CC BY
62ОБЗОРЫ
https://doi.org/10.17116/terarkh20178912226-232 © А.О. Буеверов, П.О. Богомолов, 2017
Неалкогольная жировая болезнь печени без ожирения: проблема, ожидающая решения
А.О. БУЕВЕРОВ1, 2, П.О. БОГОМОЛОВ2
'ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)» Минздрава России, Москва, Россия; 2ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского», Москва, Россия
Аннотация
Принято считать, что неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой компонент метаболического синдрома и часто сочетается с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, атерогенной дислипидемией и другими его компонентами. Однако не вызывает сомнений, что не у всех людей с избыточной массой тела развивается НАЖБП и, напротив, наличие НАЖБП возможно у лиц с нормальной массой тела. Данные о распространенности НАЖБП без ожирения в разных странах весьма вариабельны — от 3 до 30%. В качестве факторов риска развития рассматриваются как экзогенные (например, избыточное поступление в организм холестерина — ХС и быстро усваиваемой фруктозы), так и генетически детерминированные (аллельные варианты генов, кодирующих адипонутрин, белок — переносчик эфиров ХС, стеролрегулирующий элементсвязывающий фактор-2). Методы диагностики принципиально не отличаются от таковых при «классической» НАЖБП. Анализ проведенных исследований дает основание утверждать, что изменение образа жизни в виде физических нагрузок и пищевых ограничений способствует улучшению биохимических показателей и гистологической картины. Эффективность медикаментозных методов нуждается в дальнейшем изучении.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени без ожирения, факторы риска, диагностика, лечение.
Nonalcoholic fatty liver disease without obesity: the problem to be solved
A.O. BUEVEROV1, 2, P.O. BOGOMOLOV2
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia
It is generally agreed that nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a component of metabolic syndrome and is frequently associated with obesity, type 2 diabetes mellitus, atherogenic dyslipidemia, and other components of the syndrome. However, there is no doubt that not all overweight people develop NAFLD and, conversely, the latter may be present in normal weight individuals. The prevalence of NAFLD without obesity in different countries is very variable from 3 to 30%. Its risk factors are considered to be both exogenous (for example, excess intakes of cholesterol and rapidly assimilable fructose) and genetically determined (allelic variants of the genes encoding adiponutrin, the cholesteryl ester transport protein, sterol-regulatory element-binding protein 2). The methods for the diagnosis of NAFLD without obesity do not differ in essence from those for classic NAFLD. Analysis of the conducted investigations gives grounds to claim that lifestyle modification as exercises and dietary restrictions improves biochemical parameters and histological pattern. The efficiency of drug treatments needs further investigation.
Keywords: nonalcoholic fatty liver disease without obesity, risk factors, diagnosis, treatment.
АГ — артериальная гипертония
ДИ — доверительный интервал
ИМТ — индекс массы тела
ИР — инсулинорезистентность
ЛПВП — липопротеины высокой плотности
МС — метаболический синдром
НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени
НАЖБП-БО — НАЖБ без ожирения,
ОТ — окружность талии
ОШ — отношение шансов
СД — сахарный диабет
СЖК — свободные жирные кислоты ТГ — триглицериды УДХК — урсодезоксихолевая кислота ХС — холестерин
СЕТР — белок — переносчик эфиров ХС ДНК — с-доп п-терминальная киназа ОТ-хВ — ядерный фактор каппа В
SREBF-2 — стеролрегулирующий элементсвязывающий фактор-2
ТОТ-а — а-фактор некроза опухоли
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) определяется как жировая инфильтрация печени, выявленная с помощью гистологического исследования или неинвазивным методов у лиц, не злоупотребляющих алкоголем, в отсутствие причин вторичного накопления жира (например, инфекции вирусом гепатита С 3-го генотипа) [1—3]. В настоящее время НАЖБП заняла лидирующие позиции среди хронической патологии печени, потеснив вирусные и алкогольные поражения. В экономически развитых странах ее распространенность составляет от 20 до 30% от числа взрослого населения [4—5]. Риск развития НАЖБП обу-
словлен не только вероятностью прогрессирующего фиброза печени с развитием цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, но и с повышенной частотой поражения сердечно-сосудистой системы, почек, щитовидной железы и толстой кишки [6—9].
Традиционно принято считать, что НАЖБП представляет собой компонент метаболического синдрома (МС) и часто сочетается с ожирением, сахарным диабетом (СД) 2-го типа, атеро-генной дислипидемией и другими его компонентами [2]. При этом не вызывает сомнений, что не у всех людей с повышенной массой тела развивается НАЖБП [10] и, напротив, наличие
НАЖБП возможно у лиц с нормальной массой тела [1, 5, 11]. Несмотря на идентичность гистологической картины, патогенетически и клинически эти состояния различаются, и их изучение выходит далеко за рамки академической медицины. Главные вопросы можно сформулировать следующим образом: в чем заключается риск для пациента с НАЖБП без ожирения (НАЖБП-БО), каким образом его оценить и как его уменьшить.
НАЖБП у лиц с пониженной массой тела и НАЖБП-БО
Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, масса тела считается нормальной при индексе массы тела (ИМТ) от 18,5 до 24,9 кг/м2, повышенной — от 25 до 29,9 кг/м2. Американская диетологическая ассоциация в качестве идеального рассматривает ИМТ от 20 до 25 кг/м2. ИМТ обычно трактуется как суррогатный маркер содержания жира в организме, но такая интерпретация, особенно у лиц с нормальной массой тела, не может быть признана адекватной. Следует отметить, что при изучении вопроса норма—патология в общем и дифференцировании типов НАЖБП в частности, по всей вероятности, должны приниматься во внимание расовые и этнические различия [1, 2, 12]. Так, риск развития СД 2-го типа и сердечно-сосудистой патологии значительно выше в азиатской популяции при меньшем ИМТ по сравнению с европейской [12].
В связи с изложенным многие авторы различают понятия НАЖБП худых (lean NAFLD, non-overweight NAFLD) и НАЖБП-БО (non-obese NAFLD); последний термин объединяет лиц с нормальным и повышенным ИМТ. В настоящем обзоре эти группы рассматриваются вместе, за исключением случаев необходимости их разделения.
Распространенность
Данные о распространенности НАЖБП-БО в разных странах вариабельны — упоминаемые в литературе показатели различаются в 10 раз, от 3 до 30%. Такой разброс может быть обусловлен критериями отбора пациентов, методами диагностики, особенностями питания и образа жизни жителей исследуемого региона. Результаты, полученные при изучении европейской и азиатской популяции, нельзя напрямую сопоставлять друг с другом хотя бы ввиду неодинаковой интерпретации значений ИМТ. Так, для азиатов рекомендовано считать повышенным ИМТ от 23 до 25 кг/м2, а при ИМТ более 25 кг/м2 диагностировать ожирение, тогда как европейские параметры более «либеральны» [13]. Необходимо заметить, что этих критериев придерживаются не все клиницисты.
В большинстве работ показана значительная распространенность НАЖБП-БО, хотя и уступающая таковой НАЖБП с ожирением (НАЖБП-О) [4, 11, 14—17]. В исследовании H. Kim и соавт. [15] частота развития НАЖБП составила 16,1% у лиц с нормальной массой тела и 34,4% с повышенным ИМТ, не достигающим степени ожирения. В другой работе из Тайваня НАЖБП-БО наблюдалась у 15—21% жителей азиатско-тихоокеанского региона с ИМТ <25 кг/м2 [16]. В упомянутых выборках НАЖБП рассматривалась в качестве раннего предиктора метаболических нарушений и основной причины неясной этиологии поражения печени среди лиц с нормальной массой тела.
Наиболее крупное популяционное исследование НАЖБП-БО в азиатской популяции проведено в Корее. Согласно полученным авторами данным НАЖБП-БО (ИМТ <25 кг/м2) наблюдается у 12,6% из 29 994 обследованных субъектов [11]. В другой работе среди лиц с нормальной массой тела без СД (ИМТ <25 кг/м2) НАЖБП выявлена у 27%. При определении верхней границы ИМТ, равной 22,9 кг/м2, распространенность НАЖБП-БО уменьшилась до 16% [17]. В индийском исследовании соответствующие цифры составили 7,4 и 5,5% [18]. Среди 5562 жителей Китая с ИМТ <25 кг/м2 частота обнаружения НАЖБП-БО составила 7,27% [19]. Наконец, в популяции жителей Гонконга с ана-
Сведения об авторах:
Богомолов Павел Олегович — к.м.н., зав. гепатологическим отделом ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского; eLibrary SPIN: 7261-9960, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2346-1216
логичным ИМТ распространенность данной патологии достигала 19%, в то время как у лиц с большей массой тела — 61% [20].
Сведения о представителях европеоидной расы с рассматриваемым заболеванием более скудные. В максимальном по выборке исследовании D. Kim (11 277 человек), выполненном в США, верхней границей ИМТ выбран 25 кг/м2. Распространенность НАЖБП составила 21,2% по сравнению с 34% у лиц с избыточной массой тела и ожирением [21]. Парадоксально, но в двух других работах, включавших пациентов с ИМТ <30 кг/м2, распространенность НАЖБП-БО ниже — 16,7 и 11,3% [22, 23].
Масса тела и висцеральный жир
Хотя составляющие МС обычно развиваются вслед за ожирением, в 10—30% случаев этого не наблюдается [24]. У «здоровых метаболиков» избыток абдоминального жира не ассоциирован ни с артериальной гипертонией (АГ), ни с СД 2-го типа, ни с атерогенной дислипидемией. Более того, содержание жира в печени у этих лиц тоже нередко не превышает норму [25].
В то же время при нормальном ИМТ возможна манифестация одного или нескольких компонентов МС [1]. Такое состояние в конце 90-х годов прошлого столетия получило название «метаболическое ожирение с нормальным весом» (metabolically obese but normal weight — MONW), при этом отмечено наличие у таких пациентов системной резистентности к инсулину [10]. В свете хорошо известной связи НАЖБП и инсулинорезистентно-сти (ИР) НАЖБП-БО может рассматриваться как «печеночный» фенотип MONW.
ИМТ — простой, но весьма грубый инструмент оценки метаболических нарушений. Бесспорно, в патогенезе МС играют роль такие факторы, как возраст, пол, этническая принадлежность, генетическая предрасположенность, особенности рациона. Так, у азиатов отмечается больший процент общего и висцерального жира по сравнению с европейцами и африканцами, сопоставимыми по полу, возрасту и ИМТ [1, 5]. Посредством определения ИМТ также невозможно оценить распределение жира, т.е. определить степень абдоминального ожирения, играющего наиболее важную роль в развитии МС [26]. Окружность талии (ОТ) тоже не может служить релевантным критерием риска развития МС, поскольку не позволяет дифференцировать подкожный и висцеральный жир.
Доля висцерального жира в общей массе жировой ткани невелика — от 7 до 15%, однако именно он играет важнейшую роль в развитии ИР. Кровь, протекающая по воротной вене, содержит свободные жирные кислоты и цитокины, секретируемые жировой тканью, что способствует развитию НАЖБП и ее потенциально прогрессирующей формы — неалкогольного стеатогепати-та [27]. Оценка степени висцерального ожирения наиболее важна для MONW пациентов. В когортном исследовании с участием 2017 пациентов, прослеженных в среднем на протяжении 4,4 года, заболеваемость НАЖБП-БО коррелировала с количеством висцеральной жировой ткани. При этом наблюдалась обратная корреляция между частотой развития НАЖБП-БО и накоплением подкожного жира [1]. Возможно, это объясняется тем, что подкожный жир выступает в роли резервуара излишков метаболически нейтральных липидов, препятствующего их транслокации в печень [28].
В качестве антропометрического индикатора висцерального ожирения может использоваться определение сагиттального абдоминального диаметра. Он измеряется в положении лежа на спине с согнутыми коленями, при котором подкожный жир смещается латерально под действием силы тяжести (рис. 1). Определяется расстояние между ножками кронциркуля от позвоночного столба на уровне LIV—LV до пупка. Верхняя граница нормы составляет 25 см вне зависимости от пола. J. Yim и соавт. [29] про-
Контактная информация:
Буеверов Алексей Олегович — д.м.н., проф. Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, в.н.с. гепатологического отдела МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского; e-mail: bcl72@yandex.ru, ORCID: https:// orcid.org/0000-0002-5041-3466, SPIN-код: 1299-0293
Рис. 1. Измерение сагиттального абдоминального диаметра.
Объяснение в тексте.
демонстрировали, что у пациентов с НАЖБП-БО сагиттальный абдоминальный диаметр коррелирует с количеством висцерального жира в большей степени, чем ИМТ и ОТ.
Факторы риска
Метаболические факторы, ассоциированные с НАЖБП-БО, по данным разных исследований, включают возраст, мужской пол, ОТ, толщину кожной складки, ИМТ >23 кг/м2, повышенное содержание жира по данным биоимпедансометрии, АГ, ИР, гипергликемию натощак, СД, гиперхолестеринемию, гипертриглицериде-мию, гиперурикемию, гиперферритинемию, низкий уровень холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышенную активность аланинаминотрансферазы, полиморфизм адипонутрина [5, 17, 20]. Как видно из приведенного списка, основные факторы риска развития НАЖБП-БО идентичны таковым при НАЖБП-О. Однако Y. Kwon и соавт. [11] подчеркивают, что ассоциация с компонентами МС у пациентов с НАЖБП-БО более сильная. В первую очередь это относится к АГ, гипергликемии натощак, гипертриглицеридемии (для обоих полов) и низкому уровню ХС-ЛПВП (для женщин). Независимо от других факторов, НАЖБП-БО демонстрирует сильную связь с ИР [17].
Наконец, результаты когортных исследований показывают, что увеличение массы тела способствует развитию НАЖБП, даже если ИМТ укладывается в границы нормы. Так, в израильской популяции увеличение массы тела на 1 кг повышала риск развития НАЖБП-БО в 1,16 раза (при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,06 до 1,28) [30]. Независимыми факторами риска развития НАЖБП-БО являются увеличение ОТ и уровня тригли-церидов (ТГ) в сыворотке крови, причем оба показателя могут не достигать значений, характерных для МС [31].
R. Feng и соавт. [4] разделили 1179 включенных в исследование человек в возрасте от 20 до 70 лет на 4 группы: 1-я — контрольная без ожирения; 2-я — НАЖБП-БО (ИМТ <24 кг/м2); 3-я — с повышенным ИМТ; 4-я — с повышенным ИМТ и НАЖБП. Хотя пациенты с НАЖБП-БО имели меньшие ИМТ и ОТ по сравнению с НАЖБП-О, индекс висцерального жира у них был значительно выше, чем у лиц с повышенной массой тела без НАЖБП. По таким показателям, как концентрация в сыворотке крови триглицеридов, холестерина и ХС ЛПНП, группа НАЖБП-БО сопоставимы с группой НАЖБП-О. В обеих группах НАЖБП отмечены также более высокие уровни лейкоцитов, эритроцитов, гемоглобина и гематокрита. При этом при НАЖБП-БО чаще наблюдалась такие патологические состояния, как СД (отношение шансов — ОШ 2,47 при 95% ДИ от 1,14 до 5,35), АГ (ОШ 1,72 при 95% ДИ от 1,00 до 2,96) и МС (ОШ 3,19 при 95% ДИ от 1,17 до
4,05), однако статистически значимое различие отмечено только в отношении МС.
Роль питания. ХС. Метаболизм ХС, по-видимому, играет более важную роль в патогенезе НАЖБП-БО, чем в патогенезе НАЖБП-О. В небольшом итальянском исследовании установлено, что у больных неалкогольным стеатогепатитом с нормальной массой тела поступление в организм ХС больше, чем в контрольной группе здоровых лиц с аналогичным ИМТ [32].
Результаты работы, выполненной в Японии, также продемонстрировали существенно более высокое потребление ХС в группе НАЖБП- БО, хотя энергетическая ценность пищи, количество жиров и углеводов были больше у пациентов с НАЖБП-О [33]. Экспериментальные исследования демонстрируют схожие результаты [34].
Теоретическое обоснование роли ХС в патогенезе НАЖБП-БО базируется на стимуляции ХС липогенеза посредством повышения экспрессии печеночного Х-рецептора-а и активации синтеза жирных кислот оксистеролом — метаболитом стеролрегули-рующего элементсвязывающего протеина-1с [33, 35]. Экспрессия печеночного Х-рецептора-а более значительна при НАЖБП-БО по сравнению с «классической» формой болезни [33].
Практическое значение полученных результатов еще предстоит выяснить. До настоящего времени не опубликованы исследования по влиянию ограничения пищевого ХС на течение НАЖБП-БО. Вместе с тем применение ингибитора всасывания ХС эзетимиба может уменьшать повреждение печени у этих пациентов [36].
Фруктоза. Связь развития НАЖБП с употреблением безалкогольных напитков с высоким содержанием фруктозы доказана, причем этот фактор риска не зависит массы тела [5, 21]. Поскольку пациенты с НАЖБП-БО в среднем моложе и в силу возрастных предпочтений чаще употребляют фруктозосодержащие напитки, роль фруктозы в патогенезе их заболевания может быть весьма велика [5].
В исследовании с участием 31 пациента с НАЖБП-БО (средний возраст 30+13 лет) без МС отмечено существенно более высокое дополнительное потребление сахара — 80% по сравнению с 20% у лиц без НАЖБП. Наибольшее количество сахара (43%) пациенты с НАЖБП-БО получали с газированными напитками и фруктовыми соками, в то время как их доля не превышала 8% [37]. В другой работе при многофакторном анализе фруктоза безалкогольных напитков способствовала развитию жировой дистрофии печени и повышала уровень С-реактивного белка [38].
Генетические факторы. Адипонутрин. Аллель rs738409 адипонутрина (palatin-like phospholipase domain containing 3 — PNPLA3) ассоциирован с накоплением в печени триглицеридов при НАЖБП. Кроме того, наличие данного аллельного варианта сопряжено с высокой вероятностью прогрессирующего течения болезни — стеатогепатита с ускоренным фиброгенезом, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [39]. Механизмы этой взаимосвязи пока неясны; предполагается, что они опосредованы через ИР, по крайней мере у отдельных больных. Установлена возможность быстрого прогрессирования НАЖБП с наличием аллеля адипонутрина rs738409 в отсутствие ожирения, СД, дис-липидемии и других компонентов МС [40]. Упомянутое ранее исследование, проведенное в Гонконге, выявило наличие аллеля rs738409 у 78,4% пациентов с НАЖБП-БО, что значительно превышало частоту его обнаружения (59,8%) при НАЖБП-О [20].
Белок-переносчик эфиров ХС (CETP). CETP играет ключевую роль в обратном транспорте ХС, посредством которого ХС проникает из периферических тканей обратно в печень, место его синтеза. L. Adams и соавт. [41] описали два однонуклеотидных полиморфизма кодирующего гена — rs12447924 и rs12597002, ассоциированные с повышенным риском стеатоза печени; при этом степень риска у лиц без ожирения была больше. Частота выявления НАЖБП-БО у гомозигот по rs12447924 составляла 28%, по rs12597002 — 25%, что несопоставимо выше, чем у носителей других аллельных вариантов — 3%.
Стеролрегулирующий элементсвязывающий фактор-2 (SREBF-2). Ген SREBF-2 кодирует упоминавшийся в разделе по метаболизму ХС стеролрегулирующий элементсвязывающий протеин, регулирующий его клеточный синтез, захват и экскрецию. Показано,
Рис. 2. Предполагаемый патогенез НАЖБП-БО.
SREBF-2 — стеролрегулирующий элементсвязывающий фактор-2; СЖК — свободные жирные кислоты; ЭР — эндоплазматический ретикулум; NF-xB — ядерный фактор каппа В; АФК — активные формы кислорода; ДНК — с--|ип п-концевая киназа; TNF-a — а-фактор некроза опухоли.
что повышение продукции SREBF-2 в печени коррелирует с тяжестью НАЖБП [42]. Результаты проспективного когортного исследования позволили установить связь развития НАЖБП-БО и ее гистологического прогрессирования с полиморфизмом SREBF-2 ге133291. При 7-летнем наблюдении за пациентами выявлено развитие НАЖБП-БО у 38% носителей данного аллеля, тогда как в контрольной группе — у 21%. Кроме того, SREBF-2 ге133291 ассоциировался с клинически значимым повышением риска развития стеатогепатита (ОШ 2,9 при 95% ДИ от 2,1 до 4,2) [43].
Взаимодействие рассмотренных факторов и индуцируемые ими патологические процессы схематично изображены на рис. 2. Под влиянием генетических (полиморфизмы адипонутрина, СЕТР, SREBF-2) и пищевых факторов (ХС, фруктоза), а также нарушения передачи инсулинового сигнала формируется ключевое патогенетическое звено НАЖБП-БО — ИР. Она способствует как липолизу, так и липогенезу, обусловливающим перегрузку печени СЖК. Последствиями этой перегрузки являются инициация дополнительной «печеночной» ИР, стресс ЭР, активация NF-xB, жировая дистрофия гепатоцитов и окисление СЖК, ведущее к гиперпродукции АФК. Стресс ЭР усиливает синтез ТГ, способствует апоптозу гепатоцитов и активирует ДНК и макрофаги. NF-xB стимулирует продукцию TNF-a, блокирующего инсу-линовый рецептор и нарушающего продукцию адипонектина. Цитокиновые сигналы макрофагов, АФК и изменение соотношения адипонектин/лептин в пользу последнего ведет к активации звездчатых клеток печени и гиперпродукции экстрацеллю-лярного матрикса, т.е. фиброгенезу.
Диагностика
Как и при НАЖБП-О, диагностическим «золотым стандартом» остается биопсия печени. Несмотря на очевидный прогресс в неинвазивной диагностике стеатоза печени, дифференцировать стеатоз от стеатогепатита с помощью визуализирующих методов пока не представляется возможным.
Поскольку среди гистологических компонентов НАЖБП с клинической точки зрения наиболее важным представляется фиброз, разработано несколько сывороточных диагностических наборов для определения активности фиброгенеза (Fibromax, FIB-4, NAFLD fibrosis score и др.). Несмотря на простой набор исследуемых параметров, NAFLD fibrosis score продемонстрировал приемлемую чувствительность и специфичность в 13 исследованиях, из них 2 многоцентровых, проведенных в США и Японии. В двух последних участвовали в совокупности 3064 пациента, различавшихся по расе, возрасту, ИМТ и сопутствующей патологии [44]. В аспекте рассматриваемой проблемы представляется важным, что NAFLD fibrosis score оказался методом исключения тяжелого фиброза и у пациентов с низким ИМТ [45].
Инструментальные неинвазивные методы определения степени фиброза представлены ультразвуковой и магнитно-резонансной фиброэластографией. Следует отметить, что у пациентов с НАЖБП-БО точность этих методов может быть выше, поскольку при ИМТ >30 кг/м2 в 20% случаев ультразвуковая фиброэластогра-фия не позволяет получить валидный результат [46]. С целью повышения точности инструментальных методов в последние годы предложены методики контролированного параметра затухания
(controlled attenuation parameter — САР) и магнитно-резонансного определения протонной плотности фракции жира [3, 47].
Гистологическая картина. Относительно немногочисленные сведения об изменениях ткани печени при НАЖБП-БО указывают на отсутствие принципиальных отличий от НАЖБП-О как на стадии стеатоза, так и при стеатогепатите (с фиброзом или без него). В бельгийском исследовании, включавшем 1777 пациентов с хронической патологией печени без ожирения и СД, НАЖБП диагностирована у 2,8%. Среди них стеатогепатит и фиброз выявлены у 61 и 55% соответственно, что сопоставимо с частотой аналогичных находок при НАЖБП-О [14]. В двух других европейских исследованиях сообщается о практически идентичном преобладании стеатогепатита при НАЖБП БО (50—65%) даже при снижении верхней границы нормы ИМТ до 25 кг/м2. Выраженность воспаления и фиброза при двух типах НАЖБП статистически значимо не различалась [48, 49]. В международном исследовании, включавшем 1090 больных НАЖБП (88,5% с ИМТ >25 кг/м2 и 11,5% с ИМТ <25 кг/м2), вторая группа характеризовалась меньшей выраженностью стеатоза и фиброза, но более активным лобулярным воспалением [50]. В популяции жителей Индии с НАЖБП-БО частота развития стеатогепатита составила 31%, цирроза печени — 2,4%, несмотря на молодой возраст (медиана 35,5 года) и низкий ИМТ (медиана 19,6 кг/м2) [18].
В Китае по результатам эластографии печени тяжелый фиброз выявлен у 2,6% пациентов с НАЖБП-БО и у 5,1% с НАЖБП-О; несмотря на визуальное различие показателей, оно не достигло статистической значимости (р=0,473) [20]. Годом позже та же группа авторов на гистологическом материале продемонстрировала, что у пациентов с НАЖБП-БО наблюдаются менее выраженный стеатоз и баллонная дегенерация гепатоцитов по сравнению с НАЖБП-О. Между пациентами с ИМТ <23 и 23—24,9 кг/м2 различия по гистологической активности и выраженности фиброза отсутствовали [51].
Лечение
По результатам анализа проведенных исследований имеются основания утверждать, что изменение образа жизни, направленное на снижение массы тела, оказывает лечебное действие не только при «классической» НАЖБП, но и при НАЖБП-БО [2, 30].
В интервенционном азиатском исследовании у пациентов со средним ИМТ 25 кг/м2 снижение массы тела более чем на 10% привело к разрешению НАЖБП в 97% случаев, а на 3—5% — примерно в 40% [52]. Сходные результаты, основанные на биопсий-ном материале, получены в работе Y. Jin и соавт. [53]. Отмечено, что гомозиготы GG по гену адипонутрина лучше отвечают на из-мененеие образа жизни, что проявляется в снижении печеночной концентрации ТГ и активности трансаминаз [54].
Имеются сведения о благотворном влиянии на течение НАЖБП-БО физических нагрузок, способствующих уменьшению объема висцерального жира, хотя подобный эффект подтверждается не всеми авторами [55, 56].
На момент написания данного обзора убедительные данные по эффективности медикаментозных методов лечения больных НАЖБП-БО отсутствуют. Более того, недавно опубликованный кокрейновский обзор по вопросам применения фармакологических средств при НАЖБП продемонстрировал весьма неоднозначные результаты для всех основных препаратов безотносительно наличия или отсутствия избыточной массы тела [57].
В повседневной клинической практике, в том числе в России, для лечения больных НАЖБП широко применяется урсоде-зоксихолевая кислота (УДХК, урсосан). Теоретическим обоснованием ее применения при неалкогольном стеатогепатите служат
ее антиапоптотический, иммуномодулирующий и гипохолесте-ринемические эффекты, что подтверждается клиническими данными [58—60]. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании V. Ratziu и соавт. [58] терапия УДХК в дозе 28—35 мг/кг/сут статистически значимо снижала активность АЛТ по сравнению с плацебо: 28,3 и 1,6% соответственно (р<0,001). У 24,5% больных к концу 12-месячной терапии уровень аланинаминотрансферазы нормализовался, причем этот результат не зависел от динамики массы тела. Более того, высоко-дозная терапия УДХК уменьшала активность маркеров фиброге-неза в сыворотке крови по данным FibroTest (р<0,001), показателей гликемии и ИР. Рандомизированное исследование с парными биопсиями печени продемонстрировало достоверное (р=0,011) уменьшение выраженности лобулярного воспаления на фоне 18-месячного лечения УДХК в дозе 23—28 мг/кг/сут [59]. Дополнительное гипохолестеринемическое действие УДХК, исходя из патогенеза НАЖБП-БО, может замедлить прогрессиро-вание последней. Так, в многоцентровом российском исследовании РАКУРС «Изучение влияния уРсодезоксихолевой кислоты нА эффеКтивность и безопасность терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и/или желчевыводя-щих путей с использованием препарата Урсосан» целевые уровни ХС липопротеинов низкой плотности у больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, принимавших УДХК, к концу 6-месячного периода терапии достигнуты у 37%, в то время как среди не принимавших — у 20% (р=0,01) [60].
Прогноз
Сведения о прогностической значимости НАЖБП-БО пока ограничены и неоднозначны. Так, в работе А. Dela Cruz и соавт. [50] на основании наблюдения пациентов с НАЖБП в течение 11 лет по сравнению с НАЖБП-О установлена более высокая летальность в группе НАЖБП-БО (р<0,02), несмотря на их существенно более благоприятный метаболический профиль. Напротив, исследование J. Leung и соавт. [51] установило отсутствие достоверных различий по частоте развития клинически значимых осложнений между группами НАЖБП-О и НАЖБП-БО (12 и 8% соответственно; р=0,019), однако все летальные исходы (4%) наблюдались в группе НАЖБП-О при медиане наблюдения 49 мес.
Заключение
Публикации, посвященные НАЖБП-БО, большей частью исходят из азиатских стран. Связано ли это с большей распространенностью заболевания в данном регионе, пока неясно. В России этот диагноз в настоящее время практически не устанавливается, хотя число таких пациентов должно быть значительным. Очевидно, что НАЖБП-БО, как и «классический» вариант болезни, сопряжена с риском развития цирроза, гепа-тоцеллюлярной карциномы и смертностью от сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, настороженность российских врачей в отношении данного диагноза неприемлемо низкая, особенно в отсутствие возможности выполнения биопсии печени с грамотным гистологическим описанием. Наконец, пока не разработаны специфические подходы к лечению, в первую очередь медикаментозному, поскольку убедить пациента с нормальной массой тела в необходимости изменения образа жизни гораздо труднее, чем при ожирении. Следовательно, актуальность проблемы не вызывает сомнений, и она ждет своих исследователей.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Kim D, Chung GE, Kwak MS, et al. Body fat distribution and risk of incident and regressed nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2016;14:132-138 e4. https://doi.org/10.1016/j .cgh.2015.07.024
2. Wattacheril J, Arun J Sanyal AJ. Lean NAFLD: an underrecog-nized outlier. CurrHepatology Rep. 2016;15:134. https://doi.org/10.1007/s11901-016-0302-1
3. Chan WK, Nik Mustapha NR, Wong GL, Wong VW, Mahadeva S. Controlled attenuation parameter using the FibroScan® XL probe for quantification of hepatic steatosis for non-alcoholic fatty liver disease in an Asian population. United European Gastroenterol J. 2017;5(1):76-85. https://doi.org/10.1177/2050640616646528
4. Feng RN, Du SS, Wang C, Li YC, Liu LY, Guo FC, Sun CH. Lean-non-alcoholic fatty liver disease increases risk for metabolic disorders in a normal weight Chinese population. World J Gastroenterol. 2014; 20(47):17932-17940. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i47.17932
5. Kim D, Kim WR. Nonobese fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017; 15(4):474-485. https://doi.org/10.1016Zj.cgh.2016.08.028
6. Ortiz-Lopez C, Lomonaco R, Orsak B, Finch J, Chang Z, Koc-hunov VG, Hardies J, Cusi K. Prevalence of prediabetes and diabetes and metabolic profile of patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) Diabetes Care. 2012;35:873-878. https://doi.org/10.2337/dc11-1849
7. El Azeem HA, Khalek el-SA, El-Akabawy H, Naeim H, Khalik HA, Alfifi AA. Association between nonalcoholic fatty liver disease and the incidence of cardiovascular and renal events. J Saudi Heart Assoc. 2013;25:239-246. https://doi.org/10.1016/jjsha.2013.07.004
8. Wong VW, Wong GL, Tsang SW, Fan T, Chu WC, Woo J, Chan AW, Choi PC, Chim AM, Lau JY, et al. High prevalence of colorectal neoplasm in patients with non-alcoholic steatohepati-tis. Gut. 2011;60:829-836. https://doi.org/10.1136/gut.2011.237974
9. Pagadala MR, Zein CO, Dasarathy S, Yerian LM, Lopez R, Mc-Cullough AJ. Prevalence of hypothyroidism in nonalcoholic fatty liver disease. DigDis Sci. 2012;57:528-534. https://doi.org/10.1007/s10620-011-2006-2
10. Ruderman N, Chisholm D, Pi-Sunyer X, et al. The metabolically obese, normal-weight individual revisited. Diabetes 1998;47:699-713. doi.org/10.2337/diabetes.47.5.699
11. Kwon YM, Oh SW, Hwang SS, et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with components of metabolic syndrome according to body mass index in Korean adults. Am J Gastroenterol 2012;107:1852-1858. https://doi.org/10.1038/ajg.2012.314
12. Consultation WHOE. Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. Lancet. 2004;363(9403):157-163. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(0 3)15268-3
13. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J, et al. The metabolic syndrome-a new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059-1062. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(05)67402-8
14. Vos B, Moreno C, Nagy N, Fdry F, Cnop M, Vereerstraeten P, Devifere J, Adler M. Lean non-alcoholic fatty liver disease (Lean-NAFLD): a major cause of cryptogenic liver disease. Acta Gastroenterol Belg. 2011;74:389-394. PMID: 22103042
15. Kim HJ, Kim HJ, Lee KE, Kim DJ, Kim SK, Ahn CW, Lim SK, Kim KR, Lee HC, Huh KB, et al. Metabolic significance of nonalcoholic fatty liver disease in nonobese, nondiabetic adults. Arch Intern Med. 2004;164:2169-2175. https://doi.org/10.1001/archinte.164.19.2169
16. Liu CJ. Prevalence and risk factors for non-alcoholic fatty liver disease in Asian people who are not obese. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27:1555-1560. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2012.07222
17. Sinn DH, Gwak GY, Park HN, et al. Ultrasonographically detected non-alcoholic fatty liver disease is an independent predictor for identifying patients with insulin resistance in nonobese, non-diabetic middle-aged Asian adults. Am J Gastroenterol 2012;107:561-567. https://doi.org/10.1038/ajg.2011.400
18. Das K, Das K, Mukherjee PS, et al. Nonobese population in a developing country has a high prevalence of nonalcoholic fatty liver and significant liver disease. Hepatology 2010;51:1593-1602. https://doi.org/10.1002/hep.23567
19. Xu C, Yu C, Ma H, et al. Prevalence and risk factors for the development of nonalcoholic fatty liver disease in a nonobese Chinese population: the Zhejiang Zhenhai Study. Am J Gastroenterol. 2013;108:1299-1304. https://doi.org/10.1038/ajg.2013.104
20. Wei JL, Leung JC, Loong TC, et al. Prevalence and severity of nonalcoholic fatty liver disease in non-obese patients: a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy. Am J Gastroenterol 2015;110:1306-1314; quiz 15. https://doi.org/10.1038/ajg.2015.235
21. Kim D, Kim W. Non-overweight fatty liver disease (NOFLD): a distinct entity? Hepatology 2012;56:A886-A887. https://doi.org/10.1002/hep.25593.
22. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004;40:1387-1395. https://doi.org/10.1002/hep.20466
23. Foster T, Anania FA, Li D, et al. The prevalence and clinical correlates of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in African Americans: the Multiethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Dig Dis Sci 2013;58:2392-2398. https://doi.org/10.1007/s10620-013-2652-7
24. Bluher M. The distinction of metabolically 'healthy' from 'unhealthy' obese individuals. Curr Opin Lipidol. 2010;21:38-43. https://doi.org/10.1097/MOL.0b013e3283346ccc
25. Messier V, Karelis AD, Robillard ME, et al. Metabolically healthy but obese individuals: relationship with hepatic enzymes. Metabolism 2010;59:20-24. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2009.06.020
26. Finelli C, Tarantino G. Is visceral fat reduction necessary to favour metabolic changes in the liver? J Gastrointest Liver Dis. 2012;21:205-208. https://doi.org/10.4161/adip.21756
27. McLaughlin T, Lamendola C, Liu A, et al. Preferential fat deposition in subcutaneous versus visceral depots is associated with insulin sensitivity. J Clin EndocrinolMetab 2011;96:E1756-E1760. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0615
28. Meng K, Lee CH, Saremi F. Metabolic syndrome and ectopic fat deposition: what can CT and MR provide? Acad Radiol. 2010;17:1302-1312. https://doi.org/10.1016/j.acra.2010.03.019
29. Yim JY, Kim D, Lim SH, et al. Sagittal abdominal diameter is a strong anthropometric measure of visceral adipose tissue in the Asian general population. Diabetes Care. 2010; 33: 2665-2670. https://doi.org/10.2337/dc10-0606
30. Zelber-Sagi S, Lotan R, Shlomai A, et al. Predictors for incidence and remission of NAFLD in the general population during a seven-year prospective follow-up. J Hepatol. 2012;56:1145-1151. https://doi.org/10.1016/johep.2011.12.011
31. Wong VW, Wong GL, Yeung DK, et al. Incidence of nonalcoholic fatty liver disease in Hong Kong: a population study with paired proton-magnetic resonance spectroscopy. J Hepatol. 2015;62:182-189. https://doi.org/10.1016/jjhep.2014.08.041
32. Musso G, Gambino R, De Michieli F, et al. Dietary habits and their relations to insulin resistance and postprandial lipemia in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2003;37:909-916. https://doi.org/10.1053/jhep.2003.50132
33. Enjoji M, Yasutake K, Kohjima M, et al. Nutrition and nonalcoholic fatty liver disease: the significance of cholesterol. Int J Hepatol. 2012;2012:925807. https://doi.org/10.1155/2012/925807
34. Wouters K, van Gorp PJ, Bieghs V, et al. Dietary cholesterol, rather than liver steatosis, leads to hepatic inflammation in hyperlipid-emic mouse models of nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2008;48:474-486. https://doi.org/10.1002/hep.22363
35. McCarthy EM, Rinella ME. The role of diet and nutrient composition in nonalcoholic fatty liver disease. J Acad Nutr Diet 2012;112:401-409. https://doi.org/10.1016/joada.2011.10.007
36. Enjoji M, Machida K, Kohjima M, et al. NPC1L1 inhibitor ezeti-mibe is a reliable therapeutic agent for non-obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Lipids Health Dis. 2010;9:29 https://doi.org/10.1186/1476-511X-9-29
37. Assy N, Nasser G, Kamayse I, et al. Soft drink consumption linked with fatty liver in the absence of traditional risk factors. Can J Gastroenterol 2008;22:811-816. PMCID: PMC2661299
38. Abid A, Taha O, Nseir W, et al. Soft drink consumption is associated with fatty liver disease independent ofmetabolic syndrome. J Hepatol. 2009;51:918-924. https://doi.org/10.1016/jjhep.2009.05.033
39. Singal AG, Manjunath H, Yopp AC, et al. The effect of PNPLA3 on fibrosis progression and development of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2014;109:325-334. https://doi.org/10.1038/ajg.2013.476
40. Lallukka S, Sevastianova K, Perttila J, et al. Adipose tissue is inflamed in NAFLD due to obesity but not in NAFLD due to genetic variation in PNPLA3. Diabetologia. 2013;56:886-892. https://doi.org/10.1007/s00125-013-2829-9
41. Adams LA, Marsh JA, Ayonrinde OT, et al. Cholesteryl ester transfer protein gene polymorphisms increase the risk of fatty liver in females independent of adiposity. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27:1520-1527.
42. Caballero F, Fernandez A, De Lacy AM, et al. Enhanced free cholesterol, SREBP-2 and StAR expression in human NASH. J Hepatol. 2009;50:789-796. https://doi.org/10.1016/jjhep.2008.12.016
43. Musso G, Cassader M, Bo S, et al. Sterol regulatory elementbind-ing factor 2 (SREBF-2) predicts 7-year NAFLD incidence and severity of liver disease and lipoprotein and glucose dysmetabo-lism. Diabetes. 2013;62:1109-1120. https://doi.org/10.2337/db12-0858
44. Musso G, Gambino R, Cassader M, et al. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med. 2011;43:617-649. https://doi.org/10.3109/07853890.2010.518623
45. Shah AG, Lydecker A, Murray K, et al. Comparison of noninva-sive markers of fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7:1104-1112. https://doi.org/10.1016/jxgh.2009.05.033
46. Castera L, Foucher J, Bernard PH, et al. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations. Hepatology. 2010;51:828-835. https://doi.org/10.1002/hep.23425
47. Dulai PS, Sirlin CB, Loomba R. MRI and MRE for non-invasive quantitative assessment ofhepatic steatosis and fibrosis in NAFLD and NASH: Clinical trials to clinical practice. J Hepatol. 2016. https://doi.org/10.1016/jjhep.2016.06.005
48. Marchesini G, Bugianesi E, Forlani G, et al. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome. Hepatology 2003;37:917-923. https://doi.org/10.1053/jhep.2003.50161
49. Margariti A, Deutsch M, Manolakopoulos S, et al. The severity of histologic liver lesions is independent ofbody mass index in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol. 2013;47:280-286.https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e31826be328
50. Dela Cruz A, Bugianesi E, George J, et al. Characteristics and long-term prognosis of lean patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2014;146:S-909.
51. Leung JC, Loong TC, Wei JL, et al. Histological severity and clinical outcomes of nonalcoholic fatty liver disease in nonobese patients. Hepatology. 2016 Jun 23. https://doi.org/10.1002/hep.28697
52. Wong VW, Chan RS, Wong GL, et al. Community-based lifestyle modification programme for non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled trial. J Hepatol. 2013;59:536-542. https://doi.org/10.1016/jjhep.2013.04.013
53. Jin YJ, Kim KM, Hwang S, et al. Exercise and diet modification in non-obese non-alcoholic fatty liver disease: analysis of biopsies of living liver donors. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27:1341-1347. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2012.07165.x
54. Shen J, Wong GL, Chan HL, et al. PNPLA3 gene polymorphism and response to lifestyle modification in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol Hepatol. 2015; 30:139-146. https://doi.org/10.1111/jgh.12656
55. Magkos F. Exercise and fat accumulation in the human liver. Curr Opin Lipidol. 2010;21:507-517. https://doi.org/10.1097/M0L.0b013e32833ea912
56. Hallsworth K, Fattakhova G, Hollingsworth KG, et al. Resistance exercise reduces liver fat and its mediators in non-alcoholic fatty liver disease independent of weight loss. Gut. 2011;60:1278-1283. https://doi.org/10.1136/gut.2011.242073
57. Lombardi R, Onali S, Thorburn D, Davidson BR, Gurusamy KS, Tsochatzis E. Pharmacological interventions for non-alcohol related fatty liver disease (NAFLD): an attempted network metaanalysis. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 30;3:CD011640 https://doi.org/10.1002/14651858.CD011640.pub2
58. Ratziu V, de Ledinghen V, Oberti F, Mathurin P, Wartelle-Bladou C, Renou C, Sogni P, Maynard M, Larrey D, Serfaty L, Bon-nefont-Rousselot D, Bastard JP, Rivière M, Spénard J; FRES-GUN. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxy-cholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2011;54(5):1011-1019. https://doi.org/10.1016/jjhep.2010.08.030
59. Leuschner UF, Lindenthal B, Herrmann G, Arnold JC, Rössle M, Cordes HJ, Zeuzem S, Hein J, Berg T; NASH Study Group. Highdose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Hepatology. 2010;52(2):472-479. https://doi.org/10.1002/hep.23727
60. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Дроздова Л.Ю., Лер-ман О.В., Невзорова В.А., Резник И.И., Шавкута Г.В., Яхонтов Д.А., Рабочая группа исследования РАКУРС*. «Исследование РАКУРС: повышение эффективности и безопасности терапии статинами у больных с заболеваниями печени, жел-чногопузыря и/или желчевыводящих путей с помощью ур-содеоксихолевой кислоты» Терапевтических архив. 2014;12: 48-52. [Martsevich SY, Kutishenko NP, Drozdova LY, Ler-man OV, Nevzorova VA, Reznik II, Shavkuta GV, Yakhontov DA, Racurs A. Studi Group of investigators. Ursodeoxycholic acid-enhanced efficiency and safety of statin therapy in patients with liver, gallbladder, and/or biliary tract diseases: The RACURS study. Therapeutic archive. 2014;12:48-52. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17116/terarkh2014861248-52
Поступила 27.06.17
