CC BY
26
НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ У ПОЖИЛЫХ
Кривошеев А.Б., Куимов А.Д., Попов К.В., Кондратова М.А., Тугулева Т.А., Богорянова П.А. ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава России
NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IN ELDERLY
Krivosheev A.B., Kuimov A.D., Popov K.V., Kondratova M.A., Tuguleva T.A., Bogoryanova P.A. Medical University Novosibirsk State Medical University Russian Ministry of Health
Кривошеев А. Б. — Профессор кафедры факультетской терапии, д.м.н., ГБОУ ВПО НГМУ МЗ РФ, кафедра факультетской терапии.
Куимов А. Д. — Заведующий кафедрой факультетской терапии ГБОУ ВПО, засл. врач РФ, засл. деятель науки РФ, академик РАЕН, профессор, д.м.н.
Попов К. В. — д.м.н. профессор кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Минздрава России.
Кондратова М. А. — Аспирант кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО.
Тугулева Т. А. — Врач исследователь отдела клинических исследований медицинского клинико-диагностического центра «Реафан».
Богорянова П. А. — Ассистент кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО.
Krivosheev A. B. — Professor of the Department of Faculty Therapy, MD, Medical University Novosibirsk State Medical University Ministry of Health, Department of faculty therapy.
Kuimov A. D. — Head of the Department of Faculty Therapy Medical University, honored. Russian doctor honored. Worker of Science, Academy of Natural Sciences, Professor, Doctor of Medical Sciences.
Popov K. V. — Ph. D. Professor of the Department of Faculty Therapy Medical University Novosibirsk State Medical University Ministry of Health of Russia.
Kondratova M. A. — Student of Faculty Therapy Medical University.
Tuguleva T. A. — The physician researcher Department of clinical trials of medical clinical and diagnostic center "Reafan". Bogoryanova P. A. — Assistant Professor of Faculty Therapy Medical University.
Резюме
Цель исследования. Изучение особенностей клинического течения и метаболических расстройств у пациентов неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) пожилого возраста. Материалы и методы. Обследовано 113 больных с НАЖБП. В 1-ю группу включено 29 пациентов в возрасте старше 60 лет. 2-ю группу составили 84 пациента в возрасте до 60 лет. У всех пациентов НАЖБП была верифицирована впервые. В сравнительном плане изучали клинические проявления НАЖБП. Исследовали показатели липидного, углеводного и порфиринового обмена, инсулинорезистентность. Результаты. Выявлена коморбидная патология, которая преимущественноотмечена у пациентов пожилого возраста. Расстройства в липидном обмене, а также гиперинсулинемия и инсулинорезистентность оказались более значимыми у пациентов молодого возраста. Расстройства порфиринового обмена обнаружены у большинства пациентов. Расстройства отличались вариабельностью. У лиц молодого возраста доминировали начальные расстройства, напротив у пожилых пациентов чаще наблюдались фракционные (поздние) нарушения порфиринового обмена. Заключение. Проведенные исследования свидетельствуют, что основные патофизиологические и патогенетические процессы формирования НАЖБП (инсулинорезистентность и дислипидемия) более значимо выражены у пациентов молодого возраста. Это позволяет предположить, что НАЖБП преимущественно формируется в молодом возрасте. У пациентов пожилого возраста наблюдается коморбидная патология.
Ключевые слова: Неалкогольная жировая болезнь печени, дислипидемия, инсулинорезистентность, обмен порфи-ринов, лица пожилого возраста.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 133 (9): 27-31
Summary
Aim. The study of the clinical course and metabolic disorders in patients nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) elderly. Subjects and methods. 153 patients with NAFLD was investigated, including 97 men and 56 women. In comparative terms we studied clinical manifestations of NAFLD. All patients NAFLD was verified for the first time. We studied the functional state of the liver function, lipid, carbohydrate and porphyrin metabolism, insulin resistance. Results. Revealed comorbid pathology, which is predominantly observed in elderly patients. Disturbances in lipid metabolism and insulin resistance hyperinsuline-miya and proved to be more significant in young patients. Disorders of porphyrin metabolism observed in most patients. Disorders are variable. Do young people have dominated the initial disorder, on the other hand more often in elderly patients were observed faction (later) porphyrin metabolism disorders. Conclusion. Studies suggest that the main pathophysiologic
Кривошеев Александр Борисович
Krivosheev Aleksandr B. krivosheev-ab@narod.ru
and pathogenetic processes of formation of NAFLD (insulin resistance and dyslipidemia) significantly more pronounced in younger patients. This fact suggests that NAFLD is mainly formed at a young age. Elderly patients have comorbid pathology.
Keywords: Nonalcoholic fatty liver disease, dyslipidemia, insulin resistance, the exchange of porphyrins, the elderly.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 133 (9): 27-31
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) на современном этапе является предметом многочисленных исследований врачей различных специальностей, поскольку оценивается как самая распространенная патология в структуре заболеваний печени [1]. Точных данных о распространённости НАЖБП нет. Однако, по последним данным американских авторов [2, 3] в США НАЖБП страдают от 20 до 46% взрослого населения. В Италии заболевание в общей популяции обнаруживается в 16%, а у лиц с ожирением — в 76% [4]. Высокая распространённость НАЖБП — от 21 до 27,3%, зарегистрирована и в ведущих индустриальных странах Юго-Восточной Азии: Китай [5, 6], Япония [7], Корея [8]. В Российской Федерации эпидемиологическое исследование DIREG_L_01903, проведённое в 2007 году, показало, что НАЖБП выявляется у 26,1% пациентов, из них у 79,9% обнаруживается стеатоз печени, у 17,1% — стеатогепатит и у 3% — цирроз печени [9]. Известно, что заболевание не имеет этнических, географических, популяционных особенностей и может встречаться в любом возрасте [10].
Ведущей гипотезой патогенеза заболевания считают формирование инсулинорезистентности (ИР) и расстройства липидного обмена [11, 12, 13]. Поэтому не случайно при НАЖБП обнаруживаю-тя разнообразные метаболические расстройства, в частности, отмечена заметная роль нарушений липидного и углеводного обменов с формированием инсулинорезистентности (ИР) [14, 15, 16]. У половины пациентов обнаруживаются расстройства порфиринового обмена [17, 18].
Геронтологические проблемы выдвигаются в последнее время на одно из ведущих мест в отечественном здравоохранении. Многие медицинские аспекты являются общими для пациентов старших возрастных групп и всего населения. Вместе с тем ряд из них отражают специфические особенности характерные только для лиц пожилого и старческого возраста. В этом отношении НАЖБП не является исключением [19]. В связи с чем целью работы явилось изучение особенностей клинического течения и метаболических расстройств у пациентов НАЖБП пожилого возраста.
Материалы и методы
В разработку данного сообщения включены результаты обследования 113 больных (50 женщин и 63 мужчин). У всех пациентов НАЖБП была диагностирована впервые в ходе комплексного обследования. Больные были разделены на две группы. В 1-ю группу включено 29 пожилых лиц в возрасте от 60 до 77 лет (средний возраст 67,4 ± 1,2 года). 2-ю группу (группа сравнения) составили 84 пациента среднего возраста от 45 до 59 лет (средний возраст 53,3 ± 0,6 года). Дифференцированно у пациентов 1-й и 2-й группы в сравнительном плане изучали клинические проявления НАЖБП, анализировали факторы риска, которые могли способствовать её возникновению. Состояние углеводного обмена у всех пациентов оценивали в динамике исследования по уровню глюкозы капиллярной крови натощак с помощью моноглю-козоанализатора. Стандартный тест толерантности к глюкозе (СТТГ) проводили по общепринятой методике. Полученные данные оценивали с учётом рекомендаций Комитета экспертов ВОЗ по классификации СД 1999 года [20] и диагностическим критериям СД в модификации 2015 года [21].
С помощью тест-системы определяли иммуноре-активный инсулин (ИРИ). Диагностику ИР проводили по критериям, предложенным Европейской группой по изучению ИР (EGIR). Рассчитывали индекс Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR) — метод оценки чувствительности к инсулину и его секреции. Расчёт проводится по формуле: (Io x Go)/22,5, где Io — базальное содержание ИРИ в крови (в мкМЕ/мл), Go — базальное содержание глюкозы (в мг/дл). Наличие ИР диагностировалось при получении значений
выше 2,27 [22]. Целенаправленно у всех больных определяли липидный спектр: общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП); холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП). Дополнительно рассчитывали содержание холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) по формуле: ТГ/5 и индекс атерогенности (ИА) по формуле: ОХС — ХС ЛПВП/ХС ЛПВП. Для оценки полученных результатов использовали критерии национальных рекомендаций «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (V пересмотр 2012)», согласно которым повышенным уровнем для популяции предложено считать содержание ОХС > 5,0 ммоль/л, ТГ > 1,7 ммоль/л, ХС-ЛПНП > 3,5 ммоль/л, ХС-ЛПВП > 1,0 ммоль/л для мужчин и > 1,2 ммоль/л для женщин, индекс атерогенности < 3,0.
У всех больных определяли экскреторный профиль показателей порфиринового обмена: предшественники порфиринов — Ô-аминолевулиновая кислота (АЛК) и порфобилиноген (ПБГ), а также фракции порфиринов — уропорфирин (УП) и ко-пропорфирин (КП) хроматографическим методом с помощью тест-набора.
Результаты исследований обрабатывали методом вариационной статистики при помощи прикладных программ Microsoft Office Exel 2010 и пакета статистических программ Statistica v.6,0 с расчётом средней арифметической (М), среднего квадрати-ческого отклонения (Ô), средней ошибки (m), t — критерия Стьюдента для независимых выборок
корреляционного анализа. Достоверность различий (р) устанавливали по таблице Стьюдента с учётом числа наблюдений. Различия между средними
Результаты и обсуждение
Все больные поступали в клинику на лечение и контрольное обследование. До верификации НАЖБП 36 больных от 2 до 12 лет (в среднем 3,6 ± 0,4 года) наблюдались по поводу ишемиче-ской болезни сердца (ИБС): стенокардия напряжения II-III функционального класса, впервые возникшая стенокардия, аритмический вариант, постинфарктный кардиосклероз. По поводу артериальной гипертонии (АГ) 72 пациента состояли на диспансерном учете у терапевта в течение 3-16 лет (в среднем 4,7 ± 0,4 года). У 16 больных АГ I-II стадии диагностировали впервые, а у 32 она сочеталась с различными вариантами ИБС. Вместе с тем в реестре заболеваний сердечно-сосудистой системы обращали на себя внимание следующие моменты (табл. 1): 1. Изолированно ИБС регистрировалась с одинаковой частотой в обеих группах. 2. Изолированно АГ преимущественно обнаруживалась у больных 2-й группы. 3. Сочетание ИБС и АГ в 2,5 раза чаще регистрировалось у больных
1-й группы. У обследованных пациентов были зарегистрированы и другие патологические состояния (табл. 1). Хроническая обструктивная болезнь лёгких наблюдалась у больных 1-й и 2-й группы с одинаковой частотой. Напротив, патология органов пищеварения (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки) преимущественно выявлялась у пациентов 2-й группы. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у больных пожилого возраста в половине случаев ассоциировалась с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы. Расстройства углеводного обмена чаще обнаруживались у больных 2-й группы, особенно нарушение толерантности к глюкозе (в 3 раза чаще). СД типа 2 также преимущественно наблюдался у больных 2-й группы. У всех больных имела место избыточная масса тела (индекс Кетле 29,7 ± 1,1 и 31,6 ± 0,6 кг/м2), соответственно по группам обследованных и абдоминальный тип ожирения (окружность талии 110,4 ± 3,7 и 109,6 ± 2,2 см).
Концентрация ИРИ в сыворотке крови была определена у 15 больных 1-й группы и у 34 пациентов
2-й группы. Данный показатель варьировал в широких пределах: от 7,8 до 42,7 мкЕД/мл, но у большинства больных (38 человек) заметно превышал верхнюю границу контрольного значение (15,3 мкЕД/мл). Уровень ИРИ у больных 1-й и 2-й группы был выше нормативного значения, однако достоверного превышения не наблюдалось (соответственно, 14,55 ± 1,56 и 15,68 ± 1,40 мкЕД/мл; норма 12,10 ± 1,40 мкЕД/мл; р > 0,5). Гиперинсулинемия оказалась более значимой в 1-й, так и во 2-й группах (соответственно, 17,07 ± 1,05 и 17,22 ± 1,58 мкЕД/мл) и достоверно (р < 0,02) превышала контрольное значение. Такие изменения в концентрации ИРИ позволяли констатировать гиперинсулинизм и формирование ИР у обследованных больных. Индекс
величинами изучаемых биохимических и клинических признаков в абсолютном или процентном исчислении считали достоверными при р < 0,05.
HOMA-IR заметно превышал целевое значение (2,27) у всех обследованных. Несколько выше его уровень был у пациентов 2-й группы (соответственно, 4,19 ± 0,34 и 5,06 ± 0,53), но достоверных различий не зарегистрировано (р > 0,5).
При анализе показателей липидного спектра были выявлены следующие изменения (табл. 2). Уровни ОХС и ТГ заметно превышали контрольные значения у больных обеих групп. Отмечалась также тенденция к более высокой концентрации в сыворотке крови ОХС и ТГ у больных 2-й группы. Достоверных различий не обнаружено (р > 0,5). Однако, среднее значение ОХС в данной группе превышало аналогичный показатель у пациентов 1-й группы на 6,2%, а среднее значение ТГ — на 13,1%. Зарегистрирована тенденция к повышению ХС ЛПОНП, что свойственно при гипертриглицеридемии, причем в большей степени у пациентов 2-й группы. ХС ЛПВП у больных обеих групп был ниже рекомендованного уровня и в большей степени у мужчин. Напротив, ХС ЛПНП у всех пациентов сохранялся на уровне целевых значений. Индекс атерогенности заметно превышал допустимое контрольное значение у всех обследованных.
Нарушения порфиринового обмена обнаружены у 74 (65,5%) пациентов из 113 обследованных (табл. 3). Данные расстройства были очень вариабельными и складывались из различных комбинаций биохимических признаков. У большинства больных (54 человека, 47,8%) обнаруживались начальные изменения: повышение экскреции предшественников порфиринов (АЛК и ПБГ), а также изменение соотношения фракций УП и КП (табл. 3). Фракционные нарушения: биохимический синдром вторичной копропорфиринурии (ВКПУ) и хроническая латентная печеночная порфирия (ХЛПП) регистрировались в 3 раза реже (20 человек, 17,7%). Нарушения порфиринового обмена наблюдались у пациентов обеих групп, причем с одинаковой частотой: в 1-й группе — в 65,5% случаев (19 человек), во 2-й группе — в 66,1% случаев (55 человек). Однако, если у пациентов 1-й группы преимущественно регистрировались фракционные нарушения порфиринового обмена (14 человек, 48,3%), то у пациентов 2-й группы доминировали ранние расстройства порфиринового обмена (49 человек, 58,3%) (табл. 3).
Таким образом, результаты проведённых нами клинических исследований дают основания выделить ряд закономерностей в течение НАЖБП у лиц пожилого возраста. Во-первых, для исследований сравнительного плана одним из обязательных условий их проведения, согласно рекомендациям доказательной медицины является подтверждение сходства сравниваемых групп больных по кли-нико-статистическим признакам [23]. Вместе с тем различия, которые выявляются при статистических данных на данном уровне позволяют
Таблица 1
Заболевания внутренних органов у обследованных больных с НАЖБП
Таблица 2
Липиды и липопротеиды крови у обследованных больных с НАЖБП (M ± m)
Таблица 3
Варианты расстройств порфиринового обмена и частота их регистрации у обследованных больных
1-я группа (n : = 29) 2-я группа (n = : 84)
n % n %
Ишемическая болезнь сердца 1 3,4 3 3,6
Артериальная гипертония 6 20,7 50 59,5
Ишемическая болезнь сердца в сочетании с артериальной гипертонией 15 51,7 17 20,2
Хроническая обструктивная болезнь легких 5 17,2 14 16,7
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь 7 24,1 24 28,6
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки 3 10,3 10 11,9
Нарушение толерантности к глюкозе 6 20,7 19 22,6
Сахарный диабет тип 2 9 31,0 43 51,2
Показатели липидного обмена 1-я группа (n = 29) 2-я группа (n = 84)
Общий холестерин, ммоль/л 5,92 ± 0,19 6,31 ± 0,16
Триглицериды, ммоль/л 2,78 ± 0,18 3,20 ± 0,24
Холестерин липопротеидов очень низкой плотности, ммоль/л 0,55 ± 0,04 0,63 ± 0,04
Холестерин липопротеидов высокой плотности, ммоль/л 0,93 ± 0,06 0,95 ± 0,04
Холестерин липопротеидов низкой плотности, ммоль/л 3,70 ± 0,23 3,69 ± 0,12
Индекс атерогенности 4,71 ± 0,38 5,06 ± 0,34
Варианты нарушений 1-я группа 2-я группа
порфиринового обмена n % n %
Отсутствие нарушений (n = 39) 10 34,5 29 34,5
Повышение экскреции предшественников порфиринов (n = 20) 1 3,4 19 22,6
Изменение соотношения фракций порфиринов (n = 34) 4 13,8 30 35,7
Вторичная копропорфиринурия (n = 11) 8 27,6 3 3,6
Хроническая латентная печеночная порфирия (n = 9) 6 20,7 3 3,6
констатировать конкретные особенности для групп обследованных. Распределение больных по возрасту в обеих группах оказалось различным и достоверно значимым (р < 0,001). При этом необходимо отметить, что НАЖБП у всех пациентов была диагностирована впервые. Не отмечено в сравниваемых группах существенных различий по частоте и степени выраженности избыточной массы тела и абдоминального ожирения. У всех пациентов зарегистрирована патология внутренних органов. Однако, если изолированно ИБС регистрировалась с одинаковой частотой в обеих группах. Тогда как АГ изолированно обнаруживалась и только впервые диагностировалась в основном у пациентов 2-й группы. Коморбидная сердечнососудистая патология в 2,5 раза чаще наблюдалась преимущественно у больных 1-й группы. Напротив, патология органов пищеварения преимущественно выявлялась у пациентов 2-й группы, что сочеталось с данными других авторов [24]. Необходимо отметить, что гастоэзофагеальная рефлюксная болезнь у пациентов 1-й группы в половине случаев ассоциировалась с грыжей пищеводного отверстия
диафрагмы, а у больных 2-й группы отмечено сочетание с пищеводом Баррета, что соответствует с данными других авторов [25]. Во-вторых. При оценке состояния углеводного обмена были выявлены следующие изменения: Расстройства в обмене характеризовались регистрацией нарушением СТТГ и верификацией СД 2 типа преимущественно у пациентов 2-й группы. Уровень ИРИ, а также ИР (HOMA-IR) не имели существенных различий, но заметно превышали контрольные значения. В-третьих. При анализе показателей липидного обмена более заметные нарушения были обнаружены у больных 2-й группы. В-четвертых. Для оценки состояния порфиринового обмена наиболее информативным является определение экскреторного профиля показателей порфиринового обмена, так как позволяет верифицировать больший спектр нарушений на ранних этапах [18], что нами было использовано. В расстройствах порфиринового обмена было обнаружено, что ранние нарушения (повышение экскреции предшественников порфиринов, а также изменение соотношения фракций порфиринов) чаще наблюдались у пациентов
2-й группы. Напротив, фракционные нарушения, которые формируются с давностью заболевания
Заключение
Таким образом, подводя итоги наших обсуждений, следует отметить, НАЖБП у обследованных нами пациентов преимущественно формируется в молодом возрасте. Этому способствуют возникновение более значимых нарушений в углеводном и липидном
Литература
1. Радченко В. Г., Селиверстов П. В. Особенности течения билиарного сладжа на фоне неалкогольной жировой болезни печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2015. — т. 123. — № 11. — С. 5-9.
2. Browning J. D., Szczepaniak L. S., Dobbins R. et al. Prevalence of hepatic cteatosis in an urban population in the United States: Impact of ethnicity // Hepatology 2004. — Vol. 40. — N 6. — P. 1387-1395.
3. Lazo M., Hernaez R., Eberhardt M. S. et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in the United States: the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994 // Am. J. Epidemiol. — 2013. — vol. 178. — N 1. — P. 38-45.
4. Belentani S., Scaglioni F., Marino M. еt al. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease // Dig. Dis. — 2010. — Vol. 28. — P. 155-161.
5. Fan J. G., Farrell G. C. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in China // J. Hepatol. — 2009. — Vol. 50. — P. 204-210.
6. Wong V. W., Chu W. C., Wong G.L-H., Chan R. S.-M., Chm A. M.-L., Ong A. et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography // Radiology. — 2012. — Vol. 61. — N 3. — P. 409-415.
7. Hashimoto E., Tokushigie K. Prevalence, gender, ethnic, and prognosis of NASH // J. Gastroenterol. — 2011. — Vol. 46. — N 1. — P. 63-69.
8. Park S., Jeon W. K., Kim S. H., Kim H. J., Park D. I., Cho Y. K. et al. Prevalence and factors of nonalcoholic fatty liver disease among Korean adults // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — Vol. 21. — N 1. — P. 138-143.
9. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М., Маев И. В. др. Распространенность неалеогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2015. — т. 25. — № 6. — С. 31-41.
10. Недогода С. В., Санина Т. Н., Почепцов Д. А. Неалкогольная жировая болезнь печени. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета // 2009. — № 3 (31). — С. 3-11.
11. Демидова Т. Ю. Ожирение и инсулинорезистент-ность // Трудный пациент. — 2006. — № 7. — С. 25-28.
12. Tilg H., Hotamisligil C. S. Nonalcoholic fatty liver disease; Cytokine-adipokine interplay and regulation of insulin resistance // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 131. — N 3. — P. 934-945.
13. Leclereq I. A., Da Silva M. A., Schroyen B. et al. Insulin resistance in hepatocytes and sinusoidal liver cells: mechanisms and consequences // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 47. — N 1. — P. 142-156.
[26] преимущественно отмечены у пациентов 1-й группы.
обмене. Расстройства порфиринового обмена являются отражением общих патофизиологиеских процессов. Вместе с тем концепция формирования НАЖБП на данный момент не может быть окончательно обоснована и требует дальнейших исследований.
14. Kimura Y., Hyogo H., Ishitobi T. Postprandial insulin secretion pattern is associated with histological severity in nonalcoholic fatty liver disease patients without prior know diabetes mellirus // J. Gastroenteol. Hepatol. — 2011. — Vol. 26. — N 4. — P. 517-522.
15. Manchanayake J., Chitturi S., Nolan C. Postprandial hyperinsulinemia is universal in non-diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2011. — Vol. 26. — N 4. — P. 510-516.
16. Rhee EJ, Lee WY, Cho YK, Kim BI, Sung KC. Hyperinsulinemia and the development of nonalcoholic Fatty liver disease in nondiabetic adults // Am J Med. — 2011. — Vol. 124. — N 1. — P. 69-76.
17. Кривошеев А. Б., Куимов А. Д., Морозов Д. В., Криво-шеева И. А., Гмыза О. А. Состояние порфиринового обмена при неалкогольном стеатогепатите // Тер. арх. — 2008. — т. 80. — № 11. — С. 64-68.
18. Гмыза О. А. Состояние порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. — Новосибирск. — 2013.
19. Денисова Т. П., Тюльтяева Л. А. Гериартрическая гастроэнтерология. — М.: Медицинское информационное агенство, 2011.
20. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Новая классификация, критерии диагностики и компенсации сахарного диабета // Тер. арх. — 2000. — № 10. — С. 5-10.
21. Алгоритм специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 7-й выпуск / Под ред. И. И. Дедова, М. И. Шестаковой. М., 2015.
22. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2016. — т. 26. — № 2. — С. 1-20.
23. Яхонтов Д. А. Доказательная медицина в вопросах и ответах. — Новосибирск: Печатный дом — Новосибирск, 2012.
24. Селиверстов П. В. Неалкогольная жировая болезнь печени: от теории к практике // Архив внутренней медицины. — 2015. — № 1. — С. 4-11
25. Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А., Жук Е. А., Ска-линская М. А. Пищевод Баррета — современное состояние проблемы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2007. — т. 17. — № 4. — С. 11-19.
26. Кривошеев Б. Н., Куимов А. Д., Кривошеев А. Б. Заболевания внутренних органов при манифестных и латентных нарушениях порфиринового обмена. — М.: Инфра-М, 2014.
