CC BY
53
УДК.616.36-003.826;616-34-009-12.
НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ И КИШЕЧНИК: ВЗАИМОСВЯЗИ И ВЗАИМОВЛИЯНИЯ
Козлова И. В., Лаптева Е. А., Лекарева Л. И.
ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» МЗ РФ
NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE AND COLON: THE RELATIONSHIP AND INTERACTION
Kozlova I. V., Lapteva E. A., Lekareva L. I. Saratov State Medical University n.a. Razumovsky
Лаптева Елена Алексеевна Козлова Ирина Вадимовна — зав. кафедрой терапии педиатрического и стоматологического факультетов, д.м.н., профессор Lapteva Elena A. Лаптева Елена Алексеевна — аспирант кафедры терапии педиатрического и стоматологического факультетов
Лекарева Любовь Ивановна -доцент кафедры терапии педиатрического и стоматологического факультетов Kozlova Irina Vadimovna — Head of a chair of Therapy, Doctor of Medical Science, Professor Lapteva Elena Alekseevna — graduate student of a chair of Therapy of pediatric and dental faculties Lekareva Lubov Ivanovna — Professor assistant of chair of Therapy of pediatric and dental faculties
Резюме
В статье представлены современные данные об эпидемиологии, факторах риска, механизмах возникновения неалкогольной жировой болезни печени. Проанализирована роль кишечника в липидном обмене, а также значение нарушений микробиома в кишечнике в развитии жировой болезни печени.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, колонопатии, микробиом, тонкая кишка, толстая кишка. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 138 (2): 86-91
Summary
The review presents modern data on epidemiology, risk factors, mechanisms of nonalcoholic fatty liver disease, role of intestine and colon microbiome in the development of nonalcoholic fatty liver disease.
Keywords: nonalcoholic fatty liver disease, colonopathy, intestine, colon, microbiome. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 138 (2): 86-91
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является наиболее распространенной патологией в структуре хронических диффузных заболеваний печени в мире, вторым по частоте показанием для трансплантации печени.[1] В настоящее время от 14 % до 27 % людей от общей численности населения в промышленно развитых странах страдают НАЖБ. Согласно данным Американского Национального обследования состояния здоровья
и питания (NHANES), доля НАЖБП среди хронических заболеваний печени возросла с 47 % до 75 % в период между 1988 и 2008.[2] Около 6 млн человек общей популяции в США имеют неалкогольный стеатогепатит и 600 тыс. цирроз печени, обусловленный НАЖБП.[3] Недавно проведенное проспективное когортное исследование с применением ультразвуковой диагностики и бипосии печени выявило бессимптомную НАЖБП у пациентов
среднего возраста в 46,0 % случаев, стеатогепатит выявлен у 12,2 %.[4] В Европе распространенность НАЖБП в популяции достигает от 20 % до 30 %, в Мексике в 16 %, в Италии-23 %, в Израиле-30 %, в Японии-9,3 %.[1]
По данным проведенного в России рандомизированного проспективного исследования ПШЕС^-01903 среди 30 417 человек в возрасте от 18 до 80 лет (13 209 мужчин, 17 208 женщин) НАЖБП была выявлена в 26,1 % случаев, при этом цирроз печени обнаружен у 3 % обследованных, стеатоз -у 79,9 %, стеатогепатит — у 17,1 %. В возрастной группе до 48 лет НАЖБП регистрировалась у 15,0 %, в группе старше 48 лет — у 37,4 % обследованных. [5].Заболеваемость НАЖБП растет среди подростков и пожилых людей. Когортное исследование 1170 подростков, живущих в Австралии, выявило НАЖБП у 12.8 % обследованных, распространенность которой была выше у девочек, чем у юношей (16.3 % и 10.1 %, соответственно). Данные из Нидерландов свидетельствуют о высокой частоте НАЖБП у 35 % пожилых пациентов. НАЖБП имеет связь с полом и возрастом: чаще болеют мужчины в возрасте 40-65 лет.[2]
НАЖБП рассматривают как компонент и критерий «печеночного дебюта» метаболического синдрома (МС) [5]. В последнее время отмечено увеличение распространенности НАЖБП, связанное с ростом ассоциированных с НАЖБП факторов риска, в частности, увеличение ожирения с 21 до 33 %, висцерального ожирения — с 35 до 51 %, сахарного диабета (СД) 2 типа — с 5,6 до 9,1 %, инсу-линорезистентности — с 23 до 35 %, артериальной гипертензии — с 22 до 34 % [3,6]. В 80-90 % случаев сочетания абдоминального ожирения и СД 2 типа наблюдаются различные формы НАЖБП, включая неалкогольный стеатогепатит (у 20 % пациентов) и цирроз печени (у 10-19 % пациентов) [7].
Выделяют первичные и вторичные факторы риска НАЖБП[9,28]. К первичным относят гиподинамию, МС, СД, висцеральное ожирение, дислипиде-мию; к вторичным — применение лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, амиодарон, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, ацетилсалициловая кислота, антибиотики); изменения питания (голодание, резкое сокращение или увеличение калорийности пищи, повышенное потребление углеводов, парентеральное питание); нарушение пищеварения и всасывания (хронические заболевания органов желудочно-кишечного тракта с секреторной недостаточностью пищеварительных ферментов); болезни обмена (Вильсона-Коновалова, Вебера-Крисчена, подагра); гипотиреоз; гипоксия на фоне анемии, хронической сердечной недостаточности, дыхательной недостаточности; синдром избыточного бактериального роста и/или дисбиоз кишечника [9].
Существует тесная функциональная связь печени и кишечника в регуляции обменных процессов. Следует подчеркнуть важность гепатоэнтераль-ной циркуляции(ГЭЦ) различных соединений, в то числе, липидов [10].Холестерин (ХС), синтезируемый гепатоцитами, в составе желчных кис-лот(ЖК) поступает в кишечник, где вместе с ХС пищи (диетарным холестрином) подвергается
ферментативной обработке. В кишечнике за 1 пассаж деконьюгируется до 20 % глициновых и 10 % тауриновых коньюгатов ЖК [11]. Под действием анаэробов (Clostridium perfringens и Bacteriodes fragilis) происходит 7а-дегидроксилирование первичных ЖК (холевой и хенодезоксихолеой) и образование вторичных гидрофобных соединений (дезоксихолевой и литохолевой кислот). ЖК (почти 95 %) реабсорбируются активным и пассивным путем. Пассивный транспорт ЖК может происходить по всей протяженности тонкой кишки, активный — в подвздошной кишке. 50 % абсорбированного ХС этерифицируется холестерин-О-ацилтрансфера-зой и поступает в лимфатические сосуды. Хило-микроны содержат 86-94 % триглицеридов, 3-8 % фосфолипидов, 2-4 % холестерина (50 % свободного и 50 % этерифицированного) и 1-2 % апопротеи-нов. В плазме крови триглицериды гидролизуют-ся липопротеидлипазами на свободные жирные кислоты и ß-моноглицериды. Липопротеиды высокой плотности(ЛПВП) акцептируют избыток апопротеинов А, C и E. С током крови оставшиеся хиломикроны (уменьшенные в размерах и содержащие повышенное количество фосфолипидов и ХС) поступают в печень, где активно захватываются гепатоцитами. Таким образом, вместе с ГЭЦ ЖК существует ГЭЦ билиарного ХС и, возможно, регуляция пропорции билиарного ХС, может влиять на уровень ХС в крови. [12]
Также в кишечнике происходит экспрессия фарнезоидных X-рецепторов, которые играют важную роль в гомеостазе ЖК и липидов. ЖК являются эндогенными лигандами фарнезоидного X рецептора(БХЯ), которые регулируют метаболизм ЖК, модулируя экспрессию генов в печени и тонкой кишке, контролирующих синтез и ГЭЦ ЖК.[13] FXR рецепторы играют важную роль в развитии широкого спектра заболеваний печени, желчного пузыря, кишечника, включая колорек-тальный рак и гепатоцеллюлярную карциному. Недавнее исследование показало, что факторы роста фибробластов 15/19 (FGF15/19) экспресси-руется в кишечнике и секретируется в кровоток, действует как постпрандиальный фактор, способствующий синтезу гликогена, являющегося важным механизмом регуляции постпрандиального метаболизма глюкозы. Также FGF19 воздействует на клетки печени, экспрессирующие FGFR 4, снижая активность ключевых генов, участвующих в синтезе ЖК.[13]
Следует подчеркнуть, что изменения липидного состава крови всегда сопряжено с микроэкологическими нарушениями в кишечнике.[14] Процессы синтеза, циркуляции и метаболизма ХС, ЖК, стероидных гормонов протекают с обязательным участием микробиоты.[15] При контаминации патогенными и условно-патогенными микроорганизмами изменяются полостное и пристеночное пищеварение, синтез витаминов К, D, Е и группы В, возникает нарушение холестеринового, белкового, жирового, билирубинового обмена, нарушается ГЭЦ с образованием токсичных метаболитов, что способствует повышению проницаемости стенки кишки для токсинов, снижению барьерных функций печени и кишечника.[16,17,18,27]
В основе развития гиперхолестеринемии при участии измененного микробиома лежат следующие механизмы: нагрузка экзогенным ХС превышает компенсаторные возможности регуляторных механизмов метаболизма, повышение синтеза ХС клетками органов и тканей хозяина, нарушение скорости транзита экзо- и эндогенного ХС по ЖКТ, изменение скорости и степени абсорбции ХС и его производных, нарушение трансформации в желчные кислоты и стероидные гормоны, в неабсорби-руемые формы нейтральных стеринов и деструкция стеринов до конечных продуктов, усиление синтеза ХС микроорганизмами, нарушение процессов включения холестерина в состав мембран компонентов микробиоты.[10]
Компоненты микробиоты воздействуют на холестериновый метаболизм через непосредственное влияние на ферментные системы клеток хозяина, синтезирующие эндогенный ХС. В частности, уменьшение выхода ХС из гепатоцита обусловлено ингибирующими эффектами бифидобакте-рий, изменением активности ГМГ-КоА-редуктазы усилением превращения ХС в ЖК в результате воздействия некоторых штаммов кишечных стрептококков, повышение синтеза ХС, особенно у лиц, склонных к гиперхолестеринемии, за счет синтеза различных компонентов микробной клетки (эндотоксин, мурамилдипептиды, зимозан).Установле-но, что лактобактерии уменьшают всасывание ХС, переводя его в нерастворимый копростапол.[19]
Клетки кишечника не только синтезируют ХС, но и продуцируют соединения, регулирующие его метаболизм в печени. Эти соединения (преимущественно белковой природы) могут воздействовать на синтез ХС как прямо, так и опосредованно, влияя на образование ЖК. Снижение уровня ХС и ЖК в кишке индуцирует образование различных гормонов, которые через ГЭЦ стимулируют холестериногенез в печени, либо его превращение в другие биологически активные стерины [10]
В эксперименте на животных было показано, что микробиота обеспечивает всасывание моносахаридов из кишечника и усиливает липогенез в печени, что опосредовано двумя сигнальными протеинами — ChREBP (Carbohydrate Response Element-Binding Protein) и SREBP-1 (Sterol Response Element-Binding Proteintype-1). [20]
Вместе с тем, существует связь изменений кишечного микробиома и факторов, ассоциированных с дислипидемией — ожирения, СД[18]. J.K. DiBaise и соавт. описали взаимосвязь нарушений миробиоты и МС [21].
За счет повышенной микробной ферментации пищевых волокон и некоторых других субстратов в организм хозяина попадает небольшое количество дополнительной энергии, что может в дальнейшем приводить к увеличению массы тела и к прогрессии дислипопротеинемии. Также при избыточном бактериальном росте в кишке повышается активность системного воспаления (в ответ на увеличение антигенной стимуляции), которое может способствовать изменению функциональной активности р-клеток поджелудочной железы и развитию СД.[18] Существенную роль в развитии инсули-норезистентности и МС оказывает соотношение
профиля бактерий Firmicutes и Bacteroides. У лиц с избыточным весом/ожирением отмечается снижение численности популяции Bacteroides на фоне пролиферации представителей Firmicutes [5].
Пролиферация бактерий в тощей кишке (особенно анаэробов с их повышенной способностью деконъюгировать связанные ЖК и формировать токсичные эндогенные соединения, нарушая природный механизм холестеринового гомеостаза) способствует развитию и прогрессированию патологических изменений в печени и желчном пузыре. [19] При избыточном бактериальном росте в тонкой кишке происходит ее повреждение, повышаются концентрации ХС, триглицеридов и других жиров.
Нарушаются процессы ферментативного гидролиза белков и синтезвитаминов. В свою очередь, дефицит белков, ферментов и коферментов, участвующих в синтезе липотротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), инициирует накопление жира с развитием стеатоза и стеатогепата [22].
У пациентов с нарушениями кишечного микро-биома в кровь поступает повышенное количество эндотоксина (LPS) грамотрицательной микрофлоры, для связывания которого используются антиатерогенные ЛПВП [23]. Эндотоксины (LPS) поступают в печень по системе воротной вены. Установлено, что пациенты с НАЖБП, подтвержденной морфологически, имеют повышенную проницаемость стенки кишки из-за нарушения межклеточных контактов.[16]Такие изменения наблюдаются при избыточном бактериальном росте в тонкой кишке. В экспериментах было выявлено, что микрофлора у инфламмасома-дефицитных мышей отличалась от микрофлоры обычных мышей, страдающих НАСГ. Более того, совместное пребывание инфламмасома-дефицитных и обычных мышей приводит к воспалительным изменениям в кишечнике и жировой дистрофии печени у обычных мышей. Таким образом, был сделан вывод, что изменение микрофлоры кишечника у инфламмасо-ма-дефицитных мышей может вызвать воспаление кишечника, увеличить его проницаемость и в конечном итоге инициировать НАЖБП.[24]
При поступлении в организм эндотоксинов ге-патоциты и частично энтероциты образуют защитную антиэндотоксиновую систему, блокируя воспалительную реакцию.[25]
Высокий уровень эндотоксинемии приводит к активации перекисного окисления липидов, к окислительному стрессу, вследствие чего прогрессирует нарушение липидного обмена и усиление воспалительного компонента, характерного для неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) [18]. Следует также отметить, что уровень эндотоксинов у лиц, употребляющих богатую жирами пищу, повышен в 2-3 раза. Исследования по моделированию гепа-токанцерогенеза показали, что диета с высоким содержанием жиров повышает уровень деоксихо-левой кислоты (продукт метаболизма кишечной микрофлоры), которая, в свою очередь, разрушает ДНК и усугубляет гепатоканцерогенез.[26]
Хроническая эндотоксинемия также индуцирует экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а, интерлейкин-1, интерлейкин-6, ингибитор активатора плазминогена 1 типа и др., что
способствует развитию некроза гепатоцитов, фиброза, ожирения, инсулинорезистентности и СД.[27,28]
В результате избыточного бактериального роста и эндотоксинемии (являющихся важными звеньями в развитии инсулинорезистентности) происходит усиление синтеза провоспалитель-ных цитокинов, фосфорилирование и изменение чувствительности инсулинового рецептора 1го типа, опосредованное действием TNFa.[29]. Фосфорилирование приводит к снижению сродства рецептора к инсулину и и нарушает транспорт глюкозы в клетки. Имеются предположения, что повышение уровня TNF a может быть связано с активацией купферовских клеток под действием бактериальных антигенов, поступающих из кишечника по воротной вене. В свою очередь, продукты перекисного окисления липидов, активируемые провоспалительными цитокинами, усиливают воспаление и синтез коллагена в печени. В результате возникает «порочный круг»: нарушение деятельности кишечного микробиома и накопление эндотоксинов — нарушение ГЭЦ ЖК— нарушение функции печени — нарушение обмена липидов — структурные изменения печени (жировая инфильтрация, фиброз) — нарушение обмена липидов — поддержание (усугубление) кишечного дисбиоза [30].
Печень и кишечник являются важными органами, участвующими в детоксикации: печень — за счет окислительных процессов, кишечник — посредством активного функционирования микро-биоты и экскреции продуктов метаболизма.[30] Нарушение синхронной работы этих систем приводит к изменениям как в данных системах, так и в организме в целом. Под действием различных патогенов снижается детоксикационная способность кишечника, что приводит к возрастанию нагрузки на ферментативные системы печени с развитием в ней структурных и метаболических изменений [31]. От дисбиотических изменений в кишечника во многом зависит тяжесть течения заболевания, а адекватная коррекция данных нарушений может изменить течение НАЖБП.[30] Наличие условно патогенной и патогенной флоры у больных с хроническими заболеваниями печени ускоряет нарушение пристеночного пищеварения, тормозит синтез витаминов группы В, нарушает ГЭЦ с образованием токсичных веществ, повышает проницаемость эпителия стенок кишечника для бактерий, токсических продуктов, микро- и макромолекул, а, в свою очередь, нарушение процессов синтеза и экскреции компонентов желчи при заболеваниях печени может привести к нарушению качественного и количественного состава микро-биома кишечника и в конечном итоге к нарушениям функционирования внутренних органов и развитию поливалентных клинических проявлений развития внутренней микробной диссоциации. Опубликованы данные о корреляции между ожирением и синдромом раздраженного кишечника (СРК).[41]. Исследования показали, что наличие НАЖБП увеличивает риск развития СРК[41]. Недостаточно изученной остается проблема роли системного воспаления и активации иммунной системы в патогенезе СРК на фоне НАЖБП. Несмотря
на то, что СРК не сопровождается системным воспалением, характерным для МС, тем не менее при СРК происходит гиперактивация иммунной системы с развитием местного воспаления. При СРК с диареей, а также при постинфекционном СРК наблюдается выраженное воспаление в кишечнике [41] В свою очередь, воспаление, возможно опосредованно, участвует в развитии эмоциональных расстройств, таких как беспокойство и депрессия, характерных как для НАЖБП на фоне ожирения, так и для СРК.[38] Очевидно, что СРК и НАЖБП имеют много точек соприкосновения, такие как дисфункция кишечной микрофлоры, повреждение кишечного барьера, дезорганизация моторики кишки, нарушение в оси "мозг-кишка", которые являются существенными факторами в патогенезе данных заболеваний. [38] Все эти данные привлекают внимание к тесной связи НАЖБП и СРК.
В настоящее время одним из направлений в лечении НАЖБП становится коррекция нарушений кишечной микробиоты, включающая в себя три направления: селективную деконтаминацию, заместительную терапию пробиотиками, применение.[32]
При выявлении условно-патогенной флоры в кишечнике рекомендуют антибиотики, обладающие способностью накапливаться в желчи с эффектом вторичного прохождения через желудочно-кишечный тракт: фторхинолоны, невсасывающийся антибиотик широкого спектра действия рифаксимин, который снижает образование аммиака и других токсических соединений, а кищечные антисептики — метронидазол, либо нифуроксазид. При наличии у больных илеоеюнального анастомоза с синдромом мальабсорбции и синдрома избыточного бактериального роста применение метронидазо-ла (по 250 мг 3 раза в стуки 7-10 дней) приводило к уменьшение выраженности стеатоза печени.[33]
В работах П.В. Селиверстова показана роль снижения бактероидов(группы бактерий с высокоразвитым гликобиомом), выявленных в кале методом ПЦР у пациентов с избыточным весом и ожирением с НАЖБП, проявляющаяся в ухудшении регуляции энергетического обмена и прогрессировани-ем МС, а при проведение курса терапии показало достоверное увеличение доли бактероидов с 11,3 до 47,6 % общего количества микроорганизмов. В последующем это определило регресс стеатоза печени.[9] В исследовании Е.А. Чихачевой и со-авт. было подтверждено что прогрессирование кишечного дисбиоза ассоциировалось с нарастанием в крови уровня общего билирубина и его фракций, активности аланинаминотрансфера-зы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), 7-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фос-фатазы (ЩФ), снижением уровней протромбина, альбуминов.[34]
Для коррекции дисбиотических нарушений применяют пробиотики, которые блокируют адгезию бактерий к слизистой оболочке, предупреждают бактериальную транслокацию и эпителиальную инвазию, синтезируют антимикробные пептиды, секретируют биологически активные вещества — органические кислоты, бактериоцины и другие ин-гибиторные протеины, уменьшают таким образом системное воспаление, стимулируют иммунитет.
В 2009 году A. Velayudham, A. Dolganiuc и соавт. сообщили об улучшении показателей печеночных тестов, а также структуры печени, о сокращении активированного NF-kB у мышей, находящихся на высококалорийной диете, об уменьшении инсулинорезистентности и стеатоза печени при использовании поликомпонентных пробиотиков. В 2013 году M.A. Zocco, M. Garcovich, F.R. Ponziani сообщили об эффективном применении пробиотиков при НАСГ в эксперименте, было выявлено уменьшение воспаления и снижение проницаемости кишечного барьера.[35] Применение пробиотиков снижало содержание триглицеридов и уровень АСТ в сыворотке у пациентов с НАЖБП. [36]
По данным двух предварительных нерандомизированных исследований показано, что пробиотики при НАЖБП и НАСГ улучшают показатели функции печени, снижают уровень
Литература
1. Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther,2011,34, pp.274-285.
2. Weib J., Rau M., Geier A. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Epidemiology, Clinical Course, Investigation, and Treatment. Dtsch Arztebl Int,2014, 111,26, pp. 447-52.
3. Sanyal Aj. NASH: A global health problem.Hepatol Res, 2011,41, pp. 670-674.
4. Williams CD, Stengel J, Asike MJ et al. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study. Gastroenterology, 2011,140, pp.124-131.
5. Захаренко С. М., Фоминых Ю. А., Мехтиев С. Н. Инфекции, микробиота кишечника человека и метаболический синдром. Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология, 2011, № 3, c. 14-22.
6. Козлова И. В., Пахомова А. Л. Современный пациент гастроэнтерологического профиля: штрихи к клиническому портрету. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология,2015,№ 6,118, c. 4-10.
7. Анисимова Е. В., Козлова И. В., Волков С. В., Мещеряков В. Л. Патология органов пищеварения при ожи-рении(обзор).Саратовский научно-медицинский журнал, 2011,№ 7,4, c.851-856.
8. Ивашкин В. Т., Маевская М. В., Павлов Ч. С. и соавт. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии,2016,№ 2, с. 1-20.
9. П. В. Селиверстов. Неалкогольная жировая болезнь печени: от теории к практике. Архивъ внутренней медицины, Заболевания гепатобилиарного тракта, 2015,№ 1,21, c.19-26.
10. Петухов В. А. Липидный дистресс-синдром (диагностика и принципы лечения): Пособие для врачей/В.А.Петухов/Под ред.В.С.Савельева.-М.: ВЕДИ,2003.-88 с.: ил.
11. Я. Л. Тюрюмин, В. А. Шантуров, Е.Э. Тюрюмина. Физиология обмена холестерина (обзор). Бюллетень ВСНЦ СО РАМН, 2012,№ 2,84, ч. 1, с. 153-158.
12. Li Tand, Chiang J. Bile Acid Signaling in Liver Metabolism and Diseases. Journal of Lipids, 2012, pp.1-9.
маркеров перекисного окисления липидов [37,38]. Но в 2007 году систематический Кокрановский обзор не подтвердил ни одного рандомизированного клинического исследования по этой проблеме [39], что определяет необходимость дальнейшего изучения вариантов коррекции нарушений миробиоты у больных с НАЖБП.
По мнению ряда исследователей, кишечную санацию при НЖБП следует проводить пребиоти-ками.[40]
Исходя из всего вышеизложенного следует отметить, что в настоящее время недостаточно изученной остается связь НАЖБП и кишечника, нет четких рекомендаций по обследованию и лечению больных с НАЖБП и колонопатиями, что делает проблему изучения клинических и диагностических критериев патологии кишечника при НАЖБП актуальной.
13. Gadaleta RM, Cariello M, Sabba C, Moschetta A. Tissue-specific actions of FXR in metabolism and cancer. Biochim Biophys Acta, 2015,185,1, pp.30-39.
14. Сафонова М. В., Козлова И. В., Овсянникова В. В., Кветной И. М. Патология толстой кишки у больных с циррозом печени. Клиническая медицина, 2012,№ 90,10, с. 44-48.
15. Takaki A, Kawai D, Yamamoto K. Multiple Hits, Including Oxidative Stress, as Pathogenesis and Treatment Target in Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH). Int. J Mol Sci, 2013, 14, pp. 20704-20728.
16. Miele L, Valenza V, la Torre G, et al. Increased intestinal permeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 2009, 49, pp.1877-1887.
17. Сафонова М. В., Козлова И. В. Патология желудочно-кишечного тракта при хронических диффузных заболеваниях печени. -Саратов 2012;156 с.
18. Костюкевич О. И. Дислипидемия у кардиологических пациентов с сочетанным поражением ЖКТ: новое в патогенезе и современные возможности терапии.Русский медицинский журнал, 2011,14, с. 870-873.
19. Буторова Л. И. Холестероз желчного пузыря: патогенез, клиника, диагностика, принципы консервативной терапии: пособие для врачей / Нац. о-во по изуч. пробл. липидологии и ассоциир. метабол. заболеваний, Секция липидологии и ассоциир. мета- бол. заболеваний Российского науч. мед. о-ва терапевтов, Шк. липидологии и ассоциир. метабол. заболеваний. — М.: Форте принт, 2012; 52 с.
20. Frazier Th., DiBaise J, Craig J. Gut microbiota, intestinal permeability, obesity-induced inflammation, and liver injury. Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 2011, vol. 35, no. 5, pp.15-20.
21. DiBaise JK, Zhang H, Crowell MD, Krajmalnik-Brown R, Decker GA, Rittmann BE. Gut microbiota and its possible relationship with obesity. Mayo Clin Proc, 2008, vol.83, no.4, pp. 460-469.
22. Урсова Н. И. Жировая дистрофия печени при метаболическом синдроме в практике врача-педиатра. Лечащий врач,2010, № 1, с. 14-17.
23. Немцов В. И. Нарушения состава кишечной микрофлоры и метаболический синдром.Клинико-лабора-торный консилиум, 2010, № 1(32), с. 4-13.
24. Henao-Mejia, J, ElinavE, Jin C, et al. Inflammasome-me-diated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature, 2012, vol. 482, pp. 179-185.
25. Гейвандова Н. И., Ягода А. В., Бабашева Г. Г., Ниги-ян З. В. Роль эндотоксинемии в развитии неалкогольного стеатогепатита. Российские Медицинские Вести, 2015, Том XX, № 2, с. 41-46.
26. Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K, et al. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature, 2013, vol. 499, pp. 97-101.
27. Селиверстов П. В., Радченко В. Г., Сафроненкова И. Г., Ситкин С. И. Взаимоотношения печени и кишечника на фоне дисбаланса микрофлоры толстой киш-ки.Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, 2010,2-3, с. 15-18.
28. М.Е. Семендяева. Неалкогольная жировая болезнь печени как медицинская и социальная проблема. Клиническая практика, 2012,№ 2, с. 71-80.
29. А. О. Буеверов, П. О. Богомолов. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии,2009, № 1, с. 3-9.
30. Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П., Белоусова Л. Н. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению.Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2008,№ 2, с. 92-96.
31. Козлова И. В., Пахомова А. Л. Практическая гастроэнтерология. Руководство для врачей: учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей. Москва, 2010, Том Ч. 1.
32. Шемеровский К. А. Неалкогольная жировая болезнь печени.Русский медицинский журнал, 2015,№ 26, с. 1528-1530.
33. Чихачева Е. А., Селиверстов П. В., Ситкин С. И., До-брица В. П., Радченко В. Г. Тактика коррекции нарушений микробиоценозов кишечника в комплексной терапии больных циррозом печени. Терапевтический архив, 2014,№ 4, с. 52-57.
34. Е.А. Чихачева, Л. А. Тетерина, П. В. Селиверстов, В. П. Добрица, В. Г. Радченко. Пробиотики в комплексной терапии хронических заболеваний печени. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, 2012,№ 4, с. 11-15.
35. Л. В. Журавлёва, О. В. Лахно, О. И. Цивенко. Опыт применения пробиотиков при неалкогольной жировой болезни печени.Сусчасна Гастроентеролопя, 2014,№ 6,80, с. 105-112.
36. Балукова Е. В., Успенский Ю. П. Место пробиотиков в лечении неалкогольной жировой болезни печени. Русский медицинский журнал, 2012,№ 15, с. 788.
37. Lirussi F., Mastropasqua E., Orando S., Orlando R. Pro-biotics for non-alcoholic fatty liver disease and/or steato-hepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007.
38. Scalera A, Dario Di Minno M, Tarantino G. What does irritable bowel syndrome share with non-alcoholic fatty liver disease? World J Gastroenterol,2013, vol.19, no.33, pp. 5402-5420.
39. Tilg H, Moschen AR. Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis.Hepatology, 2010, vol. 52, pp. 1836-1846.
40. Wong V. W., Won G. L., Chim A.M et al. Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with probiotics. A proof-of-concept study.Ann Hepatol, 2013, vol. 12, no.2, pp. 256-262.
41. Hughes PA, Harrington AM, Castro J et al. Sensory neu-ro-immune interactions differ between Irritable Bowel Syndrome subtypes. Gut, 2012, vol.62, pp.1456-1465.
