CC BY
14ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
© Коллектив авторов, 2013
Нефропатия при болезни Фабри: возможности радикального улучшения прогноза при орфанных заболеваниях
В.В. ФОМИН, А.А. ПУЛИН, Н.А. МУХИН
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
Nephropathy in Fabry disease: possibilities for the radical improvement of prognosis for orphan diseases
V.V. FOMIN, A.A. PULIN, N.A. MUKHIN
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia Аннотация
В статье обсуждаются особенности диагностики и лечения поражения почек при болезни Фабри.
Ключевые слова: болезнь Фабри, орфанное заболевание, лизосомальная болезнь накопления, a-галактозидаза А, глико-сфинголипиды, глоботриаозилцерамид, нефропатия, хроническая болезнь почек, заместительная ферментная терапия.
The paper discusses the specific features of the diagnosis and treatment of kidney involvement in patients with Fabry disease.
Key words: Fabry disease, orphan disease, lysosomal storage disease, a-galactosidase A, glycosphingolipids, globotriaosylce-ramide, nephropathy, chronic kidney disease, enzyme replacement therapy.
АД — артериальное давление
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
БРА — блокатор рецепторов ангиотензина II
БФ — болезнь Фабри
ГТЦ — глоботриаозилцерамид
ЗФТ — заместительная ферментная терапия
ПГД — программный гемодиализ
СКФ — скорость клубочковой фильтрации ТП — трансплантация почек
ТСПН — терминальная стадия почечной недостаточности ХБП — хроническая болезнь почек a-Gal A — ген а-галактозидаза А а-ГА — а-галактозидаза А
Болезнь Фабри (БФ) — прогрессирующее мультиор-ганное, мультисистемное, Х-сцепленное заболевание, опосредованное мутацией гена лизосомального фермента а-галактозидазы А (а-ГА) — a-Gal A. Приоритетный механизм развития данного заболевания — накопление глобо-триаозилцерамида (ГТЦ) — субстрата а-ГА в почечных эпителиоцитах, эндотелиоцитах, кардиомиоцитах, нейронах и других клетках, приводящее к дисфункции и перестройке ткани, фиброзу, ишемии и тяжелому поражению органов-мишеней. Классические фенотипические проявления болезни наблюдаются у большинства лиц мужского пола и редко — у лиц женского пола [1]. Ранние признаки заболевания — акропарестезии, ангиокератомы и резкое снижение потоотделения — проявляются уже у детей, в то время как в более старшем возрасте развиваются осложнения в виде поражения почек, сердечно-сосудистой системы и центральной нервной системы. Несмотря на раннее развитие патологических процессов, скорость
их прогрессирования от субклинических до клинических проявлений может варьировать в зависимости от органа. Кроме того, существует ряд фенотипов болезни, при которых поражается ограниченное число органов в отличие от классической схемы развития болезни [2].
Выделен и секвенирован ген a-Gal A [3, 4], описано более 585 различных мутаций (миссенс, нонсенс, сплайсинг, делеция и инсерция) [5]. Корреляция генотипа с клиническими исходами пока не установлена из-за наличия крайне незначительного количества повторных мутаций и способности фенотипа болезни варьировать даже в пределах одной семьи. Вариабельность у лиц женского пола частично объясняется инактивацией Х-хромосомы [6], однако воздействие других факторов, в частности генетических модификаторов, возможно как у мужчин, так и у женщин.
Несмотря на отсутствие фиксированной комбинации и последовательности вовлечения органов и прогрессиро-вания заболевания, крайне важным моментом в ведении
Сведения об авторах:
Фомин Виктор Викторович — д.м.н., проф. каф. терапии и про-фболезней МПФ, декан лечебного фак.; e-mail: fomin_vic@mail. ru
Мухин Николай Алексеевич — д.м.н., акад. РАН и РАМН, проф., зав. каф. терапии и профболезней МПФ, дир. научно-образовательного клинического центра Здоровьесберегающих технологий, дир. клиники нефрологии, внутренних и профболезней им. Е.М. Тареева; е-maii: [email protected]
Контактная информация:
Пулин Андрей Алексеевич — к.м.н., доц. каф. терапии и профболезней МПФ, зам. дир. по научной и инновационной деятельности научно-образовательного клинического центра Здоровьесберегающих технологий Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, клиника нефрологии, внутренних и профболезней им. Е.М. Тареева; 119021 Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 5; е-тай: [email protected]
пациентов с БФ является оценка состояния почек [2]. У большинства мужчин и некоторых женщин заболевание клинически проявляется нарушением функции почек и прогрессирует вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) [7]. Средний возраст развития ТСПН при БФ составляет 38 лет. Кроме того, прогрессирующая дисфункция почек служит ведущей причиной роста смерти пациентов с БФ. О возможности существования условно атипичных, преимущественно «почечных», вариантов БФ, которые остаются нераспознанными вплоть до необратимого ухудшения функции почек и выявляются лишь при определении активности а-ГА в плазме крови и при поиске мутаций соответствующего гена, свидетельствуют работы, в которых обследовали больных, находящихся на программном гемодиализе (ПГД) [8].
Ранним признаком поражения почек и основным фактором риска его последующего прогрессирования у больных, ранее не получавших заместительную ферментную терапию (ЗФТ), является протеинурия [9]. Протеину-рия или микроальбуминурия наблюдаются более чем у 50% мужчин с БФ старше 35 лет [10], а также часто регистрируются у детей. Гиперфильтрация (при скорости клу-бочковой фильтрации — СКФ >135 мл/мин/1,73 м2) также может служить маркером вовлечения почек в патологический процесс [11]. С момента дебюта поражения почек процесс прогрессирующего снижения СКФ вплоть до ТСПН неизбежен и необратим без проведения ЗФТ. Средний темп снижения СКФ у нелеченых мужчин с БФ составляет от 3 до 12 мл/мин/1,73 м2 в год [10, 12].
Специфичными для БФ маркерами являются уровни ГТЦ в плазме крови и моче. Повышение этих маркеров в основном регистрируется у мужчин, а у женщин чаще наблюдаются нормальные уровни [13]. Показано, что концентрация ГТЦ снижается при ЗФТ у мужчин, женщин и детей с БФ [14]. Тем не менее определение уровней ГТЦ в плазме крови и моче не рассматривается как клинический маркер эффективности терапии, поскольку их базовые концентрации не коррелируют с тяжестью заболевания и снижение количества ГТЦ во время ЗФТ не является предиктором клинической эффективности [15]. Предложен вариант использования изменений концентраций данных белков как индикатора активности введенного фермента. У взрослых пациентов и детей мужского пола максимальное снижение уровня ГТЦ в плазме крови составляет около 50%, что продемонстрировано как при использовании для ЗФТ агалсидазы-а, так и агалсидазы-ß. Снижение уровня ГТЦ в плазме и моче описано также у женщин, получающих ЗФТ, однако возможное частичное или полное совпадение исходных концентраций с нормальными значениями не допускает возможности мониторирования активности фермента представленным методом у пациентов данной группы [13].
Полиморфизм проявлений поражения почек при БФ нередко затрудняет ее диагностику даже в специализированных нефрологических стационарах. A. Ortiz и соавт. [16] проанализировали клинические и лабораторные проявления поражения почек у 1262 взрослых пациентов с БФ (595 мужчин, 677 женщин), включенных в глобальный регистр БФ. У 38% мужчин в возрасте 20—79 лет и 13% женщин в возрасте 20—82 лет была констатирована хроническая болезнь почек (ХБП) III стадии (расчетная СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) и выше. Средняя экскреция белков с
мочой на I стадии ХБП составила 629+925 мг/сут у мужчин и 402+867 мг/сут у женщин, достигнув максимума на IV—V стадии ХБП (2368+2418 мг/сут у мужчин и 2672+1825 мг/сут у женщин). Протеинурия более 0,3 г/сут также чаще встречалась при тяжелом поражении почек. Нефротическая протеинурия отмечена у 7,3 % мужчин и 3,6% женщин; ее чаще наблюдали при IV—V стадии ХБП. Снижение расчетной СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 было сопряжено с достоверным ростом систолического и диасто-лического артериального давления (АД). Кроме того, у мужчин и женщин обнаружена прямая корреляция между экскрецией белка с мочой и систолическим АД.
В одном из клинических исследований проводилось непосредственное измерение СКФ (в отличие от расчетных методов оценки) у 54 пациентов, получавших плацебо. За 6-месячный период средний темп снижения СКФ составил 7,0+32,9 мл/мин/1,73 м2 в год [10]. Отмечено, что скорость снижения СКФ у женщин меньше, чем у мужчин, а также в меньшем количестве случаев наблюдается ТСПН [12]. Риск быстрого снижения функции почек достоверно увеличивается в случае повышения уровня суточной протеинурии более 1 г [16]. Тем не менее накоплены данные, свидетельствующие о сопоставимом уровне риска при гораздо меньших концентрациях белка в моче. Показано негативное воздействие протеинурии пределах 0,1—1 г/сут на прогноз у нелеченых пациентов [12]. Аналогично зарегистрирован меньший ответ на ЗФТ у пациентов с базовым уровнем протеинурии в пределах 0,3—1 г/сут по сравнению с таковым в случае, если количество белка в моче не превышало 0,3 г/сут [11].
Другими факторами риска, наиболее достоверно ассоциированными с тяжелым и быстрым прогрессирова-нием патологии почек, являются среднее отношение в моче белок/креатинин >1 г/г, а также длительный временной промежуток между возникновением симптомов и началом лечения [17].
Оценка тяжести поражения почек при БФ предполагает обязательное использование данных, полученных при пункционной биопсии почки. Необходимо подчеркнуть, что морфологические признаки поражения ткани почек появляются существенно раньше, чем соответствующие лабораторные изменения.
Международная группа исследователей International Study Group of Fabry Nephropathy (ISGFN) [18] проанализировала результаты биопсии почки, выполненной у 59 пациентов (35 мужчин и 24 женщины), страдающих БФ, в 11 партнерских клинических центрах с целью разработки единой морфологической шкалы, описывающей тяжесть патологического процесса в почках при данном заболевании. Средний возраст мужчин был достоверно меньше, чем женщин (36,4+14,0 и 43,9+10,6 года соответственно; р=0,03); креатининемия у мужчин по сравнению с женщинами была заметно выше (1,6+1,4 и 0,8+0,2 мг/дл, соответственно; р=0,007). У 23 из 24 женщин тяжесть поражения почек клинически соответствовала I—II стадии ХБП; у мужчин ХБП в 20% относилась к III стадии, а почти 15% — к IV—V стадии. У мужчин более чем в 2 раза чаще выявлялись включения сфинголипидов в эпителиоци-тах проксимальных канальцев, перитубулярных капиллярах, более чем в 3 раза чаще — в интиме сосудов. Кроме того, у мужчин были заметно более выраженными вакуолизация и включения в подоцитах. Интенсивность гломе-
рулосклероза нарастала по мере увеличения стадии ХБП, достигая максимума к IV—V стадии. На основании анализа результатов биопсии почек эксперты группы ISGFN разработали шкалу оценки тяжести морфологических изменений почечной ткани при БФ, включающую следующие категории: 1 — вакуолизация подоцитов (нет — 0); малая (1 — до 25%); умеренная (2 — от 25 до 50%); тяжелая (3 — >50%); 2 — поражение других структур (описывается преимущественно выраженность и тип гломерулосклеро-за); 3 — изменения артерий и артериол (склероз и гиали-ноз); 4 — тубулоинтерстициальный фиброз. Использование данной морфологической шкалы предполагает также изучение тонких срезов. По-видимому, следует стремиться к выполнению максимального числа биопсий почки у пациентов, страдающих БФ, в том числе если характер поражения почек не вызывает сомнения, а его клинические и лабораторные признаки, прежде всего экскреция белков с мочой, креатининемия и расчетная СКФ, надежно указывают на степень его тяжести. Биопсия почки при БФ, очевидно, не только описывает выраженность поражения почек, но и позволяет косвенно прогнозировать интенсивность накопления сфинголипидов в других внутренних органах, в частности в сердце, хотя четкие корреляции между органными поражениями при БФ пока проследить не удалось.
Кроме оценки тяжести поражения и прогноза на основании результатов биопсии возможно принятие решения о начале лечения, особенно у пациентов детского возраста [19].
В литературе существует описание 3 случаев развития почечно-клеточной карциномы у 2 мужчин и 1 женщины с зарегистрированной БФ [20]. При этом нельзя полностью исключить наличие патогенетической взаимосвязи между этими заболеваниями. При морфологическом исследовании в клетках карциномы выявлено накопление гранул, характерных для БФ. Образование гранул, возможно, относится к вторичным патологическим явлением (сопутствующим признакам) либо конститутивным дефицитом фермента, либо фактором, запускающим он-когенез. В поддержку последней точки зрения свидетельствуют работы, в которых описано наличие гликосфинго-липидов и ганглиозидов различных типов в тканях почек как при развитии почечно-клеточной карциномы, так и при других заболеваниях, не связанных с неопластической природой (поликистоз почек, острое повреждение почек, гломерулонефрит, диабетическая нефропатия). В действительности гликосфинголипиды рассматриваются как стимуляторы пролиферации клеток, а следовательно и роста опухолей. На моделях in vitro продемонстрирована зависимая от дозы связь ГТЦ с оксидантным стрессом [21], который также считается наиболее мощным пусковым фактором развития почечно-клеточной карциномы. Предварительные данные, полученные от пациентов с БФ, которые получали ЗФТ, свидетельствуют о сниженной антиоксидантной защите и повышении уровней воспалительных цитокинов (интерлейкин-6 и а-фактора некроза опухолей). В недавних исследованиях обнаружена связь лизосомального ГТЦ с активацией продукции трансформирующего ß-фактора роста 1-го типа [22] и экспрессией CD74 в культуре почечных клеток. Считается, что активация экспрессии CD74 играет важную роль в развитии опухолей и метастазировании, а его лиганд
предположительно связан с прогрессированием рака почки. При иммуногистохимическом исследовании гистологических препаратов почечных биоптатов, полученных от пациента с БФ и почечно-клеточной карциномой, подтверждено увеличение экспрессии CD74 и его лиганда, особенно в опухолевых клетках. Несмотря на единичное описание, дополнительным подтверждением возможной корреляции между этими заболеваниями является более ранний возраст развития (50 лет при среднем возрасте пациентов с почечно-клеточной карциномой 60—70 лет), а также довольно быстрый рост опухоли. Тем не менее риск развития онкологического процесса у пациентов с БФ нуждается в дальнейшем изучении.
Поражение почек при БФ нередко остается нераспознанным вплоть до необратимого ухудшения их фильтрационной функции почек, в связи с чем скрининговое обследование, предпринимаемое для обнаружения этого заболевания у пациентов с ТСПН, оказывается успешным. S. Nakao и соавт. [23] определяли активность а-ГА в плазме крови у 514 мужчин, находящихся на ПГД. У 6 (1,2%) из них она оказалась заметно сниженной, а в дальнейшем у них были обнаружены новые или ранее описанные мутации гена a-Gal A. У 5 из этих пациентов отсутствовали типичные клинические симптомы БФ — ангикератомы, акропарестезии, снижение потоотделения, поражение глаз, что позволяет констатировать своеобразный преимущественно почечный вариант БФ. У 5 больных также выявлена гипертрофия левого желудочка. P. Kotanko и соавт. [24] осуществили скрининг признаков БФ в 50 из 55 гемодиализных центрах Австрии, включавших 2480 пациентов (80,1% из всей популяции больных, находящихся на ПГД в Австрии). У 85 (3,42%) пациентов активность а-ГА оказалась сниженной как плазме крови, так и лейкоцитах. У 4 мужчин — представителей этой группы (у 3 из них БФ диагностирована ранее) активность а-ГА была существенно сниженной, а при молекулярно-генетическом анализе обнаружены мутации кодирующего ее гена. Таким образом, скрининговое обследование получающих ПГД больных для обнаружения у них признаков БФ позволил выявить еще одного нового пациента, а в целом распространенность этого заболевания у больных данной категории составила 0,161%. Это более чем в 10 раз превышает известную распространенность БФ в общей популяции. Выполненное в Университете Jikei (Япония) измерение активности а-ГА у 450 мужчин, находящихся на ПГД и ранее не обследованных с целью обнаружения у них БФ, позволило выявить 43-летнего мужчину, получающего диализное лечение в течение 20 лет, у которого активность данного фермента была снижена как в плазме крови, так и в лейкоцитах. У этого больного отсутствовали типичные клинические признаки БФ, например акропа-рестезии или сниженное потоотделение, но наряду с поражением почек на стадии ТСПН обнаружилась гипертрофия левого желудочка. Генетическое типирование мутаций гена a-Gal A, ответственных за развитие БФ, оказалось успешным. Таким образом, скрининговое обследование для обнаружения БФ у мужчин, находящихся на ПГД, ранее не обследованных с целью ее диагностики, позволило выявить нового пациента, что составляет 0,22% от всех обследованных.
В целом можно констатировать, что скрининговое обследование находящихся на ПГД пациентов для обна-
ружения БФ позволяет выявить новые случаи, особенно те, в которых поражение почек было приоритетным проявлением данного заболевания. M. Tanaka и соавт. [25], обследовав 696 больных, которые получали ПГД, констатировали БФ у 5 (0,7%) из них. У 3 из этих больных о ее наличии было известно ранее (у всех имелся классический фенотип), еще у 2 она была диагностировала впервые, поскольку поражение почек было ее ведущим проявлением.
По данным фармакокинетических исследований, при стандартной процедуре гемодиализа циркулирующий фермент не удаляется, следовательно пациентам с ТСПН, получающим ЗФТ, можно выполнять очередную инфузию агалсидазы во время проведения сеанса гемодиализа [26].
Учитывая неуклонное увеличение числа трансплантаций почек (ТП), следует признать обоснованным скри-нинговое обследование перед операцией для обнаружения наследственных нефропатий, в частности БФ. В настоящее время существуют формальные протоколы скри-нингового обследования живых доноров только для обнаружения аутосомно-доминантной формы поликистозной болезни почек и синдрома Альпорта. Наличие БФ у потенциальных доноров трупной почки в большей степени основано на изучении деталей анамнеза и определении функции почек. В литературе имеются многочисленные сообщения о возможности успешной ТП от пациента с установленным диагнозом БФ реципиенту без данного заболевания. В 2012 г. S. Pauli и соавт. [27] впервые описали случай развития симптомов БФ de novo у женщины-донора через несколько лет после ТП ее сестре. У реципиента через год после операции развилась прогрессирующая недостаточность функции трансплантата, потребовавшая повторного занесения пациентки в лист ожидания. Сообщалось о случаях межродственной ТП, при этом родственники, не проходившие генетического обследования, и являлись носителями сходной мутации в гене a-Gal A [28]. Пересадка пораженной почки от одного пациента с БФ другому не только ведет к развитию преждевременной недостаточности трансплантата, но также негативно влияет на функцию почек донора. Начало ЗФТ позволяет сдержать темп снижения функции трансплантата.
Таким образом, диагностика БФ на том этапе, когда патологический процесс в почках достиг степени ТСПН, имеет большое значение. Во-первых, ЗФТ оправдана и на этом этапе с позиций торможения прогрессирования поражения других органов. Во-вторых, в этой ситуации особое значение приобретает обследование кровных родственников такого пациента, направленное на выявление новых, в том числе доклинических, случаев БФ. В-третьих, с учетом довольно высокой частоты выявления БФ в группе пациентов с ТСПН и возможности гиподиагностики БФ у донора представляется рациональным проводить скрининговое обследование родственных доноров и реципиентов перед операцией.
В нескольких исследованиях подтверждена концепция, согласно которой ЗФТ стабилизирует функцию почек у пациентов с БФ, и этот эффект более выражен на ранних стадиях патологического процесса. Так, при суммарном анализе влияний агалсидазы-а на функцию почек у 85 пациентов, получавших ЗФТ как минимум в течение года, по итогам 3 клинических испытаний зарегистриро-
ван средний уровень снижения СКФ 2,9±8,7 мл/мин/1,73 м2 в год [29]. Указанный темп снижения СКФ был гораздо меньше, чем в группе получавших плацебо. В другой работе, включившей 58 пациентов, которые получали агалсидазу-в [30], отмечена стабилизация снижения расчетной СКФ. Ни у одного из препаратов, используемых для ЗФТ, не зарегистрировано эффективного воздействия на уровень протеинурии у мужчин. Отмечено достоверное снижение протеинурии у 11 женщин с БФ и базовым уровнем протеинурии более 0,3 г/сут, получавших непрерывное лечение в течение 3 лет [13].
В то же время влияние раннего начала ЗФТ на морфологические изменения в ткани почек полностью неизвестен. При. изучении долгосрочного эффекта непрерывной ЗФТ в течение 5 лет у 12 пациентов в возрасте от 7 до 33 лет (средний возраст 16,5 года) выполнялась биопсия почки в начале терапии и через 5 лет после ее окончания [31]. У 7 пациентов проводились дополнительные биопсии через 1 и 3 года от начала ЗФТ. В среднем через 65 мес в биоптатах у всех пациентов включения в мезангиальных и эндотелиальных клетках не обнаруживались. Кроме того, у 2 пациентов полностью регрессировали включения в эпителиальных клетках дистальных канальцев. У 4 пациентов, получавших максимальные дозы агалсидазы-в (фибразим в дозе 1 мг/кг), отмечено значительное уменьшение количества включений в подоцитах, а у самого молодого пациента — практически полное отсутствие их. При помощи линейного регрессионного анализа с высокой степенью достоверности показана корреляция между клиренсом подоцитарных ГТЦ и кумулятивной дозой агалсидазы (г=0,804; _р=0,002). У 5 пациентов нормализовалась микроальбуминурия. В целом результаты исследования показали лучший ответ на раннее начало ЗФТ у молодых пациентов, проявляющийся исчезновением гранулярных включений в мезангии и гломерулярном эндотелии независимо от дозы, а также зависимым от дозы восстановлением морфологических свойств подоцитов.
По современным представлениям рекомендуется начало ЗФТ всем пациентам с протеинурией более 0,3 г/сут, при снижении СКФ менее 90 мл/мин/1,73 м2 даже в отсутствие протеинурии или при повышении СКФ более 135 мл/мин/1,73 м2 [32]. Включение в схему лечения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатора рецепторов ангиотензина (БРА) II приводит к снижению уровня экскреции белка и повышению ответа почек на ЗФТ [33]. Следует отметить, что у большинства пациентов уровень АД находится в нормальных пределах и снижена толерантность к физическим нагрузкам, поэтому дозы ингибитора АПФ/БРА, эффективно влияющего на протеинурию, могут быть не достигнуты, даже несмотря на медленный подбор дозы.
Цели лечения зависят от исходной функции почек у каждого пациента (см. таблицу) [14]. Динамическое наблюдение за пациентами должно осуществляться каждые 6 мес. Предпочтительным методом контроля СКФ является непосредственное ее измерение, допустимо также использование расчетных методов оценки СКФ у взрослых пациентов. При этом следует иметь в виду, что расчетная СКФ может превышать реальную на 26% (т.е. у пациентов с ХБП II стадии при использовании расчетных формул для оценки фильтрационной функции почек возможно определение СКФ >90 мл/мин/1,73 м2).
Цели лечения пациентов с поражением почек, ассоциированным с БФ
Группа пациентов Цель лечения
СКФ >135 мл/мин/1,73 м2 (гиперфильтрация) Снижение СКФ до нормы (90—135 мл/мин/1,73 м2)
Поддержание СКФ в пределах нормы СКФ >90 и <135 мл/мин/1,73 м2 Темп снижения СКФ <1 мл/мин/1,73 м2/год
Стабилизация СКФ у больных детей
СКФ <90 мл/мин/1 73 м2 Темп снижения СКФ <2 мл/мин/1,73 м2/год для мужчин и <1 мл/мин/1,73 м2/год
для женщин
Протеинурия >0,3 г/сут Отсутствие роста уровня протеинурии
_протеинуриямг/сут_Снижени£уровня°р2теинуриидо<1^/сут^ри^омощи^н^иторовА2Ф^/ил1БРА_
Ориентировочная скорость снижения СКФ в общей взрослой популяции составляет около 1 мл/мин/1,73 м2/ год, поэтому цель ЗФТ у пациентов с БФ полностью остановить снижение СКФ трудно достижима [34]. Более достижимым и логичным является замедление темпа снижения СКФ не более 2 мл/мин/1,73 м2/год у мужчин и не более 1 мл/мин/1,73 м2/год у женщин. Пороговое снижение СКФ 1 мл/мин/1,73 м2/год допустимо для больных мужчин без протеинурии или если протеинурия хорошо поддается контролю приемом ингибиторов АПФ или БРА. Целью лечения детей является поддержание стабильной СКФ.
Несколькими научными коллективами предложены клинические рекомендации по диагностике и лечению БФ [14], в которых на основании данных об эффективности ЗФТ определены показания к началу лечения. Очевидно, рекомендации отличаются друг от друга в различных странах ввиду особенностей систем здравоохранения. Общепринятой тактикой является начало ЗФТ у пациентов мужского пола сразу после установления правильного диагноза или при возникновении симптомов/признаков дисфункции органов. Начало лечения у женщин обосновано наличием достоверных симптомов или признаков дисфункции органов. Вопрос о дальнейшей тактике лечения у пациентов с БФ, не ответивших на ЗФТ, остается открытым. Известно, что эффективность ЗФТ снижена или отсутствует на развернутых стадиях болезни. Так, у пациентов с проте-
инурией более 1 г/сут и нарушением функции почек СКФ не восстанавливается, несмотря на ЗФТ [11].
Поскольку в настоящее время методом выбора для коррекции дисфункции почек и улучшения общего прогноза у пациентов с ТСПН как исхода БФ считается пересадка почки, то другим вопросом, требующим дальнейшего изучения, остается польза и эффективность ЗФТ у таких пациентов после ТП [35]. Особо следует отметить, что у пациентов с БФ, перенесших ТП, накопления ГТЦ в трансплантате не наблюдается [29].
Ведение пациентов с БФ предполагает мультидисци-плинарный подход с обязательным участием генетиков, нефрологов, кардиологов, неврологов и врачей других специальностей, имеющих опыт лечения этого редкого заболевания. Интенсивное наблюдение за всеми пациентами, независимо от пола, возраста и проводимой ЗФТ, должно осуществляться регулярно через определенные интервалы времени. Понимание естественной динамики БФ лежит в основе оценки эффективности методов диагностики и лечения. В настоящее время непрерывно осуществляется анализ клинических проявлений, а также рассматриваются соответствующие диагностические стратегии и эффективность лечения заболевания на ранних стадиях посредством ЗФТ [1, 36]. Активно функционирует ряд действующих реестров клинических данных, из которых наиболее крупным является реестр Фабри (www.fabryregistry.com).
ЛИТЕРАТУРА
1. Desnick R, Ioannou Y., Eng C. Alpha-Galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver C.R., Sly W.S., Valle D. ed. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001: 3733—3774.
2. Фомин В.В., Пулин А.А., Аксенова О.А. и др. Тяжелое поражение подоцитов, выявленное при электронной микроскопии почечного биоптата, у пациента с болезнью Фабри без выраженных изменений мочи и почечной недостаточности. Клин нефрол 2012; 1: 55—58.
3. Kornreich R, DesnickR.J., Bishop D.F. Nucleotide sequence of the human alphagalactosidase A gene. Nucleic Acids Res 1989; 17: 3301—3302.
4. Bishop D.F., Calhoun D.H., Bernstein H.S. et al. Human alpha-galactosidase A: nucleotide sequence of a cDNA clone encoding the mature enzyme. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 4859— 4863.
5. Germain D. Fabry disease. Orphanet J Rare Dis 2010:5(1):30.
6. Elstein D., Schachamorov E., Beeri R., Altarescu G. X-inactivation in Fabry disease. Gene 2012; 505 (2): 266—268.
7. Ortiz A., Cianciaruso B., Cizmarik M. et al. End-stage renal disease in patients with Fabry disease: natural history data from the Fabry Registry. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 769—775.
8. Ichinose M., Nakayama M., Ohashi T. et al. Significance of screening for Fabry disease among male dialysis patients. Clin Exp Nephrol 2005; 9 (3): 228—232.
9. Schiffmann R., Warnock D.G., Banikazemi M. et al. Fabry disease: progression of nephropathy, and prevalence of cardiac and cerebrovascular events before enzyme replacement therapy. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2102—2111.
10. Branton M.H., Schiffmann R., Sabnis S.G. et al. Natural history of Fabry renal disease: influence of a-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore) 2002; 81: 122—138.
11. West M., Nicholls K., Mehta A. et al. Agalsidase alfa and kidney dysfunction in Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1132—1139.
12. Schiffmann R., Warnock D.G., Banikazemi M. et al. Fabry disease: progression of nephropathy, and prevalence of cardiac and cerebrovascular events before enzyme replacement therapy. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2102—2111.
13. Whybra C., Miebach E., Mengel E. et al. A 4-year study of the efficacy and tolerability of enzyme replacement therapy with agalsidase alfa in 36 women with Fabry disease. Genet Med 2009; 11: 441—449.
14. Mehta A., West M.L., Pintos-Morell G. et al. Therapeutic goals in the treatment of Fabry disease. Genetic Med 2010; 12 (11): 713—720.
15. Bekri S., Lidove O., Jaussaud R. et al. The role of ceramide tri-hexoside (globotriaosylceramide) in the diagnosis and follow-up of the efficacy of treatment of Fabry disease: a review of the literature. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 2006; 4: 289—297.
16. Ortiz A., Oliviero J.P., Waldek S. et al. Nephropathy in males and females with Fabry disease: cross-sectional description of patients before treatment with enzyme replacement therapy. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 1600—1607.
17. Warnock D.G., Ortiz A., Mauer M. et al. Renal outcomes of agalsidase beta treatment for Fabry disease: role of proteinuria and timing of treatment initiation. Nephrol Dial Transplant 2012; 27 (3): 1042—1049.
18. Fogo A.B., Bostad L., Svarstad E. et al. Scoring system for renal pathology in Fabry disease: report of the International Study Group of Fabry Nephropathy (ISFGN). Nephrol Dial Transplant 2010; 25 (7): 2168—2177.
19. Najafian B., Mauer M., Hopkin R.J., Svarstad E. Renal complications of Fabry disease in children. Pediatr Nephrol 2013; 28 (5): 679—687.
20. Pagni F., Pieruzzi F., Zannella S. et al. Possible pathogenetic relationship between Fabry disease and renal cell carcinoma. Am J Nephrol 2012; 36 (6): 537—541.
21. Müller K.B., Galdieri L.C., Pereira V.G. et al. Evaluation of oxidative stress markers and cardiovascular risk factors in Fabry Disease patients. Genet Mol Biol 2012; 35 (2): 418—423.
22. Lee M.H., Choi E.N., Jeon Y.J., Jung S.C. Possible role of transforming growth factor-ß1 and vascular endothelial growth factor in Fabry disease nephropathy. Int J Mol Med 2012; 30 (6): 1275—1280.
23. Nakao S., Kodama C., Takenaka T. et al. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a «renal variant» phenotype. Kidney Int 2003; 64 (3): 801—807.
24. Kotanko P., Kramar R., Devrnja D. et al. Results of a nationwide screening for Anderson-Fabry disease among dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2004; 15 (5): 1323—1329.
25. Tanaka M., Ohashi T., Kobayashi M. et al. Identification of Fabry's disease by the screening of alpha-galactosidase A activity in male and female hemodialysis patients. Clin Nephrol 2005; 64 (4): 281—287.
26. Kosch M., Koch H.G., Oliveira J.P. et al. Enzyme replacement therapy administered during hemodialysis in patients with Fabry disease. Kidney Int 2004; 66: 1279—1282.
27. Paull L.S., Lipinski M.J., Wilson W.G, Lipinski S.E. Female with Fabry Disease Unknowingly Donates Affected Kidney to Sister: A Call for Pre-transplant Genetic Testing. JIMD Rep 2012; 4: 1—4.
28. Taneda S., Honda K., Nakajima I. et al. Renal transplantation between siblings with unrecognized Fabry disease. Transplant Proc 2013; 45 (1): 115—118.
29. Eng C.M., Germain D.P., Banikazemi M. et al. Fabry disease: Guidelines for the evaluation and management of multi-organ system involvement. Genetic Med 2006; 8 (9): 539—548.
30. Mehta A., Ricci R., Widmer U. et al. Fabry disease defined: baseline clinical manifestations of 366 patients in the Fabry Outcome Survey. Eur J Clin Invest 2004; 34: 236—242.
31. T0ndel C., Bostad L., Larsen K.K. et al. Agalsidase benefits renal histology in young patients with Fabry disease. J Am Soc Nephrol 2013; 24 (1): 137—148.
32. Pisani A., Visciano B., Roux G.D. et al. Enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: state of the art and review of the literature. Mol Genet Metab 2012; 107 (3): 267—275.
33. TahirH., Jackson L.L., WarnockD.G. Antiproteinuric therapy and Fabry nephropathy: sustained reduction of proteinuria in patients receiving enzyme replacement therapy with agalsidase-beta. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2609 —2617.
34. Levey A.S. Clinical practice. Nondiabetic kidney disease. N Engl J Med 2002; 347: 1505—1511.
35. Cybulla M., Kurschat C., West M. et al. Kidney transplantation and enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease. J Nephrol 2012 Sep 19:0. doi: 10.5301/jn.5000214. [Epub ahead of print].
36. Pastores G.M., Thadhani R. Advances in the management of An-derson-Fabry disease: enzyme replacement therapy. Expert Opin Biol Ther 2002; 2: 325—333.
Поступила 22.03.2013
