-день, мм рт. ст. 146,8 135 168 133,0* 127 144 131^ 124 143 <0,001
ДАД-день, мм рт. ст. 81,3 76 92 75,2* 73 82 74^ 72 79 <0,001
ПД-день, мм рт. ст. 62,0 53 78 57,5* 51 69 55^ 49 70 <0,001
САД-ночь, мм рт. ст. 133,9 118 153 126,3* 109 139 120,^ 112 137 <0,001
ДАД-ночь, мм рт. ст. 70,0 65 77 65,5* 61 74 64^ 57 70 <0,001
ПД-ночь, мм рт. ст. 64,7 55 72 59,8 48 66 55^ 49 67 0,006
Примечание. ПД - пульсовое АД; ЧСС - частота сердечных сокращений; СИ - суточный индекс; ГВИ - гипотонический временной индекс; *р1-2<0,02; Тр1-3<0,02.
Таблица 3. Функциональное состояние почек и эндотелия на фоне приема Экватора
Исходно 12 нед 24 нед Р
Параметр 1 2 3 ДМОШ
Ме ИИ Ме ИИ Ме ИИ
Альбумин мочи, мг/л 38,9 34 61 22,0* 6 46 23^ 4 59 0,005
А/Кр мочи, мг/ммоль 6,6 4 11 3,1* 1 4 2^ 1 8 <0,001
Креатинин крови,
мкмоль/л 75,0 66 87 73,0 66 85 78,0 65 87 0,63
СКФ, мл/мин/1,73 м2 80,5 66 105 82,5 75 94 84,0 72 95 0,7
ЭЗВД, % -0,3 -5 4 1,1 -3 6 4,0& -1 8 0,11
Примечание. *р1-2<0,02; tр1-3<0,02; &р1-3=0,05.
Рис. 3. Динамика альбуминурии на фоне приема Экватора.
12
10
p (ANOVA)<0,001
6,6 (4,2-11,1)
3,1 (0,8-4,0)
2,95 (0,9-8,3)
70
60
50
40
30
20
10
p (AN0VA)=0,005
38,9 (33,9-61,4)
22,0 (5,6-46,4)
23,4 (3,9-54,4)
Исходно
12 нед
24 нед
Исходно
12 нед
24 нед
фекта препарата. Эффект лизиноприла на экскрецию альбумина оказался вполне закономерным, поскольку в ранее проведенных плацебо-контролируемых испытаниях получены аналогичные данные. Так, по результатам исследования CALM (2000 г.), отношение альбумин/креа-тинин мочи у пациентов с СД типа 2 и АГ под влиянием 24-недельного приема лизиноприла снизилось на 39% [14], а у включенных в исследование EUCLID (1997 г.) больных СД типа 1 с МАУ без АГ - на 49,7% [15]. Данные литературы о ренопротективных свойствах амлодипина разноречивы. В режиме монотерапии препарат оказывал умеренный антипротеинурический эффект, снижая альбуминурию на 8,5-35,3%, однако уступал при этом АТ^ блокатору валсартану [16], ИАПФ беназеприлу [17] и АК манидипину [18]. Другие авторы, напротив, отмечали отсутствие влияния [19] или даже увеличение экскреции альбумина при приеме амлодипина [20].
В комбинации амлодипина с телмисартаном степень снижения альбуминурии достигала 37% в комбинации с телмисартаном [21], 61,6% - с беназеприлом [17], 50% в сочетании с эналаприлом и трандолаприлом, усиливая при этом гипотензивное действие ИАПФ [22]. Кроме того, добавление амлодипина достоверно увеличивало степень снижения альбуминурии по сравнению с использо-
Рис. 4. Степень снижения АД у пациентов с нормо-альбуминурией и МАУ на момент окончания исследования.
N °
s ^ I а
-10
-20
-30
-10,3 (-22-3)
-12,2 (-21-8)
p=0,03
_J
-28,0 (-46-17)
-18,7 (-33-15)
Нормоальбуминурия МАУ
ванием ИАПФ в монотерапии [22, 23].
Таким образом, анализ выявленных нами и опубликованных ранее фактов позволяет предположить, что добавление амлодипина к ингибитору РААС обеспечивает аддитивный нефропротективный эффект комбинации. По-видимому, это связано не с прямым антипротеинури-ческим действием амлодипина, а в основном с его мощным системным гипотензивным эффектом. Подтверждением сказанному являются наши данные: уровень достижения целевого АД в группе вырос в 5 раз и составил 62,5%. При этом регресс альбуминурии до нормального уровня сопровождался достоверно большим уменьшением САД, что указывает на АД-зависимый механизм нефро-протекции и еще раз подчеркивает необходимость тщательного контроля АД при диабетической нефропатии. Как показали результаты нашей работы, для достижения целевых уровней АД потребовалась сравнительно высокая средняя доза Экватора - 30 мг лизиноприла + 7,5 мг амлодипина и в ряде случаев добавление диуретика. Это доказывает трудноуправляемый характер АГ при СД [9]. Вместе с тем прием Экватора не увеличивал индексы систолической гипотонии и склонность к ортостатизму, что говорит о высокой гемодинамической безопасности препарата.
В экспериментальных моделях почечного клубочка было показано, что при диабете тонус выносящей арте-риолы повышен, тогда как в приносящей, наоборот, снижен [24]. Это неизбежно приводит к внутриклубочковой гипертензии, гиперфильтрации, протеинурии. Механизм сочетанного влияния комбинации ИАПФ и амлодипина на внутрипочечную гемодинамику представляется следующим. Если ИАПФ преимущественно уменьшает спазм выносящей артериолы клубочка, то амлодипин снижает системное АД, что в условиях дилатированной приносящей артериолы напрямую приводит к падению внутри-клубочкого давления и тем самым - к усилению действия ИАПФ [25]. В качестве дополнительного фактора можно рассматривать доказанный антипролиферативный эффект амлодипина на клубочковый мезангий, реализуе-
Таблица 4. Ортостатическая реакция АД на фоне приема Экватора
Параметр Исходно 1 12 нед 2 24 нед 3 Р ANOVA
Ме ИИ Ме ИИ Ме ИИ
Динамика САД, мм рт. ст. +3,0 -6 +10 0,0 -10 +10 0,0 -10 +4 0,25
Динамика ДАД, мм рт. ст. +3,0 0 +8 +4,0 0 +12 +6,0 0 +10 0,93
8
6
4
2
0
0
0
мый через усиление продукции окиси азота [26]. Это согласуется с нашими данными об увеличении на 3,4% степени потокзависимой вазодилатации на фоне приема Экватора.
Анализ недавно завершившихся работ по прямому сравнению различных вариантов комбинированной терапии показал, что сочетание ИАПФ + амлодипин в одинаковой степени снижает альбуминурию по сравнению с хорошо апробированной комбинацией ИАПФ + верапа-мил [27], но уступает соединению ИАПФ + диуретик [28, 29]. Однако по способности тормозить дальнейшее про-грессирование нефропатии в виде уменьшения СКФ комбинация ИАПФ + амлодипин при длительном наблюдении оказалась такой же эффективной, как ИАПФ + диуретик [28] и даже превосходила последнюю [29]. В нашей работе также отмечено отсутствие отрицательной динамики СКФ на фоне приема Экватора. Итак, с учетом выявленных в последние годы преимуществ комбинации ИАПФ + амлодипин по снижению частоты сердечно-сосудистых исходов и результатов собственного исследования можно предположить, что по совокупному, комплексному влиянию на кардиоренальный континуум такая комбинация у больных высокого риска окажется оптимальной и перспективной.
Заключение
Прием фиксированной комбинации лизиноприла и амлодипина (Экватор®, «Гедеон Рихтер», Венгрия) у больных СД типа 2 и АГ с микроальбуминурией сопровождался снижением ее уровня на 47% (p=0,004) и отношения альбумин/креатинин мочи - на 51,8% (р<0,001). Скорость клубочковой фильтрации достоверно не изменялась. Это свидетельствует о нефропротективном эффекте препарата и доказывает возможность использования Экватора для лечения микроальбуминурии.
На фоне приема Экватора выявлено достоверное снижение офисного и среднесуточного САД и ДАД соответственно на 18,7/15,7 и 9,9/7,5 мм рт. ст. (р<0,0001). Доля больных с достигнутым целевым уровнем АД увеличилась с 12,5 до 62,5% (р=0,0003).
Степень эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии увеличилась на 3,4% (р=0,05), что отражает тенденцию к улучшению функции эндотелия.
Отмечены хорошая переносимость и метаболическая нейтральность Экватора. На фоне лечения не зафиксировано усиления ортостатической гипотензивной реакции, что указывает на гемодинамическую безопасность препарата у данной категории больных.
Литература
1. Bakris GL. Hypertension and nephropathy. Am J Med 2003; 115 (Suppl. 8A): 49-542. Gerstein HC, Mann GF, Yi Q. et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA 2001; 286:421-6.
3. Moser M. The ASCOT trial. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005; 7: 748-50.
4. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL et al. Benazepril plus amlodipine or hydro-chlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med
2008; 359: 2417-28.
5. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation Classifi-cation Stratification.Am J Kidney Dis 2002; 39 (Suppl. 1): 1-266.
6. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (четвертый выпуск). Под ред. ИИДедова,МВШестаковой. М., 2009; с. 104.
7. Celermajer DS, Sorensen KE, Cooch VM. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-5-
8. Consensus statement on the definition of orthostatic hypotension,pure autonomic fail-ure and multiple system atrophy. The Consensus Committee of the American Autonomic Society and the American Academy of Neurology (special article). Neurology 1996; 46:1470.
9. Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертонияРуководство по артериальной гипертонии. Под ред. ЕИЧазова, ИЕЧазовой. М.: Медиа Медика, 2005; с. 415-3310. Ольбинская ЛИ. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина II при лечении артериальной гипертонии. Руководство по артериальной гипертонии. Под ред. ЕИЧазова, ИЕЧазовой. М: Медиа Медика, 2005; с. 596-61511. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии 2010; 3:5-26.
12. Remuzzi G, Macia M, Ruggenenti P. Prevention and treatment of diabetic renal dis-ease in type 2 diabetes: the BENEDICT study. J Am Soc Nephrol 2006; 4 (Suppl. 2): 90-7.
13. Patel A, ADVANCE Collaborative Group, MacMahon S, Chalmers J et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370: 829-40.
14. Mogensen CE, Neldan S, Tikkanen I. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesar-tan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000; 321: 1440-4.
15. The EUCLID Study Group. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in nor-motensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet 1997; 349 (9068): 1787-92.
16. Viberti G, Wheeldon NM, MicroAbuminuria Reduction With VAALsar-tan (MAR-VAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106 (6): 672-8.
17. Bakris GL, Smith AC, Richardson DJ et al. Impact of an ACE inhibitor and calcium antagonist on microalbuminuria and lipid subfractions in type 2 diabetes: a randomised, multi-centre pilot study. J of Human Hypertens 2002; 16: 185-9118. Martinez-Martin FJ, Saiz-Satjes M. Add-on manidipine versus am-lodipine in diabetic patients with hypertension and microalbuminuria: the AMANDHA study. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6 (10): 1347-55.
19- Zanetti-ElshaterF, Pingitore R, Beretta-Piccdi C et al. Calcium antagonists for treat-ment of diabetes-associated hypertension: metabolic and renal effects of amlodipine. Am J Hypertens 1994; 7:36-45.
20. Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART) Group, Uzu T., SawaguchiM. et al. Impact of renin-angiotensin system inhibition on mi-croalbuminuria in type 2 diabetes: a post hoc analysis of the Shiga Mi-croalbuminuria Reduction Trial (SMART). Hypertens Res 2008; 31 (6): 1171-6.
21. Fogari R, Derosa G, Zoppi A Effect of telmisartan-amlodipine combination at differ-ent doses on urinary albumin excretion in hypertensive diabetic patients with microalbuminuria. Am JHypertens 2007; 20 (4): 417-22.
22. Shigihara T, Sato A, Hayashi K. Effect of combination therapy of an-giotensin-converting enzyme inhibitor plus calcium channel blocker on urinary albumin excretion in hypertensive microalbuminuric patients with type II diabetes. Hypertens Res 2000; 23 (3): 219-26.
23- Fogari R, Preti P, Zoppi A et al. Effects of amlodipine fosinopril combination on mi-croalbuminuria in hypertensive type 2 diabetic patients. Am J Hypertens 2002; 15 (12): 1042-924. Zatz R, Meyer TW, Rennke HG et al. Predominance of hemodynamic rather than metabolic factors in the pathogenesis of diabetic glomeru-lopathy. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:5963-67. 25- Reboldi G, Gentile G, Angeli et al. Choice of ACE inhibitor combinations in hyper-tensive patients with type 2 diabetes: update after recent clinical trials. Vasc Health and Risk Management 2009; 5:411-2726. Shultz PJ, Raij L. Effect of amlodipine on mesangial cell proliferation and protein synthesis. Am J Hypertens 1992; 5:912-427- Toto RD, Tian M, Fakouhi K et al. Effects of calcium channel blockers on proteinuria in patients with diabetic nephropathy. J Clin Hypertens (Greenwich) 2008; 10: 761-928. Bakris GL, Toto RD, McCullough PA et al. Effects of different ACE inhibitor combi-nations on albuminuria: results of the GUARD study. Kidney Int 2008; 73 (11): 1303-929. Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR et al. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2010; 375 (9721): 1173-81.
