CC BY
55
Недвигательные нарушения
при болезни Паркинсона: возможности
дофаминергической коррекции
М.Р. Недель
Согласно современным представлениям болезнь Паркинсона (БП) является мультисистемным нейродегенера-тивным заболеванием с поражением различных медиатор-ных систем и широким спектром как двигательных, так и недвигательных (нервно-психических, сенсорных, вегетативных) расстройств [2, 9, 21, 38].
Недвигательные нарушения (НН) сопровождают все стадии БП, их частота возрастает по мере увеличения тяжести и длительности заболевания [30]. НН появляются или усугубляются при развитии флуктуаций симптомов (феномене "изнашивания дозы", синдроме "включения-выключения"). При этом большинство недвигательных расстройств проявляется либо в периоде ограниченной двигательной активности пациентов ("выключения"), либо при смене фаз "включения-выключения" [1, 11].
Получены многочисленные свидетельства возникновения НН еще до манифестации двигательных симптомов БП, на "додвигательной" стадии заболевания. Как показали результаты недавнего клинико-патологического исследования, проведенного в Великобритании, дебют БП с НН отмечается у 21% пациентов [32].
Гипосмия, запоры, депрессия, нарушения поведения во сне с быстрыми движениями глаз (БДГ) являются нарушениями, связь которых с последующим развитием БП наиболее доказательна [20]. Патоморфологическую основу появления НН на додвигательной фазе объясняет популярная концепция H. Braak et al., согласно которой первой "мишенью" патологического процесса при БП являются обонятельные луковицы и ядра, что обусловливает возникновение гипосмии. На последующих этапах дегенеративный процесс распространяется на ядра нижнего отдела ствола мозга, что проявляется депрессией, нарушением сна и бодрствования, вегетативной дисфункцией [18].
Таким образом, комбинация вышеописанных симптомов в перспективе может использоваться для ранней диагностики заболевания у пациентов "группы риска" (например, при семейных случаях БП) в целях своевременного использования нейропротекции.
Доказано, что НН оказывают существенное негативное влияние на повседневную активность и качество жизни па-
Марина Романовна Нодель - канд. мед. наук, ассистент кафедры нервных болезней ММА им. И.М. Сеченова.
циентов [16]. К сожалению, многие НН не диагностируются, что связано в первую очередь с недостаточной осведомленностью пациентов и специалистов о возможной связи этих симптомов с основным заболеванием. Отсутствие своевременной диагностики НН лишает пациентов адекватной терапевтической коррекции этих расстройств.
В настоящее время актуальным вопросом терапии БП является уточнение возможностей коррекции НН с помощью противопаркинсонических препаратов, потенциал которых в лечении этих симптомов, по-видимому, еще не раскрыт. Несмотря на то что в основе патогенеза НН лежит дисфункция различных нейромедиаторных систем, появляется всё больше доказательств участия дефицита дофамина в появлении целого ряда симптомов за пределами двигательной сферы [21]. Таким образом, противопаркин-сонические препараты, уменьшая дофаминергическую дисфункцию, являются патогенетической терапией и НН. Помимо этого противопаркинсонические препараты способствуют уменьшению тяжести ряда НН путем коррекции двигательных симптомов и их флуктуаций. С другой стороны, дофаминергические препараты в ряде случаев могут провоцировать или усугублять имеющиеся психические (галлюцинации, спутанность) и вегетативные расстройства (ортостатическую гипотензию).
Значимое негативное влияние на качество жизни пациентов с БП оказывают нервно-психические (эмоциональные, когнитивные, психотические) расстройства, а также патогенетически близкие к этим симптомам нарушения сна и утомляемость [17, 42]. Депрессия при БП встречается у 44,5% больных, что превышает частоту депрессии в популяции и при других хронических заболеваниях. В качестве ведущих патогенетических факторов депрессии при БП рассматриваются дофаминергическая, норадренергичес-кая и серотонинергическая дисфункции в лимбической системе мозга [7, 28]. В ходе недавних плацебоконтролируе-мых исследований был подтвержден антидепрессивный эффект агонистов дофаминовых рецепторов прамипексо-ла и ропинирола [16, 35]. Антидепрессивный эффект агонистов дофаминовых рецепторов связывают с воздействием на ЭЗ-рецепторы лимбической системы. Депрессия часто сочетается с тревожными расстройствами. Тревога (перманентная или в форме панических атак) является частым проявлением периодов "выключения" в рамках двигательных флуктуаций. Нивелированию тревоги в таких
случаях способствует терапия флуктуаций симптомов путем изменения схемы противопаркинсонической терапии.
Когнитивные нарушения отмечаются на всех стадиях БП. Умеренные когнитивные нарушения отмечаются у 39% пациентов уже к моменту постановки диагноза. Дизрегуля-торные нарушения в виде расстройств памяти и внимания, а также зрительно-пространственная дисфункция характеризуют начальные проявления когнитивных нарушений [3]. Риск развития деменции при БП в шесть раз превышает вероятность ее появления в популяции. Результаты проспективного популяционного исследования пациентов, страдающих БП, показали наличие деменции через 17 лет течения заболевания у 78% больных [12]. Дофаминергиче-ские препараты могут положительно влиять на некоторые аспекты когнитивной деятельности (регуляторные лобные и нейродинамические функции) при мягких или умеренных нарушениях [4, 8]. Однако в случае деменции дофаминер-гические препараты (главным образом, агонисты дофаминовых рецепторов) могут провоцировать появление психотических расстройств.
Психотические симптомы при БП представлены иллюзиями, ощущением "присутствия", простыми или комплексными галлюцинациями, делирием. Зрительные галлюцинации являются наиболее частой формой психотических расстройств и встречаются у 16-75% пациентов. До-фаминергические препараты традиционно считаются одной из основных причин развития психотических расстройств. Однако последние проспективные исследования не выявили зависимости возникновения галлюцинаций от доз и длительности приема дофаминергических препаратов. В качестве ведущих факторов риска появления галлюцинаций обсуждаются пожилой возраст, длительность и тяжесть БП, когнитивные расстройства, нарушения сна, зрения [23]. Таким образом, в свете новых данных галлюцинации рассматриваются как результат прогрессирования заболевания, а дофаминергические препараты являются дополнительным провоцирующим фактором их возникновения.
Утомляемость в виде ощущений физической усталости, отсутствия энергии, нарушающих повседневную активность, является одним из симптомов БП. Данный феномен отмечается по крайней мере у 40-56% пациентов с БП, что превышает в два раза его встречаемость в возрастной популяции. Частота утомляемости возрастает по мере про-грессирования БП и зависит также от наличия депрессии и повышенной дневной сонливости. С другой стороны, высокая частота утомляемости у пациентов с БП без депрессии и сонливости свидетельствует в пользу феноменологической самостоятельности данного симптома [14]. Подходы к терапии утомляемости нуждаются в изучении. Подтверждение эффективности леводопы в отношении утомляемости было получено в результате плацебоконтро-лируемого исследования Е1_ШОРА, сравнивающего влияние раннего и отложенного назначения леводопы у пациентов на начальных этапах БП [41].
Нарушения сна, включающие инсомнии, гиперсомнии, парасомнии, являются частыми проявлениями БП. Наиболее значимое влияние на повседневную активность оказывает инсомния. В большинстве случаев она представлена фрагментарностью сна и ранними пробуждениями. Согласно популяционному исследованию данные нарушения сна встречаются у 60% пациентов. В основе инсомнии лежат прежде всего патологические изменения в центрах мозга, ответственных за регуляцию сна и бодрствования. Вторичными причинами инсомнии являются двигательные, сенсорные, эмоциональные, психотические, дыхательные, урологические симптомы БП [4, 10, 19]. Влияние дофа-минергической терапии на проявления инсомнии продолжает изучаться. Известно, что воздействие дофаминерги-ческих препаратов на структуру сна является дозозависи-мым с индуцированием сонливости низкими дозами и, наоборот, учащением пробуждений при применении высоких доз препаратов [25]. С другой стороны, увеличение вечерней или ночной дозы леводопы и/или агонистов дофаминовых рецепторов в большинстве случаев позволяют улучшить качество сна благодаря уменьшению тяжести ночной гипокинезии, дискинезий, сенсорных нарушений.
Таким образом, противопаркинсонические средства, уменьшающие дофаминергическую дисфункцию в головном мозге, способствуют нивелированию не только двигательных нарушений, но и многих симптомов из широкого спектра недвигательных расстройств БП. Одним из направлений коррекции дефицита дофамина в мозге является торможение распада дофамина путем применения ингибиторов моноаминооксидазы B (МАО-B). Первым ингибитором МАО-B, применяемым при БП, явился селегилин. В настоящее время арсенал противопаркинсонических средств пополнился селективным необратимым ингибитором второго поколения - разагилином (торговое название препарата - Азилект). Согласно экспериментальным исследованиям в результате ингибирующего действия раза-гилина на МАО-B повышается уровень дофамина в центральной нервной системе [24]. При этом эффективность разагилина в отношении блокирования МАО-B примерно в 10 раз выше, чем у селегилина. Основной активный метаболит разагилина аминоиндан, не являясь ингибитором МАО, улучшает двигательные функции в экспериментальных моделях, что, вероятно, способствует усилению про-тивопаркинсонического эффекта препарата.
Период полувыведения разагилина из плазмы крови составляет лишь 0,6-2 ч. Однако фармакодинамические особенности препарата, обусловленные необратимым механизмом ингибирования МАО-B, обеспечивают продолжительный терапевтический эффект и определяют простоту назначения препарата - 1 мг однократно в сутки. Однократный прием разагилина с отсутствием предварительного периода подбора дозы является значимым преимуществом препарата, способствующим высокой приверженности (комплаентности) пациентов назначенной терапии.
> 3*2009
www.atmosphere-ph.ru
Высокая эффективность и безопасность разагилина (Азилекта) на ранней и развернутой стадиях БП подтверждена в ходе проведения международных контролируемых исследований. Эффективность разагилина на ранней стадии БП была продемонстрирована в результате исследования TEMPO (404 пациента из 37 клинических центров). Так, через полгода терапии у пациентов, получающих раза-гилин, отмечалось значительное (в сравнении с группой плацебо) уменьшение тяжести симптомов заболевания, оцененное по суммарным баллам унифицированной шкалы оценки БП (УШОБП, разделы "Повседневная активность", "Двигательные функции"), шкале качества жизни PD-QUALIF. При оценке влияния терапии разагилином на двигательные симптомы болезни наиболее яркая динамика была выявлена со стороны брадикинезии и тремора [36]. В ходе продолженного наблюдения за пациентами была отмечена долгосрочная эффективность монотерапии разагилином на ранней стадии БП. Так, у половины пациентов через два года терапии разагилином сохранялся достаточный эффект без назначения дополнительной симптоматической терапии [29].
Убедительные доказательства эффективности разаги-лина на развернутых стадиях БП у пациентов с флуктуация-ми симптомов были получены в ходе проведения двух крупных контролируемых исследований - PRESTO и LARGO (472 и 687 пациентов из 53 и 74 клинических центров соответственно). На фоне приема разагилина в сравнении с плацебо у пациентов достоверно сократилась общая длительность периода ограниченной двигательной активности ("выключения") в течение суток на 1,85 и 1,18 ч в исследованиях PRESTO и LARGO соответственно. Наряду с этим значимо увеличилась продолжительность периода оптимального самочувствия ("включения") без дезадаптирующих дискинезий. Параллельно увеличению продолжительности периода "включения" достоверно уменьшилась его тяжесть (по суммарной оценке раздела УШОБП "Двигательные функции", оценке брадикинезии, ригидности, тремора, постуральной неустойчивости и нарушений ходьбы). В ходе исследований было зафиксировано также уменьшение тяжести состояния пациентов в периоде "выключения", оцененное по общему баллу раздела "Повседневная активность" УШОБП [6, 38, 42]. Таким образом, симптоматический эффект разагилина в отношении двигательных нарушений на разных этапах заболевания имеет высокую степень доказательности.
Представляют интерес данные о нейропротективном эффекте разагилина. Согласно результатам экспериментальных in vitro и in vivo исследований разагилин обладает нейропротективным эффектом посредством уменьшения оксидативного стресса, митохондриальной дисфункции и апоптоза [13, 27, 34]. Благодаря специально разработанному дизайну клинических исследований разагилина (с "отложенным стартом" терапии в группе плацебо) получены данные, которые позволяют говорить о модификации течения БП на фоне терапии препаратом или о его нейро-
протективном эффекте. Предварительные данные о преимуществе более раннего назначения разагилина, полученные в результате изучения эффективности разагилина на начальных стадиях БП в исследовании TEMPO, были в дальнейшем подтверждены в ходе более масштабного исследования ADAGIO, включавшего 1176 пациентов из 129 центров. Так, было выявлено, что у пациентов с ранним назначением разагилина в дозе 1 мг в сутки при оценке результатов через 18 мес отмечалась меньшая тяжесть двигательных симптомов (на 1,7 балла по УШОБП "Двигательные функции"), чем у пациентов с отложенным на 9 мес стартом терапии [33, 37].
В исследовании ADAGIO были получены свидетельства замедления прогрессирования на фоне проведения терапии разагилином не только двигательных симптомов, но недвигательных нарушений БП. Так, у пациентов группы плацебо через 9 мес наблюдения была отмечена большая тяжесть недвигательных симптомов, оцененных по динамике суммарного показателя раздела "Повседневные недвигательные симптомы" новой версии УШОБП, в сравнении с пациентами, получающими разагилин в дозе 1 мг в сутки [40]. Помимо достоверных различий в динамике ин-тегративного показателя недвигательных симптомов у пациентов, получавших плацебо и разагилин, в данном исследовании была выявлена меньшая тяжесть утомляемости (по шкале оценки утомляемости при БП PFS-16) у пациентов, получающих разагилин в дозе 1 и 2 мг в сутки [45].
Возможность уменьшения на фоне терапии разагили-ном утомляемости (а также расстройств сна при БП) была продемонстрирована в небольшом открытом исследовании препарата, проведенном группой немецких врачей [31]. Эффективность препарата в отношении утомляемости и нарушений сна оценивалась у 26 пациентов, получавших разагилин в качестве монотерапии или в комбинации с другими противопаркинсоническими препаратами. Анализ динамики лечения проводился с помощью шкалы оценки утомляемости (FSS) и шкалы оценки нарушений сна при БП (PDSS) через 8 нед терапии разагилином в стандартной дозе 1 мг/сут. Эффективность препарата в отношении утомляемости проявлялась в снижении пропорции пациентов с этим симптомом с 71 до 58% к концу исследования. Положительное влияние разагилина на ночной сон было отражено в значительном улучшении общего качества сна, сокращении ночных пробуждений, уменьшении потребности двигаться ("беспокойства") в постели, повышении удовлетворенности сном утром. Косвенным свидетельством эффективности разагилина в отношении эмоциональных расстройств можно считать более редкую встречаемость депрессии у пациентов, получавших разагилин (в сравнении с группой плацебо), отмеченную в исследовании PRESTO [38]. Представляют интерес результаты исследования влияния разагилина на эмоциональную экспрессивность пациентов с БП, проведенного группой немецких врачей при наблюдении 29 пациентов на фоне моно- или комбинированной с другими
с
15
дофаминергическими препаратами терапии разагилином [22]. Различные аспекты выражения эмоций у пациентов оценивались с помощью визуальной аналоговой шкалы. При завершении исследования на 8-й неделе наблюдения пациентами и их близкими были отмечены позитивные изменения со стороны возможности выражения эмоций с помощью мимики, жестов, интонации голоса. Согласно проведенному корреляционному анализу улучшение эмоциональной экспрессии с помощью мимики и жестов не коррелировало с динамикой показателей двигательных функций по УШОБП, что косвенно свидетельствует о наличии различных патогенетических аспектов этих проявлений БП. Нуждается в дальнейшем изучении влияние разагилина на когнитивные функции пациентов с БП. В небольшом открытом исследовании влияния препарата на высшие мозговые функции пациентов с умеренными когнитивными нарушениями был проведен анализ с использованием Монреальской шкалы когнитивной оценки. На фоне приема разагилина в течение 2-4 мес была выявлена положительная динамика со стороны показателей регуляторных (в том числе речевой активности) и зрительно-пространственных функций [15].
Достоинством терапии разагилином является хорошая переносимость терапии и безопасность при длительном назначении. В четырех длительных двойных слепых многоцентровых контролируемых исследованиях общий профиль безопасности разагилина в дозе 1 мг/сут был сравним с группой плацебо. Препарат одинаково хорошо переносился пациентами моложе и старше 70 лет. В отличие от ряда других дофаминергических препаратов терапия ра-загилином значимо не увеличивала частоту галлюцинаций, сонливости или спутанности сознания у пациентов без деменции [26].
Таким образом, клинические исследования эффективности разагилина свидетельствуют о возможности коррекции недвигательных симптомов БП. У пациентов на развернутых стадиях БП недвигательные нарушения могут быть нивелированы благодаря терапии флуктуаций симптомов заболевания. Вопросы влияния разагилина на недвигательные симптомы БП, в частности на широкий спектр нервно-психических расстройств, требует дальнейшего пристального изучения. Хорошая переносимость, в том числе у пожилых пациентов, расширяет возможности применения препарата. Одним из актуальных направлений терапии БП является применение разагилина при самых начальных двигательных симптомах, а в перспективе (с уточнением критериев диагностики додвига-тельной стадии заболевания), возможно, еще до их дебюта, с целью замедления прогрессирования проявлений заболевания.
Список литературы
1. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона: решенные и нерешенные вопросы // Избранные лекции по неврологии / Под
ред. Голубева В.Л. М., 2006. С. 395-420.
2. Зальялова З.А. и др. Немоторные проявления болезни Паркинсона: Метод. пособие для постдипломного образования. Казань, 2009.
3. Захаров В.В. и др. // Неврол. журн. 2003. Т. 8. № 2. С. 11.
4. Кулуа Т Ночные симптомы болезни Паркинсона // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса. Москва, 22-23 сентября 2008 г. М., 2008. С. 100-103.
5. Левин О.С. и др. // Неврол. журн. 2004. № 3. С. 31.
6. Левин О.С. // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова.
2008. Т. 108. С. 91.
7. Мирецкая А.В. и др. Депрессивные расстройства у больных болезнью Паркинсона // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса. Москва, 22-23 сентября 2008 г М., 2008. С. 97-99.
8. Нодель М.Р. Влияние агониста дофаминовых рецепторов Ми-рапекса на регуляторные функции у пациентов с двигательными флуктуациями при болезни Паркинсона // Научно- практическая конференция с международным участием "Когнитивные нарушения при старении": Сб. тезисов. Киев, 30-31 января 2007 г. Киев, 2007. С. 52.
9. Нодель М.Р., Яхно Н.Н. Недвигательные проявления болезни Паркинсона и их влияние на качество жизни // Болезнь Пар-кинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса. Москва, 22-23 сентября 2008 г. М., 2008. С. 92-94.
10. Нодель М.Р. Нарушения сна при болезни Паркинсона // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса. Москва, 22-23 сентября 2008 г. М., 2008. С. 277.
11. Смоленцева И.Г. и др. Немоторные флуктуации при болезни Паркинсона // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей по материалам I Национального конгресса. Москва, 22-23 сентября 2008 г. М., 2008. С. 108-111.
12. Aarsland D. et al. // Arch. Neurol. 2003. V. 60. P. 387.
13. Akao Y et al. // J. Neurochem. 2002. V. 82. P. 913.
14. Alves G. et al. // Neurology. 2004. V. 63. P. 1908.
15. Bahroo L.B. et al. Rasagiline and cognitive improvement in Parkinsons disease // Abstracts of the Movement Disorders Society's 13th International Congress of Parkinson's disease and movement disorders. June 7-11, 2009. Paris, 2009. Suppl. 1. P. 347.
16. Barone P. et al. Efficacy of double-blind, placebo-controlled pramipexole against depression in Parkinsons disease // Abstracts of the Movement Disorders Society's 13th International Congress of Parkinson's disease and movement disorders. June 7-11,
2009. Paris, 2009. Suppl. 1. P. 291.
17. Barone P. et al. // Mov. Disord. 2009. V. 24. P. 1641.
18. Braak H. et al. // Neurology Aging. 2003. V. 24. P. 197.
19. Chaudhuri K.R. // Neurol. 2003. V. 61. Suppl. 3. P. 237.
20. Chaudhuri K.R., Naidu Y. // J. Neurology. 2008. V. 255. Suppl. 5. P. 33.
21. Chaudhuri K.R., Schapira A.H.V. // Lancet Neurol. 2009. V. 8. P. 464.
22. Ehret R. et al. Effect of rasagiline on emotional expressiveness in patients with Parkinsons disease: a pilot study // Abstracts of the 6th International Congress on mental dysfunctions and other nonmotor features in Parkinsons disease. October 16-19, 2008. Dresden, 2008. P. 28.
23. Fenelon G. et al. // CNS Spectr. 2008. V. 13. Suppl. 4. P. 18.
24. Garcia-Borreguero D. et al. // Sleep Med. Rev. 2003. V. 7. P. 115.
25. Goetz C.G. et al.; Parkinson Study Group TEMPO and PRESTO Investigators // Neurology. 2006. V. 66. P. 1427.
26. Huang W. et al. // Eur. J. Pharmacol. 1999. V. 366. P. 127.
27. Depression and Parkinson's Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Treatment / Ed. by Lemke M.R., Raethjen J. Bremen, 2007. P. 27-28.
28. Lew M.F. et al. // Parkinsonism Relat. Disord. 2005. V. 11. Suppl. 2. P. 129.
16 АтиисферА. Нервные болезни 3*2009 www.atmosphere-ph.ru
29. Martinez-Martine P. et al. // Mov. Disord. 2007. V. 22. P. 1623.
30. Muller T. et al. Effect of rasagiline on sleep disturbances and fatigue patients with Parkinsons disease: a pilot study // Abstracts of the 6th International Congress on mental dysfunctions and other non-motor features in Parkinsons disease. October 16-19, 2008. Dresden, 2008. P. 170.
31. O'Sullivan S.S. et al. // Mov. Disord. 2008. V. 23. P. 101.
32. Olanow C.W. et al. // Mov. Disord. 2008. V. 23. P. 2194.
33. Ondo W.G. // Formulary. 2006. V. 41. P. 25.
34. Pahwa R. et al. // Neurology. 2007. V. 68. P. 1108.
35. Parkinson Study Group // Arch. Neurol. 2002. V. 59. P. 1937.
36. Parkinson Study Group. // Arch. Neurol. 2004. V. 61. P. 561.
37. Parkinson Study Group. // Arch. Neurol. 2005. V. 62. P. 241.
38. Poewe W. // Eur. J. Neurol. 2008. V. 15. Suppl. 1. P. 14.
39. Poewe W. et al. Rasagiline 1 mg/day provides benefits in the progression of non-motor symptoms in patients with early Parkinson's
disease: assessment with the revised MDS-UPDRS // Abstracts of the Movement Disorders Society's 13th International Congress of Parkinson's disease and movement disorders. June 7-11, 2009. Paris, 2009. Suppl. 1. P. 272.
40. Schifitto G. et al. // Neurology. 2008. V. 71. P. 481.
41. Rascol O. et al. and LARGO study group // Lancet. 2005. V. 18. P. 94.
42. Scaravilli T. et al. // J. Nourol. Neurosurg. Psychiat. 2003. V. 74. P. 163.
43. Speiser Z. et al. // J. Neural. Transm. 1999. V. 106. P. 593.
44. Stocchi F. Rasagiline provides benefits in the symptoms of fatigue in patients with early Parkinson's disease // Abstracts of the Movement Disorders Society's 13th International Congress of Parkinson's disease and movement disorders. June 7-11, 2009. Paris, 2009. Suppl. 1. P. 280-281.
45. Youdim M.B.H. et al. // Br. J. Pharmacol. 2001. V. 132. P. 500. é
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Нервные болезни"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 80 руб., на один номер - 40 руб.
Подписной индекс 81610
Г
Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 100 руб., на один номер - 50 руб.
Подписной индекс 81166
Продолжается подписка на журнал "Лечебное дело" — периодическое учебное издание РГМУ
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 60 руб., на один номер - 30 руб.
Подписной индекс 20832
Атмосфер А. Нервные болезни 3*2009 17 www. atmosphere-ph. ru
