CC BY
63
Наследственный синдром извилистых артерий
Ю.М. Белозеров
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии
Hereditary arterial tortuosity syndrome
Yu.M. Belozerov
Moscow Research Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery
В обзоре приведены сведения о редком наследственном синдроме извилистых артерий. Синдром обусловлен мутациями в SLC2A10 гене (20q13.12), кодирующем транспортер глюкозы 10 (GLUT10). Фенотипические проявления характеризуются продолговатым лицом, крючковатым носом, перерастяжимостью кожи и другими признаками соединительнотканной дис-плазии, схожими с синдромами Марфана и Элерса—Данло. Главным проявлением синдрома является извитость крупных и средних артериальных сосудов, которая приводит к образованию стенозов и аневризм соответствующих сосудистых бассейнов. Приведена дифференциальная диагностика синдрома с приобретенными заболеваниями и друтими наследственными синдромами.
Ключевые слова: дети, синдром извилистых артерий, соединительнотканная дисплазия, поражение артерий.
The review gives information on arterial tortuosity syndrome, a rare hereditary disorder. The syndrome is caused by mutations in the SLC2A10 gene (20q13.12) that encodes a glucose 10 transporter (GLUTlO). Its phenotypic manifestations are characterized by a hatchet face, a beaked nose, hyperextensible skin, and other signs of connective tissue dysplasia, which are similar to those of Marfan or Ehlers—Danlos syndromes. The major manifestation of the syndrome is the tortuosity of large and middle-sized arterial vessels, which results in stenoses and aneurysms of respective vascular beds. The differential diagnosis of the syndrome with acquired diseases and other hereditary syndromes is given.
Key words: children, arterial tortuosity syndrome, connective tissue dysplasia, arterial injury.
Синдром извилистых артерий является наследственным заболеванием соединительной ткани, передается по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен мутациями в SLC2A10 гене (20q13.12), кодирующем активацию транспортера глюкозы 10 (GLUT10). До настоящего времени зарегистрировано 18 мутаций гена SLC2A10. Роль GLUT10 в патогенезе данного заболевания до сих пор неизвестна. По-видимому, мутации гена SLC2A10 влияют на биосинтез протеогликанов, что в конечном итоге приводит к дезорганизации внеклеточного матрикса соединительной ткани [1, 2]. Не установлено корреляции между типом мутации и тяжестью синдрома.
Существуют другие наименования синдрома: «Kinky синдром» (kinky — курчавый); извитых артерий синдром; «Kinking синдром» (kinking — скручивание).
У больных может определяться фенотипическое сходство с больными с синдромом Элерса — Данло или cutis laxa. Обычно обнаруживается повышенная подвижность суставов и растяжимость кожи. Однако
© Ю.М. Белозеров, 2013
Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 4:20-23
Адрес для корреспонденции: Белозеров Юрий Михайлович — д.м.н., проф., гл.н.с. отделения патологии сердечно-сосудистой системы Московского НИИ педиатрии и детской хирургии 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
дефекты известных генных локусов, связанных с наследственными синдромами патологии соединительной ткани, были исключены с помощью специфических ДНК маркеров [3, 4]. М. Lees и соавт. в 1969 г. [5] впервые сообщили о синдроме извилистых артерий у ребенка, который наблюдался с синдромом Элерса — Данло. Внешний вид ребенка с синдромом извилистых артерий приведен на рис. 1. Проявления заболевания наблюдаются с рождения. Больные имеют повышенный риск ранней смерти.
А.
ft i
Рис. 1. Девочка в возрасте одного года с синдромом извилистых артерий.
а — внешний вид; б — повышенная растяжимость кожи.
Белозерое Ю.М. Гипофосфатемический рахит у детей
Синдром встречается очень редко (<1:1000 000). В зарубежной литературе описано около 100 случаев. Однако с внедрением в клиническую практику спиральной компьютерной томографии публикации о синдроме стали появляться значительно чаще. Мальчики и девочки страдают одинаково часто. Заболевание характерно для детского возраста, известны случаи диагностики синдрома у подростков и взрослых [6].
Клинический синопсис синдрома представлен в таблице. При данном синдроме извилистые артерии могут сочетаться с извилистыми венами [7]. Тяжесть нарушений определяется количеством извитых участков сосуда и углом, который образуется при его изгибе [8]. Главное сосудистое проявление заболевания — спиралевидная извитость и удлинение артериальных сосудов, включая аорту. Крупные эластические сосуды имеют необычную извитость, формируются участки сужения и расширения, что приводит к сте-нозированию соответствующего сосудистого бассейна или формированию аневризмы [9]. Наиболее типична (более 90%) комбинация в виде удлинения дуги аорты и извитости брахиоцефальных артерий [10]. Часто определяются множественные стенозы легочной артерии [11]. Сужение легочных сосудов наблюдается в области бифуркации в сочетании с периферическими стенозами [12].
У новорожденных синдром извитых артерий характеризуется множественными изменениями сосудов аорты, легочной артерии, сонных, почечных,
Таблица. Клинический синопсис синдрома извилистых артерий
Орган/система Проявления
Лицо Продолговатое лицо, длинный фильтр, микрогнатия
Глаза Косо нисходящие глазные щели, блефарофимоз, гипертелоризм, кератоконус (редко)
Нос Крючковатый нос
Рот Высокое небо
Сердце Гипертрофия желудочков
Сосуды Артериальная извилистость (большие и средние артерии, в том числе аорта), удлинение артерий (больших и средних артерий, в том числе аорты), аневризмы артериальных сосудов, стеноз аорты, стеноз легочной артерии, фрагментация внутренней эластической мембраны артериальных сосудов, разрывы эластических волокон артериальных сосудов, повышенный риск тромбоза, гипертония
Грудная клетка Воронкообразная грудная клетка, килевидная грудная клетка
Диафрагма Диафрагмальная грыжа, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, скользящая грыжа, грыжа желудка
Живот Паховая грыжа, пупочная грыжа
Желудочно-кишечный тракт Дивертикулит, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, некроз кишечника в связи с тромбозом
Суставы Гиперподвижность суставов, контрактуры суставов
Конечности Арахнодактилия
Кожа Перерастяжимость кожи, мягкая рыхлая кожа
ЦНС Ишемический инсульт, умственная отсталость (редко), гипотония (редко)
коронарных артерий [13]. Извилистая аорта может привести к образованию гигантской аневризмы [14].
Извитая восходящая аорта у 13-летнего подростка имитировала коарктацию аорты. Диагноз был подтвержден ангиографически и генетически (частичная делеция в позиции g.318 гена SLC2A10) [15].
Извитую дугу аорты и ее основных ветвей наблюдали у 2 пациентов в возрасте 3 мес и 11 лет. Клинически определялся систолический шум и большая разница артериального давления на руках [16].
При извилистой легочной артерии и её ветвей развивается клиническая картина периферических стенозов легочной артерии [17]. Важно отметить, что в ряде наблюдений у новорожденных и детей раннего возраста с извилистой легочной артерией наблюдается тяжёлая лёгочная гипертензия [18, 19].
Извилистые сонные артерии клинически проявляются в виде пульсирующих локальных выпячиваний в области шеи. Неврологическая симптоматика появляется, если происходит сужение сосуда. Множественные аневризмы мозговых сосудов при рассматриваемом синдроме приводят к синкопальным состояниям и церебральной дисфункции [20]. Имеются сообщения, что извилистые артерии у детей являются причиной ишемических инсультов (рис. 2) [21, 22].
Во всех случаях синдрома извилистых артерий наблюдается гипертрофия миокарда желудочков. Она может быть связана с удлиненными и также извилистыми венечными артериями. При наличии сужения
б Y'jf Г 7
Рис. 2. Результаты обследования ребенка с синдромом извилистых артерий.
По данным КТ определяется острый левосторонний подкорковый ишемический инсульт (а). На МРТ виллизиева круга определяется окклюзия левой средней мозговой артерии и извитость внутренней сонной артерии (б). На МРТ шеи видна выраженная извитость позвоночных артерий (в). Катетер-ная ангиография подтверждает извитость левой внутренней сонной артерии (г).
(обычно дистальных участков) может возникнуть картина ишемии миокарда.
Пренатальная диагностика синдрома возможна с помощью ультразвукового исследования начиная с 35 нед беременности [23]. Пренатальная молекулярная диагностика осуществляется при проведении амниоцентеза.
Дифференциальная диагностика. Наследственный синдром извилистых артерий следует дифференци-
ровать от приобретенных извитых артерий. Приобретенная извилистость кровеносных сосудов, в том числе микрососудов, наблюдается у людей при различных состояниях, таких как тромбоз, атеросклероз, аневризма брюшной аорты, артериальная гипер-тензия, старение. Извилистые сосуды ограничивают или полностью перекрывают кровоток, что может привести к инсульту или транзиторной ишемии. С другой стороны, извилистые сосуды препятствуют артериогенезу и регенерации тканей. Тромбоз, формирование тромба в сосуде приводят к окклюзии сосуда с последующим инфарктом миокарда или инсультом. Тромбоз также наблюдается в извилистых сосудах, однако механизм тромбообразования не изучен. Результаты экспериментальных исследований показывают, что степень извилистости является важным фактором, активирующим тромбоциты и формирование тромбов в мелких сосудах [24].
Наследственный синдром извилистых артерий следует дифференцировать с синдромом Loeys — Dietz, который представляет собой генетически гетерогенную группу. По определению В. Loeys и соавт. [25], этот синдром характеризуется следующей триадой: 1) извилистые артерии и аневризмы; 2) гипертелоризм и 3) двойная увуля, или расщепленное нёбо. Синдром обусловлен мутациями гена TGFBR1 на хромосоме 9q22.
Синдром также необходимо дифференцировать от сосудистого типа (IV) синдрома Элерса — Данло и синдрома Марфана.
Лечение. Проводятся различные варианты ангиопластики сосудов. Сообщается об успешных результатах восстановления аорты графтом у ребенка 8 лет [26], реконструкции легочной артерии у 2 детей в возрасте 1 года и 6 лет [27].
Наблюдение. Все дети с наследственным синдромом извилистых артерий нуждаются в регулярном наблюдении у кардиолога с обязательным контролем ЭКГ, ЭхоКГ и МРТ.
Прогноз в возрасте до 5 лет может быть неблагоприятным (со смертностью до 12%) из-за глобальной сердечной недостаточности, ишемии сердца и мозга, которые являются основной причиной смерти.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chiarelli N, Ritelli M., Zoppi N. et al. Characterization and expression pattern analysis of the facilitative glucose transporter 10 gene (slc2a10) in Daniorerio. Int J Dev Biol 2011; 55: 2: 229—236.
2. Faiyaz-Ul-Haque M, Zaidi S.H., Al-Sanna N. et al. A novel missense and a recurrent mutation in SLC2A10 gene of patients affected with arterial tortuosity syndrome. Atherosclerosis 2009; 203: 2: 466—471.
3. Meyer S, Faiyaz-Ul-Haque M, Zankl M. et al. Arterial tortuosity syndrome. KlinPadiatr 2005;217: 1: 36—40.
4. Satish G, Nampoothiri S, Kappanayil M. Images in cardiovascular medicine. Arterial tortuosity syndrome: phenotypic features and cardiovascular manifestations. Circulation 2008; 117: 23: e477—478.
5. Lees M.H., Menash E.V., Sunderland C.O. et al. Ehlers-Danlos syndrome associated with multiple pulmonary artery stenoses
Белозеров Ю.М. Гипофосфатемический рахит у детей
and tortuous systemic arteries. J Pediatr 1969; 75: 1031—1036.
6. Castori M, Ritelli M, Zoppi N. et al. Adult presentation of arterial tortuosity syndrome in a 51-year-old woman with a novel homozygous c.1411 + 1G> A mutation in the SLC2A10 gene. Am J Med Genet 2012; 158A: 5: 1164—1169.
7. Moceri P., Albuisson J., Saint-Faust M. et al. Arterial tortuosity syndrome: early diagnosis and association with venous tortuosity. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 7: 783.
8. Li Y, ShiZ, Cai Y. et al. Impact of coronary tortuosity on coronary pressure: numerical simulation study. PLoS One 2012; 7: 8: e42558.
9. Wessels M.W., Catsman-Berrevoets C.E, Mancini G.M. et al. Three new families with arterial tortuosity syndrome. Am J Med Genet 2004; 131: 2: 134—143.
10. Abdul Wahab A., Janahi I.A., Eltohami A. et al. A new type of Ehlers-Danlos syndrome associated with tortuous systemic arteries in a large kindred from Qatar. Acta Paediatr 2003; 92: 4: 456—462.
11. Al Fadley F, Al Manea W, Nykanen D.G. et al. Severe tortuosity and stenosis of the systemic, pulmonary and coronary vessels in 12 patients with similar phenotypic features: a new syndrome? Cardiol Young 2000; 10: 6: 582—589.
12. Pletcher B.A., Fox J.E, Boxer R..A. et al. Four sibs with arterial tortuosity: description and review of the literature. Am J Med Genet 1996; 66: 2: 121—128.
13. Rivera I.R., Gomes L, Moises V.A.. et al. Multiple arterial anomalies in the newborn infant. Echocardiographic and angio-graphic diagnosis. Arq Bras Cardiol 2000; 75: 2: 137—144.
14. Kalfa D, Gronier C, Ly M. et al. Giant aortic aneurysm in an infant with arterial tortuosity syndrome. Ann Thorac Surg 2012; 94: 2: e51.
15. Karakurt C, Koçak G., Elkiran O. et al. Arterial tortuosity syndrome: case report. Genet Couns 2012; 23: 4: 477—482.
16. Erdem A., Erol N, Zeybek C., Celebi A. Arterial tortuosity syndrome in two cases. Turk Kardiyol Dern Ars 2010; 38: 8: 576—579.
17. Al-Khaldi A., Mohammed Y, Tamimi O., Alharbi A. Early outcomes of total pulmonary arterial reconstruction in patients with arterial tortuosity syndrome. Ann Thorac Surg 2011; 92: 2: 698—704.
18. Ritelli M, Drera B, Vicchio M. et al. Arterial tortuosity syndrome in two Italian paediatric patients. Orphanet J Rare Dis 2009; 4: 20.
19. DAloia A., Vizzardi E, Zanini G. et al. Young woman affected by a rare form of familial connective tissue disorder associated with multiple arterial pulmonary stenosis and severe pulmonary hypertension. Circ J 2008; 72: 1: 164—167.
20. Naunheim M.R., Walcott B.P., Nahed B.V. et al. Arterial tortuosity syndrome with multiple intracranial aneurysms: a case report. Arch Neurol 2011; 68: 3: 369—371.
21. Drera B, Barlati S, Colombi M. Ischemic stroke in an adolescent with arterial tortuosity syndrome. Neurology 2007; 68: 19: 1637.
22. Cartwright M.S., Hickling W.H, Roach E.S. Ischemic stroke in an adolescent with arterial tortuosity syndrome. Neurology 2006; 67: 2: 360—361.
23. Aslan H, Gungorduk K, Yildirim G, Ceylan Y. Prenatal diagnosis of arterial tortuosity syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32: 5: 714—715.
24. Chesnutt J.K., Han H.C. Tortuosity Triggers Platelet Activation and Thrombus Formation in Microvessels. J Biomech Eng 2011; 133: 12: 121004.
25. Loeys B.L., Schwarze U., Holm T. et al. Aneurysm syndromes caused by mutations in the TGF-beta receptor. N Engl J Med 2006; 355: 8: 788—798.
26. Cine N, Basaran M, Guzelmeric F, Sunar H. Repair of ascending aortic aneurysm in a patient with arterial tortuosity syndrome. Interact Cardiovasc Thorac Surg 2011; 12: 6: 1051—1153.
27. Al-Khaldi A., Alharbi A., Tamimi O, Mohammed Y. Successful surgical pulmonary artery reconstruction in arterial tortuosity syndrome. Ann Thorac Surg 2009; 88: 4: 1343—1345.
Поступила 17.04.13
