CC BY
37ее роль в развитии микрогемоциркуляторных нарушений в респираторной системе у нефрологиче-ских больных // Тихоокеанский медицинский журнал. 2014;1:78-81.
19. Barr R.G., Mesia-Vela S., Austin J.H. Impaired flow-mediated dilation is associated with low pulmonary function and emphysema in ex-smokers: the Emphysema and Cancer Action Project (EMCAP) Study // Am J RespirCrit Care Med. 2007;176:1200-1207
20. Clara E. Green. Lung function and endothelial dysfunction: Is there a relationship without the presence of lung disease? // Respirology.2020;25:49-50.
21. Peinado V.I., Barbera J.A., Ramirez J. Endothelial dysfunction in pulmonary arteries of patients with mild COPD // Am J Physiol. 1998;274:L908-L913
22. McLaughlin V.V., McGoon M.D. Pulmonary arterial hyper tension//Circulation.2006;114:1417-1431.
23. Man S.F., Van Eeden S., Sin D.D. Vascular risk in obstructive pulmonary disease: role of inflammation and other mediators // Expert. Rev. Respir. Med. 2011; 5 (5): 647-662.
24. Oelsner E.C., et al "Albuminuria, lung function decline, and risk of incident COPD: The NHLBI pooled cohort study" // AJRCCM. 2018.
25. Ribeiro O.F., Alves A.J., Teixeira M. et al. Endothelial function and atherosclerosis: circulatory markers with clinical usefulness // Rev Port Cardiol. 2009; 28 (10): 1121- 51.
26. Shayo F.K., Lutale J. Albuminuria in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a cross-sectional study in an African patient cohort. BMC Pulm Med.2018;18:125.
27. Sin D.D., Paul S.F. Is Systemic inflammation responsible for pulmonary hypertension in COPD? // Chest.2006;130:310-312.
НЕФРОПАТИИ, ИНДУЦИРОВАННЫЕ ЛЕЧЕНИЕМ ОПУХОЛЕЙ: КЛИНИКО -ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Муркамилов И. Т.,
Кандидат медицинских наук, и. о. доцента, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева, г. Бишкек, Кыргызстан
ORCID:0000-0001-8513-9279 Сабиров И.С., Доктор медицинских наук, профессор, ГОУ ВПО Кыргызско-Российский славянский университет, г. Бишкек, Кыргызстан
ORCID: 0000-0002-8387-5800 Кудайбергенова И.О., Доктор медицинских наук, профессор, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева, г. Бишкек, Кыргызстан
ORCID:0000-0003-3007-8127 Фомин В.В.,
Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), г. Москва, Россия
ORCID: 0000-0002-2682-4417 Юсупов Ф.А.
Доктор медицинских наук, профессор, Медицинский факультет ОшГУ, г. Ош, Кыргызстан
ORCID: 0000-0003-0632-6653
NEPHROPATHIES INDUCED BY TREATMENT OF TUMORS: CLINIC - PATHOGENETIC
ASPECTS
Murkamilov I.,
PhD, Acting Associate Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev, Bishkek, Kyrgyzstan
ORCID:0000-0001-8513-9279 Sabirov I.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University, Bishkek, Kyrgyzstan
ORCID: 0000-0002-8387-5800 Kudaibergenova I., Doctor of Medical Sciences, Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev, Bishkek, Kyrgyzstan
ORCID: 0000-0003-3007-8127 Fomin V.,
Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
ORCID: 0000-0002-2682-4417 Yusupov F.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine, Osh State University, Osh, Kyrgyzstan
ORCID: 0000-0003-0632-6653
Аннотация
Одной из ведущих причин смерти населения в XXI веке является злокачественные новообразования. Нарушение функции почек у пациентов онкологического профиля, получающих противоопухолевое лекарственное лечение, является многофакторным. В большинстве случаев после тщательного обследования удается установить ведущий механизм нарушение функции почек. Химиотерапевтические препараты часто приводят к развитию острого повреждения почек, но эти лекарственные средства обладают также и потенциальной возможностью формирования хронической болезни почек у пациентов со злокачественными новообразованиями. В данной статье обсуждаются факторы риска развития повреждения почек у онкологических пациентов. Рассматривается некоторые патогенетические механизмы острого тубуляр-ного некроза, синдром лизиса опухоли и радиационного нефрита.
Abstract
One of the leading causes of death in the 21st century is malignant neoplasms. Renal dysfunction in cancer patients receiving anticancer drug treatment is multifactorial. In most cases, after a thorough examination, it is possible to establish the leading mechanism of renal dysfunction. Chemotherapy drugs often cause acute kidney damage, but these drugs also have the potential to cause chronic kidney disease in patients with malignant neoplasms. This article discusses the risk factors for developing kidney damage in cancer patients. Some pathogenetic mechanisms of acute tubular necrosis, tumor lysis syndrome and radiation nephritis are considered.
Ключевые слова: рак, химиотерапия, облучения, острый тубулярный некроз, синдром лизиса опухоли, радиационный нефрит, выживаемость.
Keywords: cancer, chemotherapy, radiation, acute tubular necrosis, tumor lysis syndrome, radiation nephritis, survival.
По отчету Международного агентства по изучению рака, основанного на данных 186 канцер-регистров в 57 странах мира за 2000 год злокачественными опухолями в мире страдали 10 млн. человек, умерло - 8 млн. человек. Всемирная организация здравоохранения сообщает, что рак является второй из основных причин смерти в мире, так в 2018 г. от этого заболевания умерли 9,6 млн человек. Рак становится причиной практически каждой шестой смерти в мире. В структуре заболеваемости злокачественными опухолями ведущее место занимает рак легкого, рак молочной железы и рак толстой кишки [9,11,14,17,26]. У пациентов с онкологическими заболеваниями может иметь место хроническая болезнь почек, острое повреждение почек, или наслоение острой дисфункции почек на фоне хронической патологии почек [16]. Причиной поражения почек может быть как основное (онкологическое) заболевание, так и его последствия, а также осложнения терапии, или же сочетание этих факторов. В результате совершенствования лекарственной терапии злокачественных опухолей существенно увеличилась продолжительность жизни пациентов. Как отмечают исследователи Е.Г. Громова, Л.С. Бирюкова, Б.Т. Джумабаева и И.А. Курмуков, реализация терапевтического потенциала противоопухолевых лекарственных препаратов невозможна без эффективной профилактики и коррекции их неблагоприятного воздействия на здоровые органы [6]. Интенсивное кровоснабжение, а также важное и ответственное участие почек в биотрансформации лекарственных средств создают условия для широкого и продолжительного контакта химиотерапевтических средств с почечными структурами. Группа исследователей под руководством А.Б. Бакирова (2016) сообщают, что клетки стенок почечных канальцев, в частности клетки проксимального извитого мочевого канальца, некоторые части петли Генле и дистального извитого мочевого канальца чрезвычайно богаты ферментными системами - до 40% цитоплазматического содержимого [13]. Как утверждают исследователи, такое скопление ферментов связано со специфической биологической активностью этих структур и
обусловливает основные функции этой части не-фрона. Ряд современных лекарственных средств -антибиотики, химиопрепараты, цитостатики - являются активными ингибиторами важных ферментных систем и могут привести к тяжелым и необратимым расстройствам их функций [13]. Осложнения противоопухолевой терапии, даже если они ассоциируются с выраженным противоопухолевым эффектом, всегда ухудшают качество жизни, а в отдельных случаях могут сокращать ее продолжительность [22]. Актуальность проблемы развития нефропатии, ассоциированной лечением злокачественных неопластических процессов, как важной медико-социальной проблемы, не вызывает сомнений. Между тем, истинная распространенность хронической нефропатии, ассоциированной лечением опухолей остается и, по-видимому, останется неизвестной, однако можно констатировать, что в клинической практике данный диагноз формулируется неоправданно редко. Общеизвестно, что эффективность любого лечения коррелирует с дозой препаратов, увеличение которой приводит к усилению токсического действия на здоровые органы, в том числе на почки. В свою очередь степень поражения почек зависит от дозы препаратов, их взаимовлияние, длительности терапии, а также от исходного функционального состояния почек. К числу поражений почек, индуцированных терапией опухолей относятся острый тубулярный некроз; синдром лизиса опухолей; нефролитиаз и уратная нефропатия; радиационный нефрит, острый и хронический лекарственный тубулоинтерстициальный нефрит, тромботическая микроангиопатия и мезан-гиолизис [8,10]. По многочисленным сведениям, основные группы противоопухолевых препаратов составляют:
1.Алкилирующие агенты:
-соединения платины (цисплатин, карбопла-
тин),
-хлорэтиламины (циклофосфамид и др.),
-производные нитрозомочевины (кармустин, ломустин и др.).
2.Антиметаболиты:
-антагонисты фолиевой кислоты (мето-трексат),
-антагонисты пиримидина (цитарабин, гемци-табин),
-ингибиторы рибонуклеозидредуктазы (гид-роксимочевина).
3.Противоопухолевые антибиотики:
- антрациклины (доксорубицин),
-прочие противоопухолевые антибиотики (ми-томицин С).
4.Вещества природного происхождения.
5.Гормоны, агонисты и антагонисты гормонов.
6.Таргетные препараты:
-ингибиторы ангиогенеза,
- ингибиторы тирозинкиназы.
7.Ингибиторы ангиогенеза:
-бевацизумаб.
8.Другие препараты.
Острый тубулярный некроз. В клинической онкологии наиболее часто регистрируется развитие острого тубулярного некроза при использовании цисплатина, бисфосфонатов, ифосфамида, имати-ниба и пеметрекседа. Как указано в вышеупомянутом исследовании нефротоксичность цисплатина зависит от дозы препарата [6]. Одноразовое введение препарата в дозе менее 50 мг/м2 не вызывает дисфункцию почек. Однако при суммарной курсовой дозе более 850 мг развивается почечная недостаточность вследствие повреждения клубочков и проксимальных отделов канальцев. Токсическое воздействие химиотерапевтических агентов вызывает очаговую сегментарную окклюзию просвета канальца цилиндрами и омертвевшими клетками или сегментарный тубулярный некроз. По современным данным, острый тубулярный некроз следует заподозрить, когда уровень креатинина крови повышается > 0,3 мг/дл/сутки или 26,5 мкмоль/л/сутки по сравнению с исходным уровнем или наблюдается повышение уровня креатинина сыворотки в 1,5-2,0 раза от исходного после воздействия противоопухолевых препаратов [32,38]. Ги-перкреатининемия у лиц с злокачественными новообразованиями может наблюдаться спустя 1-2 дня после воздействия определенных химиотерапевти-ческих агентов, но при контакте с другими нефро-токсинами может проявляться более отсрочено. Е.В. Бурнашева, Ю.В. Шатохин, И.В. Снежко и А.А. Мацуга (2018) подчеркивают, что одним из характерных лабораторных признаков острого тубулярного некроза являются увеличение экскреции натрия с мочой из-за нарушения его реабсорбции в проксимальных канальцах [3]. При исследовании мочевого осадка обнаруживается эпителиальные клетки почечных канальцев, а также эпителиальные и гранулярные цилиндры. Кроме того, могут наблюдаться снижение концентрации калия, магния, кальция, гемоглобина и числа тромбоцитов, повышение активности лактатдегидрогеназы. Развитие электролитного нарушение объясняются недостаточной секрецией антидиуретического гормона. Е.И. Дорохина и соавторами (2016) отмечено, что механизм нефротоксичности ифосфамида заключается в повреждении проксимальных отделов канальцев [8]. Возможно, ифосфамид одновременно провоцирует повреждения клубочков и канальцев почек. Это проявляется замедлением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), снижением содержание фосфора, калия, магния и увеличением
экскреции фосфора и глюкозы в моче. Очевидно, что нарушение электролитного состава крови объясняются дисфункцией проксимальных извитых почечных канальцев. Важно заметить, что поражение клубочкового аппарата почек на фоне терапии ифосфамида составляет не менее 30 %. Кумулятивная доза 45 г/м2 является основным фактором риска развития нефротоксичности [8]. В ряде случаев, на фоне терапии ифосфамида отмечается повреждение дистальных отделов канальцев, приводящее к почечному диабету. Имеются сведения, что на фоне терапии ифосфамидом часто наблюдалось глю-козурия и протеинурия [6].
Синдром лизиса опухоли. Согласно федеральным клиническим рекомендациям, под синдром лизиса опухолей подразумевает ряд метаболических расстройств, вызванных массивным и резким высвобождением клеточных компонентов (анионы, катионы, белки и нуклеиновые кислоты) в системный кровоток вследствие быстрого разрушение опухолевых клеток [17]. По современным данным, синдром лизиса опухоли представляет собой состояние, дебютирующее в течение 48-72 ч после начала химиотерапии и сопровождающееся массовым распадом опухолевых клеток с последующими метаболическими нарушениями [14]. Результаты клинических и экспериментальных исследований указывают, что в клетках злокачественных опухолей концентрация фосфора выше, чем в нормальных клетках, и быстрое высвобождение этих запасов может привести к гиперфосфатемии [17,41]. Повышение содержание фосфора > 2,1 ммоль/л у детей и > 1,45 ммоль/л у взрослых расценивается как гиперфосфатемия. При гиперфосфатемии первыми реагируют почки, увеличивая экскрецию фосфора с мочой и уменьшая его реабсорбцию в канальцах. Однако при сохранении гиперфосфатемии канальцевый механизм транспорта оказывается перегруженным, в результате чего концентрация фосфора в сыворотке крови начинает возрастать. В клинической онкологии чаще всего синдром лизиса опухолей наблюдается при гемобластозах, лим-фоме Беркитта, лимфобластной лимфоме, диффузной крупноклеточной лимфоме, остром лим-фобластном лейкозе после начала цитотоксической терапии [14]. Существуют сообщения о синдроме лизиса опухоли, связанного с назначением ритукси-маба, лучевой терапии, кортикостероидов, гормональных агентов, модификаторов биологического ответа и моноклональных антител, общей анестезией [14,18]. Кроме того, синдром лизиса опухолей может спонтанно развиваться при опухолях других типов, отличающихся быстрой пролиферацией, большой массой и/или высокой чувствительностью к цитостатикам. Высвобождение и последующий катаболизм нуклеиновых кислот может привести к повышению уровня мочевой кислоты в крови. В физиологических условиях мочевая кислота выводится почками со скоростью около 500 мг/сутки. При гиперурикемии, по мере того как повышается концентрация мочевой кислоты, возрастает вероятность ее кристаллизации и выпадения в осадок. Выпадение мочевой кислоты в канальцах почек может привести к почечной недостаточности. В ранее проведенных исследованиях установлено тесная взаимосвязь между концентрацией мочевой кислоты и риском синдрома лизиса опухолей и нарушением
функции почек [23]. Синдром лизиса опухоли нередко проявляется гиперкреатининемией в результате выпадения кристаллов мочевой кислоты в канальцах почек. При синдроме лизиса опухолей на начальном этапе часто регистрируется гематурия. Между тем, исходное нарушение функции почек (СКФ < 60 мл/мин), лейкоцитоз (>25х109/л), гепато-мегалия, спленомегалия, повышение уровня лак-татдегидрогеназы (>400 Ед/л), гиперурикемия (>0,45 ммоль/л), кислая реакция мочи (рН <7) и снижение диуреза (менее 800 мл/сут) способствует развитию синдрома лизиса опухоли. Вносит вклад в развитие синдрома лизиса опухоли также осаждение кальция, фосфата, кристаллизации ксантина, опухолевая инфильтрация почек, обструкцией мочевых путей, вызванной опухолью и/или острым сепсисом [31]. В связи с возможностью возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания, лечение высоких уровней мочевой кислоты до начала приема противоопухолевых препаратов и мониторирование СКФ. Нужно помнить, что при терапии иматинибом часто отмечается обезвоживание.
Уратная нефропатия. Это вариант поражение почек обусловлен прямым воздействием кристаллов мочевой кислоты. Рядом исследований показано, что лавинообразное поступление пуриновых нуклеотидов из разрушенных клеток и их последующее разрушение в печени приводят к образованию мочевой кислоты [14,15]. При этом кислое содержимое опухолевых клеток приводит к тому, что рН мочи снижается до 5,0 - 5,4, мочевая кислота кристаллизуется в почечной паренхиме, дисталь-ных канальцах, собирательных трубочках, лоханках и мочеточниках [20]. С.К. Яровой и В.Ю. Уфимцева (2016) отмечает, что в кислой среде ураты имеют очень плохую растворимость и легко переходят в твердую фазу - кристаллизуются [21]. При нейтральной или щелочной реакции растворимость этих солей увеличивается [2]. В клинике внутренних болезней уратная нефропатия часто протекает скрыто, и его выявляют случайно. По литературным данным выделяют следующие формы уратного поражения почек: хронический уратный тубулоинтерстициальный нефрит, уратный нефро-литиаз и острую мочекислую нефропатию [1,16]. Уратная нефропатия нередко выявляется среди лиц с миелолимфобластозами. Ранним лабораторным маркером уратной нефропатии является альбуминурия. По данным отдельных исследователей [16] при нефробиопсии выявляются морфологическая картина мезангиопролиферативного гломерулоне-фрита, фокально-сегментарного гломерулоскле-роза и мембранозная нефропатия. Среди химиоте-рапевтических агентов наиболее часто уратную нефропатию вызывает цисплатин, анальгетики и некоторые антибактериальные препараты. Клиника уратной нефропатии по данным ряда работ не отличается от других вариантов данного поражения почек [15]. Длительное, практически бессимптомное наличие уратных конкрементов в почках может сменяться эпизодами почечных колик, нередко рецидивирующих. При нарастающем ухудшении функции почек диагностируют артериальную ги-пертензию, повышение уровней креатинина и калия в крови. С патофизиологической точки зрения
снижение гидростатического давления крови на стенку капилляров клубочков менее 35 - 40 мм рт. ст. регистрируется при падении артериального давления крови ниже 80 мм рт. ст. При этом нарушается почечная ауторегуляция и СКФ уменьшается пропорционально снижению артериального давления [12]. Артериальная гипертензия и скудный мочевой синдром более характерны для поражения канальцев почек. В ряде случаев дисфункция ди-стальных канальцев сопровождается нарушением концентрации и закислением мочи, что проявляется развитием почечного диабета и дистального тубу-лярного ацидоза. Как отмечено выше, проксимальные канальцы повреждаются высокими концентрациями веществ и лекарственных средств в большей степени, чем последующие отделы канальцев [13]. Специфические транспортные процессы способствуют регулированию концентрации кислоты (са-лицилаты, цефалоспорины) и оснований (ами-ногликозиды). Токсические повреждения проксимальных канальцев проявляются выделением с мочой глюкозы, фосфатов, бикарбонатов и аминокислот [13]. У больных со злокачественными опухолями отложение кристаллов в просвете канальцев развивается при определенных физико-химических условиях. Так, например, метотрексат при низких значениях рН малорастворим и может осаждаться в дистальных отделах нефрона при кислой реакции мочи. При длительном течении уратной нефропатии в моче обнаруживают снижение активности канальцевого фермента ^ацетил-р-Э-глю-козаминидазы. Уменьшение экскреции мочевой кислоты с мочой, сочетающееся с выраженной ги-перурикемией, указывает на выраженность поражения тубулоинтерстиция почек. Считается, что рН мочи в пределах 6,1-7,1 препятствует развитию уратной нефропатии. Здесь важно сказать, что урат-ные камни чаще формируется в кислой среде, тогда как фосфатные, кальциевые и оксалатные камни в щелочной. При резких сдвигах рН мочи, например при рН = 5, происходит осаждение солей мочевой кислоты; щавелевая кислота кристаллизуется и выпадает в осадок в виде оксалата кальция при рН = 5,5-5,7 [12]. Как указывает исследователи, для диагностики подагрической (уратной) нефропатии определяют уровень мочевой кислоты в крови и почечную экскрецию мочевой кислоты [15]. Стоит подчеркнуть, что индуцировать изменения в почках, могут также метотрексат. Так, при терапии ме-тотрексатом нередко происходит преципитация его в канальцах почек вследствие нерастворимости в моче метотрексата и его метаболита. Нужно помнить, что для метотрексата доза >1 г/м2 характерна острая токсичность [8]. Хотя метотрексат в дозе 1215 г/м2 является препаратом первой линии в лечения больных с остеогенной саркомой [7]. До 90 % метотрексат выводится почками, а частота нефро-токсичности при применении данного препарата составляет до 12 % [3]. Основным механизмом ци-тотоксического воздействия метотрексата является конкурентное ингибирование дегидрофолатредук-тазы, способствующее регенерации тетрагидрофо-латов, необходимых для синтеза пуринов и пири-мидинов из неактивных дигидрофолатов, что приведет к блокаде клеточного цикла в активно пролиферирующих клетках [8].
Радиационный нефрит. Перспектива эффективной радиационной терапии для лечения пациентов онкологического профиля стало клинической реальностью. Однако, относительно большая летальность при радиационном нефрите и серьезные его последствия побуждают к осторожности при проведении облучения забрюшинной области, особенно при повторных курсах лучевой терапии [36]. Понимание патогенетических механизмов биологических эффектов радиации значительно прогрессировало за прошедшее десятилетие, что нашло отражение во многих аналитических обзорах. Следует обратить внимание на особенности радиочувствительности людей. Так, примерно 10 -12 % людей отличаются повышенной радиочувствительностью [4]. Вместе с тем, лица мужского пола, дети и пациенты с хронической болезнью почек также обладают большей радиочувствительностью. Наоборот, люди зрелого и пожилого возраста наименее чувствительны к радиации. Известно, что почка взрослого человека - это ткань с медленным восстановительным процессом с низким уровнем пролиферации как в канальцевых клетках, так и в клубочках. Интересно отметить, что почка способна отвечать на хирургическое или химическое повреждение транзиторной ускоренной пролиферацией, которая длится около одного месяца после травмы. Ранее опубликованные данные показывают, что облучение также вызывает ускоренное, дозозависимое увеличение пролиферации как в проксимальных канальцах, так и в клубочках [37,39]. Стимулированная пролиферация после облучения предшествует развитию функциональных нарушений и сохраняется в течение 6-12 месяцев. В нормальных условиях уротелий обладает очень медленным периодом регенерации клеток более 100 дней. Однако он способен к быстрой регенерации в ответ на инфекцию, хирургический или химический стимул или после облучения. Нужно сказать, что почки являются самым чувствительным органом мочевыделительной системы. Так, низкая толерантность к радиации, позднее возникновение повреждений почек отмечалось в серии исследований с 1950-х годов [29,33]. Последующие исследования установили, что у пациентов, получавших абдоминальное облучение в процессе лечения семи-номы яичка, полное облучение обеих почек в дозе до 23 Гр фракциями по 1 Гр в течение пяти недель вызывает увеличение риска повреждения почек [40]. Толерантные дозы для нарушения почечной функции после частичного облучения опухолевого объема значительно выше, чем при облучении всего органа, из-за компенсаторного повышения функции и гипертрофии в противоположной необ-лученной или получившей низкую дозу почке. Этот компенсаторный эффект может поддерживать практически нормальную в целом почечную функцию, несмотря на значительное повреждение в облученной большими дозами почке. Для мониторинга прогрессирующего ухудшения гломеруляр-ной и канальцевой функции облученных почек используется техника неинвазивной ренографии и внешнего сцинтиграфического сканирования. Частота снижения функции облученной почки зависит от дозы и объема облучаемого органа. По литературным данным, радиационный нефрит возникает после большого количества радиоактивного
облучения, а количество радиации, которое вызывает начало заболевания, часто составляет 2500 рад, т.е. 25 Гр и более, и это заболевание именуется как невоспалительная хроническая болезнь почек [16]. В настоящее время различают следующие дозы радиационного облучения. Поглощенная доза - это количество энергии ионизирующего излучения, поглощенное облучаемым телом (тканями организма), в перерасчете на единицу массы. Единицей СИ поглощенной дозы является джоуль на килограмм (Дж/кг) со специальным наименованием грэй (Гр): 1 Гр = 1 Дж/кг. В качестве внесистемной (традиционной) единицы используется рад, равный 0,01 Гр (16,17). Для мягких тканей человека в поле рентгеновского или гамма-излучения поглощенная доза в 1 рад примерно соответствует экспозиционной в 1 Р (1 Р = 0,93 рад). Но эта величина не учитывает того, что при одинаковой поглощенной дозе а-излучение гораздо опаснее в - или у - излучений [4,5]. При неравномерном облучении употребляется термин - интегральная поглощенная доза -средняя энергия ионизирующего излучения, поглощенная определенной массой ткани облучаемого органа, части тела - 1 Гр/кг. Не менее важно отметить, что радиочувствительность ткани прямо пропорциональна пролиферативной активности и обратно пропорциональна степени дифференцировки составляющих ее клеток. Почки выдерживают суммарную дозу около 23 Гр, полученную в течение пяти недель, без особого для себя вреда. Влияние облучения на почки, за исключением высоких доз, проявляется поздно. Облучение в дозах более 30 Гр за пять недель может привести к развитию хронического тубулоинтерстициального нефрита. В одном из исследований, нарушение функции почек развились у 31 пациента из 84 исследованных (37 %) после латентного периода в 1-14 лет. Латентный период более чем у половины пациентов, у которых развилось поражение почек, длился свыше десяти лет [40]. Это указывает на необходимость длительного периода наблюдения при оценке толерантных доз для почек. В большинстве случаев в течение трех месяцев после облучения почек наблюдается снижение СКФ и почечного кровотока, повышенное образование мочи с низкой осмотической плотностью. В отдаленном периоде развивается анемия, артериальная гипертензия, повышение мочевины крови и протеинурия. Для радиационного нефрита при визуализационном исследовании характерны неравномерная эхогенность паренхимы (участки повышения и понижения эхоплотности), локальные участки гипоперфузии в цветовых режимах, изменения линейных скоростных показателей при до-пплерометрии [19]. Картина компьютерной томографии при фокальной форме радиационного нефрита определяет неспецифическую "полосатую" (пятнистую) нефрограмму в виде клиновидных участков гипоперфузии. Как утверждает исследователи, подобные изменения могут быть выявлены у больных с васкулитами, периартериитом, склеродермией, первичным нефросклерозом [19]. Указанные патофизиологические сдвиги со стороны почек носит дозозависимый характер. Как показывают экспериментальные исследования, дозы однократного облучения, приводящие к тяжелым функциональным нарушениям через 9 месяцев после облучения, находятся в диапазоне 7-9 Гр, что
соответствует данным гистологических исследований повреждений почек [34]. В клубочках почек отмечались легкое или умеренное увеличение мезан-гиального матрикса, дилятация капилляров в сочетании с умеренной атрофией и фиброзом канальцев при дозах не ниже 7-8 Гр [34]. Толерантность почек у детей и у взрослых примерно одинакова. Как отмечено, частота снижения функции облученной почки зависит от дозы и объема облучаемого органа, рассчитанная ED50 составляет < 10 Гр для фракционированного облучения 100 % объема почки увеличиваясь до 18,5 Гр для 20 % объема облученного органа [27,28]. Имеются сведения, что клинические данные соответствуют умеренному риску повреждения почек при фракционированных суммарных дозах в 20 Гр на 50 % объема почки и 26 Гр на 30 - 40 % объема [24]. Заслуживает внимание результаты отдельных исследований, где последовательные снимки пациентов с абдоминальными опухолями продемонстрировали снижение функции в облученной большими дозами (>22 Гр, фракционированно) почке, которая прогрессирует со скоростью более 2 % в месяц относительно противоположной почки (12 > 13 Гр), снижаясь до 60 % от значения, зарегистрированного до лечения спустя 3 года и до 25 % спустя 6-9 лет [25]. Однократные дозы 7,5-10 Гр или суммарные дозы 12-14 Гр фракциями по 2 Гр были связаны с увеличением риска дисфункции почек [30]. Повреждение почек в рамках облучения классифицируется как острый лучевой нефрит (латентный период 6-12 месяцев), хронический лучевой нефрит (1,5-4 года), доброкачественная артериальная гипертензия (1,5-5 лет), поздняя злокачественная артериальная гипертензия (1,5-11 лет) и протеинурия (5-19 лет). В упомянутом исследовании указано, что позднее возникновение лучевой нефропатии было отмечено у 84 пациентов, получивших абдоминальные дозы около 20 Гр при лечении пептической язвы [40]. Возникновение радиационного нефрита связано с повреждением эндотелиальных клеток сосудов и некрозом, вызванным радиационным воздействием и ишемией ткани. Как правило, ишемия почечной ткани запускает гиперпродукции ренина и образование ангиотензина II. Минимальной дозой облучения, вызывающей радиационный нефрит, считают 2000 рад. Однако даже сравнительно небольшие дозы ионизирующего излучения вызывают в почках сосудистые расстройства и умеренные дистрофические изменения. Патологический процесс в облученной почке имеет определенное течение: первая стадия - гиперемия почечной ткани, расширение петель клубочков, экссудация в просвет боуменовых капсул, кровоизлияния; вторая стадия - дегенерация почечного эпителия; третья -вторичный склероз почки [38].
Большинство авторов считает, что развитие нефросклероза связано с первичным повреждающим действием радиации на капилляры клубочков почек, артериолы и внутриорганные ветви почечной артерии [38,33,32]. Наиболее ранимым отделом сосудистой системы почек при лучевом поражении оказываются капилляры клубочков, артериолы, капилляры и вены стромы почек. Прямое первичное лучевое повреждение эпителия извитых канальцев почек не играет решающей роли в генезе лучевого нефросклероза, однако оно является осложняющим
моментом этого заболевания. Патогенетические аспекты поражение почек вызванное облучением исследуется давно. Так, подробные морфогенетиче-ские исследования показали раннее повреждение почек. В частности, через 2-4 недели после высоких доз 15 Гр, в клетках проксимальных канальцев отмечались очаговое потеря канальцевых клеток, участки некроза канальцев и интерстициального фиброза [35]. Однако такое раннее повреждение ка-нальцевых клеток не проявляется после доз облучения < 12 Гр. Основными признаками в более поздний период являются: утолщение клубочковых капиллярных петель, мезангиолизис, клубочковый тромбоз и клубочковый склероз. Тромбозные повреждения происходят как в артериолах, так и в более крупных артериях; нетромбозные окклюзион-ные повреждения интимы также происходят в крупных артериях. Изменения канальцев во время этого периода включают утолщение базальной мембраны, клеточную атрофию с последующим некрозом и интерстициальным фиброзом. В ранее облученных почках увеличивается риск повреждения в результате последующего воздействия нефро-токсических агентов. Важно помнить, что повреждение почек развивается в течение одной недели после применения цисплатина, но обычно проходит в течение 1-3 месяцев, если только не были использованы очень высокие дозы. Цисплатин, полученный до или после облучения, также значительно увеличивает позднее повреждение почек, особенно когда препарат получают после облучения [18]. Факторами риска нефротоксичности являются кумулятивная доза более чем 100 г/м2 и предшествующее использование цисплатина. В клинической онкологии циспластин назначается около 30 разновидностей опухолей [8,6]. Как сказано, тяжесть повреждения почек тесно коррелирует с размером дозы: чем меньше полученная доза, тем дольше инкубационный период и тем чаще протекает умеренная протеинурия или мягкая артериальная гипер-тензия и дисфункция почек.
Заключение. Постоянный мониторинг уровня креатинина, мочевины, мочевой кислоты и электролитов в сыворотке крови является обязательным условием современной противоопухолевой терапии. Обнаружение минимальных изменений лабораторных показателей служит основанием для немедленного начала комплексной терапии нефропа-тии, ассоциированное с лечением опухолей.
Список литературы
1. Балкаров ИМ, Лебедева мв, Фомин ВВ, Щербак АВ. Уратная нефропатия в семьях больных подагрой // Клиническая геронтология.2005;4:42-46.
2. Блюмберг БИ, Основин ОВ, Фомкин РН. Фитотерапия уратного нефролитиаза // Клиническая нефрология. 2013;1:71-72.
3. Бурнашева ЕВ, Шатохин ЮВ, Снежко ИВ, Мацуга АА. Поражение почек при противоопухолевой терапии // Нефрология. 2018;22(5):17-24.
4. Визир ВА, Полякова АВ. Учебно-методическое пособие для аудиторной и внеаудиторной работы студентов 5 курса. - Запорожье, ЗГМУ, 2017. 66 с.
5. Вшськова тератя: пвдручник для студ. ВМНЗ / [авт. кол.: Козачок М.М., Лиховський О.1., Скляр С.1. та iн.]. К.2007.448 с.
6. Громова ЕГ, Бирюкова ЛС, Джумабаева БТ, Курмуков ИА. Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов // Злокачественные опухоли // Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2017;7:540-552.
7. Дедков АГ, Черный ВС, Толстопятов БА, и др. Использование метотрексата в высоких дозах в лечении больных остеогенной саркомой // Онколо-гия.2007;4:9:380-381.
8. Дорохина ЕИ, Магомедова АУ, Куликов СМ, и др. Отдаленная нефротоксичность высокодо-зной химиотерапии по модифицированной программе NHLBFM-90 у взрослых больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой // Гематология и трансфузиология. 2016; 61(4):177-183.
9. Игисинов НС, Кудайбергенова ИО, Игиси-нов СИ, Игисинов ГС. Злокачественные новообразования репродуктивной системы женского населения Кыргызстана эпидемиологические аспекты // Наука и новые технологии. 2002;2:11-16.
10. Колина ИБ, Бобкова ИН. Нефропатии при злокачественных новообразованиях (лекция) // Альманах клинической медицины. 2016;30:108-116.
11. Королева ОА, Когония ЛМ, Бяхова ММ, Титов АГ. Химиотерапия у пожилых пациентов, страдающих раком желудка // Злокачественные опухоли. 2018;8(2):64-75.
12. Кучук ЭН. Патологическая физиология почек: учеб.- метод. пособие / Э.Н. Кучук, Ф.И. Висмонт. - Минск: БГМУ, 2011. 41 с.
13. Лекарственные поражения почек: уч. пособие / Д.Х.Калимуллина [и др.]; под общ. ред. А.Б. Бакирова - Уфа: Вагант, 2016. 71с.
14. Митина ЕВ, Стуров НВ, Кобыляну ГН, Русанова ЕИ. Профилактика синдрома лизиса опухоли в амбулаторной практике врача // Трудный па-циент.2020;18:6-7.
15. Михайлова З, Михайлова Ю. Подагрическая нефропатия: диагностика, подходы к лечению // Врач.2018;29(7):26-29.
16. Мухин НА, Балкаров ИМ, Лебедева МВ, и др. Уратная нефропатия - от «бессимптомной» ги-перурикозурии до хронического гемодиализа // Нефрология. 1997;1(3):7-10.
17. Новичкова ГА, Птушкин ВВ, Румянцев АГ. Клинические рекомендации по профилактике и лечению синдрома лизиса опухоли у детей и подростков // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). 2015;1:37-50.
18. Отчет МКРЗ по тканевым реакциям, ранним и отдаленным эффектам в нормальных тканях и органах - пороговые дозы для тканевых реакций в контексте радиационной защиты / [Ф. А. Стюарт и др.; ред.: А.В. Аклеев, М.Ф. Киселев; пер. с англ.: Е.М. Жидкова, Н.С. Котова]. Челябинск: Книга, 2012. 384 с.
19. Федусенко АА, Мягков АП, Губарь АА. Диффузные поражения почек. УЗ- и КТ-визуализация // Променева дiагностика, променева тератя.2011;3-4:104-113.
20. Харченко ЮА, Нагорный ИП, Дмитриев ВН, и др. Синдром лизиса опухоли: взгляд на проблему // Онкогинекология. 2019;4:17-25.
21. Яровой СК, Уфимцева В.Ю. Основные подходы к фармакотерапии подагрической нефропатии // М1жнародний медичний журнал.2016;2:47-53.
22. Angsuwatcharakon P, Sunpaweravong P. Update on tumor lysis syndrome management // Songklanagarind Medical Journal.2020;24:4:369-376.
23. Cairo MS, Bishop M. Tumour lysis syndrome: New therapeutic strategies and classification // Br J Haematol.2004;127:3-11.
24. Dawson LA, Kavanagh BD, Paulino AC, et al. Radiation-associated kidney injury // International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. 2010;76:3:S108-S115.
25. Dewit L, Verheij M, Olmos RV, Arisz L. Compensatory renal response after unilateral partial and whole volume high-dose irradiation of the human kidney // European Journal of Can-cer.1993;29:16:2239-2243.
26. Igisinov N, Kokteubaeva N, Kudaibergenova I. Epidemiology of breast cancer in females of reproductive age in Kyrgyzstan // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention: APJCP. 2005;6:1:37-40.
27. Koneru H, Pattisapu A, Bozyk PD. Tumor lysis syndrome // Evidence-Based Critical Care. Springer, Cham, 2020.С.611-614.
28. Kost TA, Condreay JP. Innovations - biotechnology: baculovirus vectors as gene transfer vectors for mammalian cells: biosafety considerations // Applied Biosafety.2002;7:3:167-169.
29. Kunkler PB, Farr RF, Luxton RW. The limit of renal tolerance to X rays // The British journal of ra-diology.1952;25:292:190-201.
30.Lawton CA, Barber-Derus SW, Murray KJ, et al. Influence of renal shielding on the incidence of late renal dysfunction associated with T-lymphocyte deplete bone marrow transplantation in adult patients COLLEEN // International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics.1992;23:3:681-686.
31. Lewis OD, Pastores SM. Tumor Lysis Syndrome in the Cancer Patient // Oncologic Critical Care. 2020.С.1119-1133.
32. Liu H, Yang X, Tang K, et al. Sulforaphane elicts dual therapeutic effects on Renal Inflammatory Injury and crystal deposition in Calcium Oxalate Nephrocalcinosis // Theranostics. 2020;10:16:7319-7334.
33. Luxton RW, Kunkler PB. Radiation nephritis // Acta radiologica: therapy, physics, biol-ogy.1964;2:3:169-178.
34. M. Van Kleef, Poele JAM TE, Oussoren YG, et al. Influence of acetylsalicylic acid on development of radiation-induced nephropathy // International journal of radiation biology. 2000;76:11:1565-1573.
35. Michalowski A, Cullen BM, Burgin J, Rogers MA. Development of structural renal damage and its quantita-tion // Br J Cancer.1986;53(S7):295-298.
36. Nasihun T, Widayati E. Pimpinella Treatment on Reducing Apoptosis of Kidney Cells Following UVB Radiation in Rats // Pharmacognosy Jour-nal.2020;12:3:503-509.
37. Otsuka M, Meistrich ML. Cell proliferation and abnormal nuclei induced by radiation in renal tubule epithelium as an early manifestation of late damage // Radiation research. 1990;123:3:285-291.
38. Palmer JD, Hall MD, Mahajan A, et al. Radiotherapy and Late Effects // Pediatric Clin-ics.2020;67:6:1051-1067.
39. Robbins MEC, Stephens LC, Thames HD, et al. Radiation response of the monkey kidney following contralateral nephrectomy // International Journal of Radiation Oncology* Biology* Phys-ics.1994;30:2:347-354.
40. Thompson EP. The moral economy of the English crowd in the eighteenth century // Past & pre-sent.1971;50:1:76-136.
41. Wesemuller W, Taverna C. Spontaneous Tumor Lysis Syndrome // Case Reports in Oncology. 2020;13:3:1116-1124.
ПОРАЖЕНИЕ МИОКАРДА ПРИ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (COVID-19): В
ФОКУСЕ ПРАВЫЙ ЖЕЛУДОЧЕК
Сабиров И.С.,
Доктор медицинских наук, профессор, ГОУ ВПО Кыргызско-Российский Славянский университет,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-8387-5800 Муркамилов И. Т., Кандидат медицинских наук, и. о. доцента, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0001-8513-9279 Фомин В.В.
Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет),
г. Москва, Россия ORCID: 0000-0002-2682-4417
MYOCARDIAL DAMAGE IN NOVEL CORONAVIRUS INFECTION (COVID-19): FOCUSING ON
THE RIGHT VENTRICLE
Sabirov I.,
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0002-8387-5800 Murkamilov I., PhD, Acting Associate Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0001-8513-9279 Fomin V.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
ORCID: 0000-0002-2682-4417
Аннотация
Несмотря на множество доказательств того, что функция правого желудочка (ПЖ) является одним из решающих факторов клинической реакции на спектр осложнений новой коронавирусной инфекции (COVID-19), был проведен лишь ограниченный анализ уникальных и отличительных физиологических свойств ПЖ в ответ на патологическое воздействие возбудителя этого инфекционного заболевания. В этом обзоре освещаются некоторые из этих особенностей, подчеркивается тот факт, что рациональная терапия недостаточности ПЖ должна учитывать его уникальную физиологию и должна быть специфичной для конкретной камеры сердца. Доказано, что методы лечения дисфункции левого желудочка (ЛЖ) не обязательно применимы к ПЖ. В обзорной статье теперь признается важность последних достижений исследований направленных на понимание гемодинамических, метаболических и воспалительных влияний новой коронавирусной инфекции на ПЖ. Целью данной статьи является обзор современной литературы, относящейся к нормальной физиологии ПЖ и его реакции на патологические обстоятельства при развитии COVID-19.
Abstract
Despite the abundant evidence that right ventricular (RV) function is a critical factor in the clinical response to the spectrum of complications of novel coronavirus infection (COVID-19), only limited analysis has been performed on the unique and distinctive physiological properties of the RV in response to the pathological effects of
