CC BY
42
УДК 616.36-003.826] -008.9:575.174.015
АЛЛЕЛИ С282Y И Н63D ГЕНА HFE, ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ И ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К НАРУШЕНИЮ ПОРФИРИНОВОГО ОБМЕНА ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
Жривошеев А.Б., 2Максимов В.Н., 2Воевода М.И., Жуимов А.Д., Жондратова М.А., Тугулева Т.А., 2Коваль О.Н., 2Безрукова А.А., ''Богорянова П.А., Фыбина О.В. 'ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России 2ФГБУ Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины СО РАН
ALLELES C282Y AND H63D HFE GENE, INSULIN RESISTANCE AND SUSCEPTIBILITY TO DISTURBANCE OF PORPHYRIN METABOLISM IN NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
1Krivosheev A.B., 2Maximov V.N., 2Voevoda M.I., 1Kuimov A.D., 1Kondratova M.A., 1Tuguleva T.A., 2Koval O.N., 2Bezrukova A.A., 1Bogorianova P. A., 1Rybina O. V.
'SBEO HPE Novosibirsk state medical University of the Russian Ministry of health
2FSBO Institute internal medicine and preventive medicine, Siberian Branch of RAS
'Кривошеев А.Б.—доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии Новосибирского государственного медицинского университета
2Максимов В.Н.—доктор медицинских наук, заведующий лабораторией молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАН
2Воевода М.И.— член-корреспондент РАН, профессор, директор ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАН 'Куимов АД.— академик РАЕН, засл. деятель науки РФ, засл. врач РФ,
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультеской терапии Новосибирского государственного медицинского университета
'Кондратова М.А.—аспирант кафедры факультетской терапии Новосибирского государственного медицинского университета
'Тугулева Т.А.—клинический ординатор кафедры факультетской терапии Новосибирского государственного медицинского университета
2Коваль О.Н.— младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАН
2Безрукова А.А.—младший научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБУ «НИИ терапии и профилактической медицины» СО РАН
'Богорянова П.А.—ассистент кафедры факультетской терапии Новосибирского государственного медицинского университета
'Рыбина О.В.—ассистент кафедры факультетской терапии Новосибирского государственного медицинского университета 'Krivosheev A.B.—doctor of medical sciences, professor of the chaif for facultet therapy Novosibirsk State Medical Universaty 2Maximov V.N. doctor of medical sciences, head of the laboratory of molecular genetic studies of therapeutic diseases the Institute internal medicine, Siberian Branch of RAMS
2Voevoda M.I.—correponding member of RAMS, doctor of medical sciences, professor, director Institute internal medicine, Siberian Branch of RAMS
'Kuimov A.D. academician of RAES, doctor of medical sciences, professor, head of the chaif for facultet therapy Novosibirsk State Medical Universaty
'Kondratova M.A.— postgraduate of the chaif for facultet therapy Novosibirsk State Medical Universaty 'Tuguleva T.A. — clinical physicion of the chaif for facultet therapy Novosibirsk State Medical Universaty
2Koval O.N.—junior researcher laboratory of molecular genetic studies of therapeutic Diseases the Institute internal medicine, Siberian Branch of RAMS
2Bezrukova A.A. junior researcher laboratory of molecular genetic studies of therapeutic Diseases the Institute internal medicine, Siberian Branch of RAMS
'Bogorianova P. A.— assistant Professor of the chaif for facultet therapy Novosibirsk State Medical Universaty 'Rybina O. V.—assistant Professor of the chaif for facultet therapy Novosibirsk State Medical Universaty
Кривошеев Александр Борисович Krivosheev Aleksander B. 630091 Новосибирск, аб/ящ № 136 E-mail:
Резюме
Цель исследования. Целью настоящей работы явилось изучение частоты генотипов и аллелей C282Y и H63D гена HFE, которые могут быть ассоциированы с нарушением порфиринового обмена, а также вероятных причин формирования дисметаболизма порфиринов при НАЖБП.
Материалы и методы. Обследовано 65 больных (52 мужчины и 13 женщин) в возрасте от 21 до 69 лет (средний возраст 48,5±1,5 года). Экскрецию уропорфирина, копропорфирина, S-аминолевулиновой кислоты, порфоби-линогена с мочой определяли методом хроматографии и спектрофотометрии, рассчитывали общую экскрецию порфиринов. Частоты аллелей C282Y и H63D определяли в ходе молекулярно-генетического анализа ДНК при помощи полимеразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестракционных фрагментов. Состояние углеводного обмена оценивали по уровню глюкозы крови натощак и стандартному тесту толерантности к глюкозе. Диагностику инсулинорезистентности осуществляли по критериям, предложенным Европейской группой по изучению инсулинорезистентности (EGIR).
Результаты. Выполнено тестирование на носительство мутаций C282Y и H63D в гене HFE у 65 больных неалкогольной жировой болезнью печени. Нарушения в обмене порфиринов зарегистрированы у 43 (66,2 %) пациентов. Мутации C282Y и H63D обнаружены у 18 (27,7 %) обследованных, из них у 13 (72,2 %) человек с различными вариантами дисметаболизма порфиринов и признаками инсулинорезистентности. У 47 (72,3 %) больных без изучаемых мутаций нарушения метаболизма порфиринов выявлены у 30 (63,8 %), из них инсулинорезистент-ность зарегистрирована только у 16 (34,0 %).
Заключение. Обнаружение мутаций C282Y и H63D в гене HFE в сочетании с расстройствами порфиринового обмена на фоне инсулинорезистентности, вероятно, позволит рассматривать таких больных, как кандидатов на включение в группу повышенного риска формирования сахарного диабета.
Ключевые слова. Неалкогольная жировая болезнь печени, мутации C282Y и H63D в гене HFE, инсулинорези-стентость, сахарный дабет, нарушение порфиринового обмена, S-аминолевулиновая кислота, порфобилиноген, уропорфирин, копропорфирин.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 115 (3):39-44
Summary
The purpose of the study. The aim of the present work was to study the frequency of genotypes and alleles of C282Y and H63D HFE gene that may be associated with impaired porphyrin metabolism, as well as possible reasons for the formation of dysmetabolism porphyrins with NAFLD.
Materials and methods. The study involved 65 patients (52 men and 13 women) aged 21 to 69 years (mean age 48.5±1.5 years). Excretion uroporphyrin, coproporphyrin, б-aminolevulinic acid of porphobilinogen in urine was determined by chromatography and spectrophotometry calculated total excretion of porphyrins. Allele frequencies C282Y and H63D were determined during the molecular genetic analysis of DNA using the polymerase chain reaction followed by analysis of length polymorphism restraktsionnyh fragments. Condition of carbohydrate metabolism was evaluated by the level of fasting blood glucose and standard glucose tolerance test. Diagnosis of insulin resistance was performed according to the criteria proposed by the European Group for the Study of insulin resistance (EGIR).
Results. Skill test for the C282Y mutation carriage and H63D in the HFE gene in 65 patients with non-alcoholic fatty liver disease. Disturbances in the metabolism of porphyrins were recorded in 43 (66.2 %) patients. H63D and C282Y mutations were found in 18 (27.7 %) patients, of whom 13 (72.2 %) people with different options dismetabolism porphyrins and signs of insulin resistance. In 47 (72.3 %) patients without mutations studied porphyrin metabolism disorders were detected in 30 (63.8 %), of which insulin resistance is registered only in 16 (34.0 %).
Conclusion. Detection of mutations C282Y and H63D in the HFE gene in combination with disorders of porphyrin metabolism on the background of insulin resistance is likely to allow such patients considered as candidates for inclusion in the higher risk of formation of diabetes.
Keywords. Nonalcoholic fatty liver disease, H63D and C282Y mutation in the gene HFE, insulin resistance, diabetes dabet, disturbance of porphyrin metabolism, б-aminolevulinic acid, porphobilinogen, uroporphyrin, coproporphyrin.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 115 (3):39-44
Проблема неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) привлекает внимание многих клиницистов, что обусловлено все большей распространенностью и диагностикой данной патологии в популяции. Это подтверждается официальными статистическими данными органов здравоохранения и эпидемиологическими исследованиями [1,2,3,4]. Распространенность НАЖБП в различных странах Европы составляет 10-24 % в общей популяции населения [5], а в США на ее долю приходится до 69 % хронической патологии печени [6]. По результатам многоцентрового исследования DIREG_L_01903, проведенного в 2007 году в Российской Федерации, распространенность НАЖБП среди взрослого городского населения Сибири составляет 31,6 % [7].
При НАЖБП обнаружены разнообразные метаболические расстройства, в частности, показана заметная роль нарушения липидного и углеводного обмена с формированием инсулинорезистентности (ИР) [8,9]. Нарушения углеводного обмена, особенно развитие ИР оцениваются одним из патогенетических основ развития НАЖБП. ИР считается ведущим патогенетическим механизмом в развитии заболевания. Оценивается определением толерантности к глюкозе и уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) [10].
В основе порфиринового обмена лежат ферментативные процессы, связанные с образованием гема в гепатоцитах и с функцией цитохрома Р-450. При длительной интоксикации, деструкции гепатоцитов, воздействии порфириногенных факторов компенсаторные возможности печени
Материал и методы исследования
Обследовано 65 больных (52 мужчины и 13 женщин) в возрасте от 21 до 69 лет (средний возраст 48,5±1,5 года) с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, пищеварения и нарушениями углеводного обмена, у которых диагноз НАЖБП был подтверждён в ходе комплексного обследования. У всех больных наблюдалась сочетанная патология внутренних органов. До верификации НАЖБП 30 больных наблюдались у терапевта по поводу артериальной гипертонии, у 9 пациентов отмечены различные варианты ишемической болезни сердца (стенокардия напряжения, аритмический вариант, постинфарктный кардиосклероз), по поводу сахарного диабета 2 типа наблюдались и лечились у эндокринолога 34 больных, ещё у 5 пациентов при обследовании выявлены ранние нарушения углеводного обмена (прандиальная гипергликемия и нарушенная толерантность к глюкозе). Хронической обструктивной болезнью лёгких страдали 6, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью — 8 и желчнокаменной болезнью — 4 человека. Больным проводилось комплексное кли-нико-лабораторное и инструментальное обследование. Состояние углеводного обмена у всех пациентов оценивали в динамике исследования по уровню глюкозы капиллярной крови натощак с помощью моноглюкозоанализатора «ВюБеп 5030» (Германия). Стандартный тест толерантности к глюкозе (СТТГ) проводили по общепринятой методике. С помощью
в поддержании на нормальном уровне синтеза гема и цитохрома Р-450 могут истощиться. На этом фоне по принципу обратной связи синтез порфиринов выходит из-под контроля, в результате чего резко увеличивается образование промежуточных метаболитов порфиринового обмена, повышается концентрация предшественников порфиринов и их фракций [11]. Однако механизмы нарушений порфиринового обмена у больных НАЖБП остаются недостаточно изученными.
В настоящее время активно проводятся генетические исследования, целью которых является идентификация генов, ассоциированных с увеличением риска развития хронических диффузных заболеваний печени [12,13].
Изучение роли генетического полиморфизма позволяет провести поиск новых предикторов, играющих роль в формировании метаболических поражений печени. Имеются сообщения, что до 73 % больных с манифестной поздней кожной порфирией являются гетеро- или гомозиготными носителями мутантного гена идиопатического гемохроматоза (ИБЕ), в том числе 42 % — мутации С282У и 31 % — мутации Н63D [14]. Носительство этих мутаций рассматривается как один из факторов, предрасполагающих к нарушению порфи-ринового обмена.
Целью настоящей работы явилось изучение частоты генотипов и аллелей С282У и H63D гена ИБЕ, которые могут быть ассоциированы с нарушением порфиринового обмена, а также вероятных причин формирования дисметаболизма порфиринов при НАЖБП.
тест-системы «Immulite» определяли ИРИ (США). Диагностику ИР проводили по критериям, предложенным Европейской группой по изучению ИР (EGIR). Рассчитывали индекс Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR) — метод оценки чувствительности к инсулину и его секреции. Чем выше значения HOMA-IR, тем ниже чувствительность к инсулину и выше ИР. Расчёт проводится по формуле: (Io x Go) /22,5, где Io — базальное содержание ИРИ в крови (в мкМЕ/мл), Go — базальное содержание глюкозы (в мг/дл). Наличие ИР диагностируется при получении значений выше 2,27.
Экскрецию уропорфирина (УП) и копропорфи-рина (КП), а также 5-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена (ПБГ) с мочой определяли методом хроматографии и спектрофотометрии с помощью тест-набора «Biosystems' (Испания), рассчитывали общую экскрецию порфиринов. Частоты аллелей C282Y и H63D определяли в ходе молекуляр-но-генетического анализа ДНК при помощи поли-меразной цепной реакции с последующим анализом полиморфизма длин рестракционных фрагментов.
В исследование не включали больных с признаками хронической алкогольной интоксикации, ге-патотропной вирусной инфекцией, заболеваниями крови, манифестными порфириями.
Результаты клинических и лабораторных исследований обрабатывали при помощи комплекса программ по расчету статистических показателей
и сравнивали с результатами обследования в контрольной группе, которую составили 40 практически здоровых лиц. Различия между средними величинами изучаемых биохимических признаков в абсолютном исчислении считали достоверными при р < 0,05. Для определения тесноты связи между измеряемыми 2 переменными при небольшом числе наблюдений сравниваемых пар признаков использовали непараметрический коэффициент связи — коэффициент ранговой корреляции
Спирмена. Для установления корреляционных взаимоотношений между клиническими и биохимическими признаками по их абсолютным значениям проводили линейный корреляционный анализ, используя критерий соответствия (метод с-квадрат) или коэффициент линейной корреляции Пирсона. При установлении достоверности тесноты связей пользовались таблицей х2, считая результаты достоверными, если р < 0,05 при соответствующих степенях свободы (п1).
Результаты исследования и их обсуждение
В целом по группе обследованных у 22 (33,8 %) больных изучавшиеся показатели порфиринового обмена отклонений от нормы не имели: экскреция АЛК не превышала 152,6-350,9 нмоль/сут, ПБГ — 3,1-39,8 нмоль/сут, УП — от следовых концентраций до 26,8 нмоль/сут и КП — от 11,4 до 96,6 нмоль/сут (табл. 1). У 43 (66,2 %) пациентов обнаруженные нарушения не сопровождались характерными для печёночных порфирий симптомами фотосенсибилизации кожи и выявлялись только специальными биохимическими исследованиями. Данные расстройства не были единообразными и складывались из различных комбинаций (табл. 1). У всех пациентов с нарушенным обменом порфиринов обнаружена повышенная экскреция АЛК от 412,0 до 1670,0 нмоль/сут и ПБГ от 29,9 до 119,3 нмоль/сут. Причём только у 17 больных наблюдалось изолированное повышение предшественников порфиринов при нормальном содержании других показателей порфиринового обмена: УП — от следовых концентраций до 27,8 нмоль/сут, КП — от 23,3 до 115,9 нмоль/сут. У 26 (40,0 %) пациентов дополнительно наблюдалось формирование других вариантов расстройств порфиринового обмена. Из них у 17 человек при нормальной общей экскреции порфиринов с мочой (от 53,2 до 154 нмоль/сут) отмечалось заметное повышение экскреции фракции УП (от 48,6 до 137,7 нмоль/сут, норма до 45,0 нмоль/сут), что приводило к изменению нормального соотношения фракций порфиринов. В результате коэффициент соотношения КП/УП становился менее 1 (табл. 1). У 6 больных зарегистрировано повышение экскреции фракции КП (от 151,3 до 383,2 нмоль/сут, норма до 133 нмоль/сут, что соответствовало биохимическому синдрому вторичной копропорфиринурии (ВКПУ). Ещё у 3 больных отмечено дальнейшее прогрессирование расстройств порфиринового обмена в виде трёхкратного повышения экскреции фракции УП (до 148,6 нмоль/сут) и формировании биохимического синдрома хронической латентной печёночной порфирии (ХЛПП), для которого было характерным многократное повышение всех изучавшихся показателей порфиринового обмена.
Проведённая оценка связи частоты генотипов и аллелей C282Y и H63D гена HFE с показателями обмена порфиринов у больных НАЖБП позволили обнаружить замены C282Y и H63D в гене HFE у 18 (27,7 %) больных. У большинства из них (13 человек, 72,2 %) имелись различные варианты порфиринового дисметаболизма (изолированная высокая экскреция АЛК и ПБГ у 7, повышенная экскреция УП — у 5 и ВКПУ — у 1 человека).
В группе больных (47 человек, 72,3 %) с нормальными гомозиготными генотипами в C282Y и H63D нарушения метаболизма порфиринов выявлены у 30 (63,8 %) больных и характеризовались аналогичными вариантами расстройств (изолированная высокая экскреция АЛК и ПБГ — у 10, повышение экскреции УП — у 12, ВКПУ — у 5 человек). У 3 больных был обнаружен биохимический синдром ХЛПП.
При сравнительной оценке нарушений порфиринового обмена в обследованных группах качественных различий не обнаружено. Вместе с тем количественно нарушения были достоверно более значимы у больных с имеющимися заменами C282Y и H63D гена HFE (табл. 2).
В ходе обследования у 43 пациентов обнаружена ИР. Индекс HOMA-IR у них колебался от 2,49 до 18,6 (в среднем 6,45±1,4). В группе больных (47 человек) с нормальными гомозиготными генотипами С282С и H63H ИР выявлена у 30 (63,8 %) больных. ИР имела место как у пациентов с нормальным (14 человек, 29,8 %), так и нарушенным (16 человек, 34,0 %) обменом порфиринов. Значения индекса HOMA-IR были в пределах от 2,49 до 8,54 (в среднем 5,62±1,4). В группе пациентов с заменами C282Y и H63D (18 человек) ИР зарегистрирована у 16 (88,9 %) больных. Индекс HOMA-IR у них колебался в пределах 3,59-13,4 (в среднем 6,41±1,3). Частота регистрации ИР у этой категории больных оказалась достоверно выше (р < 0,05). ИР в этой группе больных выявлена у всех пациентов с нарушенным обменом порфиринов (13 человек, 72,2 %), что также было достоверно значимо (р < 0,05) в сравнении с пациентами с нормальными гомозиготными генотипами.
При проведении оценки результатов, выявленных в ходе обследования больных, нарушений углеводного обмена методом корреляционного анализа, наиболее значимые и достоверные корреляционные отношения (р < 0,001) обнаружены между предшественниками порфиринов (АЛК и ПБГ) и расчётным показателем углеводного обмена, индекс HOMA-IR, который характеризует наличие и/или формирование ИР (rs + 0,767 и rs + 0,622, соответственно). При дополнительной статистической оценке значимости полученных данных по х2 — критерию Пирсона было установлено, что СД достоверно чаще регистрировался у больных с повышенной экскрецией предшественников порфиринов (х2 = 9,53, при n» = 3, р < 0,05).
Результаты проведённых нами клинических исследований позволили зарегистрировать нарушения порфиринового обмена у 43 (66,2 %) больных
Варианты нарушений порфиринового обмена Показатели порфиринового обмена
УП, нмоль/сут КП, нмоль/сут ОС, нмоль/сут КП/УП АЛК, нмоль/сут ПБГ, нмоль/сут
Контрольная группа (n=40) 13,8±2,9 54,1±5,1 68,0±4,7 3,8±1,8 221,3±38,1 17,6±4,4
Нормальный обмен порфиринов (n=22) 10,6±2,2 46,5±6,1 57,1±7,5 3,3±0,8 256,3±15,7 18,2±2,4
Изолированное повышение АЛК и ПБГ (n=17) 12,3±2,9 60,1±7,4 70,9±8,5 4,1±1,5 736,9±82,7* 33,6±3,3*
Повышение экскреции УП (n=17) 50,8±7,8* 31,4±5,5 82,7±12,8 0,64±0,05* 490,6±30,1* 34,9±4,3*
Биохимический синдром вторичной копропорфиринурии (n=6) 12,2±4,6 185,5±36,5* 197,7±37,1* 9,9±2,5 365,5±39,1* 33,2±3,1*
Биохимический синдром хронической латентной печёночной порфирии (n=3) 114,1±8,7* 204,7±25,2* 318,8±61,8* 1,8±0,1 520,1±55,8* 61,9±16,1*
Показатели Контрольная Больные с Больные
порфиринового обмена группа (n = 40) n мутациями генаHFE n без мутаций гена HFE
Экскреция S-Аминолевулиновой кислоты, порфобилиногена, уропорфирина и при нормальном обмене порфиринов, нмоль/сут копропорфирина
S-Аминолевулиновая кислота, нмоль/сут 221,3 ± 38,1 5 249,5 ± 11,1 17 261,1 ± 17,2
Порфобилиноген, нмоль/сут 17,6 ± 4,4 5 23,0 ± 4,4 17 16,8 ± 2,7
Уропорфирин, нмоль/сут 13,8±2,9 5 11,3±3,1 17 13,9±2,0
Копропорфирин, нмоль/сут 54,1±5,1 5 38,1±7,2 17 40,2±9,3
Экскреция б-Аминолевулиновой кислоты, порфобилиногена, уропорфирина и при нарушенном обмене порфиринов, нмоль/сут копропорфирина
б-Аминолевулиновая кислота, нмоль/сут 221,3 ± 38,1 13 794,2 ±81,** 30 575,3 ± 38,3*
Порфобилиноген, нмоль/сут 17,6 ± 4,4 13 67,8 ± 8,3** 30 47,3 ± 2,1*
Уропорфирин, нмоль/сут 13,8±2,9 13 76,7±6,4* 30 68,1±4,8*
Копропорфирин, нмоль/сут 54,1±5,1 13 121,7±8,3* 30 109,1±5,6*
НАЖБП. Выявленные расстройства у всех пациентов характеризовались повышением предшественников порфиринов, а именно стабильно высоким содержанием АЛК и ПБГ. У половины из них дополнительно возникали расстройства на уровне фракций порфиринов. Эти нарушения характеризовались изменением соотношения фракций за счет повышения экскреции УП, а также формированием биохимических синдромов ВКПУ и ХЛПП.
В норме многоэтапный метаболизм порфиринов контролируется сложной системой ферментов. Повышение активности фермента синтетазы АЛК ведёт к увеличению синтеза одного из метаболитов — АЛК [15]. Как следствие активизируется фермент синтетаза ПБГ, что приводит к повышенному образованию другого метаболита — ПБГ. АЛК и ПБГ считаются предшественниками порфиринов, а количество АЛК, подвергшейся конденсации с образованием ПБГ, определяет количество конечного порфирина, так как эта реакция является необратимой. По принципу обратной связи происходит снижение активности декарбоксилазы уропорфириногена и индуцируется накопление избыточных количеств порфиринов, что нами было зарегистрировано в виде изолированного повышения экскреции фракции УП, изменением соотношения фракций порфиринов с последующим формированием биохимических синдромов ВКПУ и ХЛПП [16].
Сравнительный анализ обнаруженных нарушений порфиринового обмена у больных с выявленным полиморфизмом C282Y и H63D в гене HFE
позволил обнаружить принципиальные различия в количественных характеристиках. Кроме того у больных с имеющимся полиморфизмом C282Y и H63D в гене HFE признаки расстройств порфиринового обмена обнаруживаются достоверно чаще.
Констатируемый при НАЖБП высокий процент нарушений порфиринового обмена даёт основание обсудить ряд взаимоотношений с другими обменными процессами. М. Писанец и П. Павлов [17] у больных СД 2 типа выявили изменения в биосинтезе порфиринов на начальных его стадиях (на этапе превращения АЛК в ПБГ) и считают, что дисметаболизм порфиринов обусловлен при СД изменениями функции гепатоцитов, в митохондри-альной системе которых осуществляются биосинтез порфиринов и гема. По мнению F. Sixel-Dietrich и Verspohl F. [18] существенная роль в усилении синтетической активности предшественников порфиринов принадлежит гиперпродукции инсулина и формированию ИР. Эти изменения авторами были отмечены при острой перемежающей пор-фирии, диагностическими маркерами которой являются высокая активность АЛК и ПБГ.
Эти данные не противоречат нашим исследованиям, а именно при НАЖБП на фоне ИР отмечается повышение в моче уровня АЛК и ПБГ, что подтверждалось заметной корреляционной зависимостью между предшественниками порфи-ринов и индексом HOMA-IR, характеризующим формирование ИР.
Таким образом, констатируемый на фоне порфиринового дисметаболизма высокий удельный
Таблица 1.
Экскреция предшественников и фракций порфиринов у обследованных больных (M±m)
Примечение.
*) различия статистически достоверны (р<0,001-0,05) в сравнении с контролем. Условные обозначения. АЛК — аминолевулиновая кислота, КП — копропорфи-рин, КП/УП — коэффициент соотношения фракций порфиринов, ОС — общее содержание, ПБГ — порфоби-линоген, УП — уропорфирин.
Таблица 2.
Сравнительная оценка показателей порфиринового обмена у больных с наличием и отсутствием мутаций гена HFE (М±т)
Примечание.
Различия статистически достоверны *) с контролем (р < 0,001),
**) между группами обследованных больных (р < 0,02-0,05)
вес нарушений углеводного обмена даёт основание, во-первых, рассматривать сочетание этих обменных нарушений закономерным и патогенетически взаимосвязанными, во-вторых, отнести больных
Литература
1. Bellentani S., Scaglioli, F., Marino M. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis, 2010, vol. 28, no. 2, pp. 155-161.
2. Lazo M., Hernaez R., Bonekamp S. Non-alcoholic fatty liver disease and mortality among US adults: prospective cohort study. BMJ, 2011, vol. 343, no. 10, pp. 6891.
3. Musso G., Gambino R., Cassader M., Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of noninvasive tests for liver disease severity. Ann Med., 2011, vol. 43, no. 5, pp. 617-649.
4. Vernon G., Baranova A., Younossi Z. M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment. Pharmacol. Ther, 2011, vol. 34, no. 2, pp. 274-285.
5. Clark J. M. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults. J. Clin. Gastroenterol, 2006, vol. 40, no. 1, pp. 5-10.
6. Chalasani N., Zobair Y. Z., Joel E. et al. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterol, 2012, vol. 142, no. 5, pp. 1592-1609.
7. Цуканов В. В., Лукичева Э. В., Тонких Ю. Л. Распространенность и факторы риска развития неалкогольной жировой болезни печени у взрослого городского населения Сибири (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования DIREG_L_01903). Рос. Мед. Вести, 2010, № 2, с. 4-12.
8. Kimura Y., Hyogo H., Ishitobi T. Postprandial insulin secretion pattern is associated with histological severity in nonalcoholic fatty liver disease patients without prior know diabetes mellirus. J. Gastroenteol. Hepatol, 2011, vol. 26, no. 4, pp. 517-522.
9. Rhee EJ, Lee WY, Cho YK, Kim BI, Sung KC. Hyperinsu-linemia and the development of nonalcoholic Fatty liver disease in nondiabetic adults. Am J Med, 2011, vol. 124, no. 1, pp. 69-76.
10. Manchanayake J., Chitturi S., Nolan C. Postprandial hyperinsulinemia is universal in non-diabetic patients with nonalcoholic fatty liver disease. J. Gastroenterol. Hepatol, 2011, vol. 26, no. 4, pp. 510-516.
11. Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А., Холин С. И. Печень — орган-мишень метаболического синдрома. Атмосфера. Кардиология, 2007, № 2, с. 6.
12. Кривошеее А. Б., Гмыза О. А. Метаболический синдром и неалкогольный стеатогепатит. Медлайн экспресс, 2008, № 2 (196), с. 39-42.
13. Кривошеее А. Б., Куимов А. Д., Песков С. А. и соавт. Обмен порфиринов при метаболическом синдроме у мужчин. Клин. Медицина, 2006, № 11, с. 57-60.
с нарушенным обменом порфиринов к группе повышенного риска по СД. Регистрация полиморфизма С282У и H63D в гене ЫБЕ дает возможность регистрировать данные нарушения на ранних стадиях.
14. Кривошеев А. Б., Куимов А. Д., Кондратова М. А., Ту-гулева Т. А. Обмен порфиринов у женщин с метаболическим синдромом. Клин. Медицина, 2014, № 12, с. 49-54.
15. Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А. Тактика ведения больных со стеатозом печени. Гепатология, 2005, № 5, с. 37.
16. Осипенко М. Ф., Волошина Н. Б., Бикбулатова Е. А. и соавт. Опыт терапии метформином больных неалкогольной жировой болезнью печени. Врач, 2008, № 2, с. 22-25.
17. Кривошеев А. Б., Куимов А. Д., Морозов Д. В. и соавт. Состояние порфиринового обмена при неалкогольном стеатогепатите. Тер. Архив, 2008, № 11, с. 64-68.
18. Кривошеев А. Б., Гмыза О. А. Неалкогольная болезнь печени и нарушения порфиринового обмена. Бюл. Сиб. Отд. РАМН, 2009, № 3, с. 48-55.
19. Гмыза О. А. Состояние порфиринового обмена при неалкогольной жировой болезни печени. Автореф. дис. кан. мед. наук. Новосибирск, 2013, 18 с.
20. Sassa S. Modern diagnosis and management of the porphyrias. Brit. J. Haematol, 2006, vol. 135, no. 2, pp. 281-292.
21. Bataller R., North K., Brenner D. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal. Hepatology, 2003, vol. 37, no. 4, pp. 493-503.
22. Bonkovsky H. L., Jawaid Q., Tortorelli K. et al. Nonalcoholic steatohepatitis and iron: increased prevalence of mutation of the HFE gene in nonalcoholic steatohepatitis. J. Hepatol, 2000, vol. 33, no. 5, pp. 1024-1026.
23. Brady J. J., Jackson H. A., Roberts A. G. et al. Co-inheritance of mutations in the uroporphyrinogen decarboxylase and hemochromatosis genes accelerates the onset of porphyria cutanea tarda. J. Invest. Dermatol, 2000, vol. 115, no. 6, pp. 868-874.
24. Ивашкин В. Т., Драпкина О. М. Рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени. Научный совет по терапии РФ.— М. 2 изд.— 2012.
25. Кривошеев Б. Н., Куимов А. Д., Кривошеев А. Б. Заболевания внутренних органов при манифестных и латентных нарушениях порфиринового обмена.— М: ИНФРА-М, 2014
26. Sassa S., Kappas A. Molecular aspects of the in herit-ed porphyrias. J. Inter. Med, 2000, vol. 247, no. 1, pp. 169-178.
27. Писанец М., Павлов П. Сахарный диабет и биосинтез порфиринов. Пробл. Эндокринологии, 1983, № 1, с. 11-15.
28. Sixel-Dietrich F., Verspohl F. Hyperinsulinemia in acute intermittent porphyria. Hormone Metabol, 1985, vol. 17, no. 3, pp. 375-376.
Авторы выражают глубокую благодарность за помощь в работе по определению показателей порфиринового обмена руководителю лабораторной службы д.м.н. Пескову С. А. и врачу Куприяновой Л. Я. Государственного Новосибирского областного клинического диагностического центра.
