CC BY
74
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Наследственный подклапанный стеноз аорты у золотистых ретриверов: механизм наследования и эхокардиографические характеристики
Цели: описать эхокардиографические особенности и анализ наследственности золотистых ретриверов с подклапанным стенозом аорты.
Методы: 73 золотистых ретривера были обследованы путем аускультации и эхокардиографии. Критериями диагноза подклапанного стеноза аорты были скорость кровотока в аорте более 2,5 м/с при измерении с помощью постоянно-волнового доплера в подреберной области и наличие систолического шума изгнания крови в области основания сердца слева. При эхокардио-графии отмечали три характеристики: признаки недостаточности клапана аорты, наличие фиброзного гребня под клапаном или гипертрофия левого желудочка. Оценку выраженности порока в баллах вычисляли путем суммирования эхокардиографических изменений у животного.
Результаты: нарушения обнаружены у 32 из 73 собак, результаты измерения скорости кровотока в аорте у которых были следующими: диапазон от 2,5 до 6,8 м/с, медиана 3,4 м/с, стандартное отклонение 1,2 м/с. Изменения при эхокардиографии у 32 собак распределились следующим образом: гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) в 12 случаях из 32, недостаточность клапана аорты в 20 случаях из 32 и наличие фиброзного гребня в 20 случаях из 32. Оценка выраженности порока в баллах варьировала от 0 до 3, медиана 2. Отмечена статистически значимая корреляция между скорос-
ВВЕДЕНИЕ
Подклапанный стеноз аорты (ПСА) - один из самых распространенных врожденных пороков сердца у собак [1, 11]. При легкой степени стеноза продолжительность жизни животного может быть нормальной, однако при стенозе от умеренной до сильной степени велик риск развития тяжелых осложнений (внезапная смерть, застойная сердечная недостаточность и эндокардит); средняя продолжительность жизни таких животных, по данным одного исследования, составляет 19 месяцев [5]. «Золотым стандартом» диагностики ПСА является обнаружение фиброзного гребня под клапаном аорты
тью кровотока в аорте и оценкой выраженности порока (г = 0,644, Р < 0,0001). Подклапанный стеноз аорты наблюдался в нескольких поколениях нескольких семейств и, по-видимому, имеет наследственную природу.
Клиническая значимость: подклапанный стеноз у золотистых ретриверов имеет наследственную природу. Тяжесть стеноза коррелирует с изменениями, обнаруживаемыми при эхокардиографии (гипертрофия левого желудочка, подклапанный фиброзный гребень и недостаточность клапана аорты).
J.A. Stern, K.M. Meurs, O.L. Nelson, S.M. Lahmers and L.B. Lehmkuhl*
Journal of Small Animal Practice (2012) Б3, 213-216 DOI: 10.1111/j.1748-5827.2012.01187.x Принято: 1 февраля 2012
Факультет клинической ветеринарии, ветеринарный колледж, Вашингтонский Университет, Pullman, WA 99164, США
* Факультет клинической ветеринарии, ветеринарный колледж, Университет Огайо, Columbus, OH 43210, США Текущий адрес J.A. Stern и K.M. Meurs: North Carolina State University, College of Veterinary Medicine, 1052 William Moore Dr, Raleigh, NC 27607, USA
Текущий адрес L.B. Lehmkuhl: MedVet Medical Center for Pets, Worthington, OH 43085, USA
при вскрытии. Лучший метод прижизненной неинвазивной диагностики ПСА обычно основывается на оценке повышения скорости кровотока в аорте при эхографии методом постоянно-волнового доплеровского сканирования. Прочие видимые при эхокардиографии изменения, характерные для ПСА и способные помочь при постановке диагноза, включают видимый фиброзный гребень под клапаном аорты, гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) и недостаточность клапана аорты (НКА) [8]. Известно, что ПСА является наследственным пороком у собак породы ньюфаундленд и детей [9, 10, 12, 13]. Среди золотистых ретриверов частота ПСА выше, чем в целом по популяции, что может указывать
на наследственную этиологию; однако в литературе недостаточно информации по этому вопросу [1, 3-5, 8, 10, 11]. Отношение шансов (ОШ) диагноза ПСА у золотистых ретриверов выше, чем у других пород, и составляет 6,8 [1]. Фенотип и эхокардиографические характеристики ПСА у золотистых ретриверов не описаны в литературе. Цель этого исследования - описать наследственную природу и эхокардиографические особенности ПСА у золотистых ретриверов. Высказана гипотеза, что ПСА у золотистых ретриверов - наследственный и фенотипически сходен с этим пороком у других пород.
Оценивали результаты клинического осмотра и эхо-кардиографии, а также родословные (если имелись) золотистых ретриверов, отобранных для исследования в ветеринарном колледже Университета штата Огайо, ветеринарном колледже Университета штата Вашингтон, а также из пациентов многочисленных ветеринарных кардиологов (19). Всем собакам проводили аускультацию и эхокардиографическое измерение скорости кровотока в аорте в подреберной области путем постоянно-волнового доплеровского сканирования; исследование проводил сертифицированный ACVIM ветеринарный кардиолог. Результат классифицировали как положительный, отрицательный или сомнительный. Критериями положительного результата определения ПСА считали наличие систолического шума эвакуации крови у основания сердца слева и скорость кровотока в аорте > 2,5 м/с по результатам измерения с помощью постоянно-волнового доплеровского сканирования. При скорости кровотока от 1,81 до 2,49 м/с результат считали неопределенным. Собак классифицировали как здоровых, если в возрасте не менее 12 месяцев максимальная скорость кровотока в аорте по результатам постоянноволнового доплеровского сканирования в подреберном пространстве не превышала 1,8 м/с. У всех животных, участвующих в исследовании, отмечали наличие или отсутствие сердечного шума. Истории болезни больных собак тщательнее оценивали на наличие дополнительных фенотипических признаков ПСА у золотистых ретриверов, а у остальных собак анализировали только родословную. Возможные эхокардиографические характеристики ПСА у больных собак записывали как переменные «есть/нет»: наличие недостаточности клапана аорты, фиброзного гребня или гипертрофии левого желудочка. Из описания результатов осмотра сертифицированными кардиологами указывали только присутствие или отсутствие этих характеристик, так как они были представлены в отчетах разными способами. Недостаточность клапана аорты оценивали по результатам цветового доплеровского сканирования в любой двумерной плоскости изображения, тяжесть порока не оценивали. ГЛЖ диагностировалась направившим животное кардиологом в соответствии с принятыми в клинике стандартами измерений, основанными на массе тела,
в некоторых случаях была представлена только субъективная оценка, а не данные измерения диаметра стенок. Наличие или отсутствие ГЛЖ отмечали на странице кардиологического исследования истории болезни каждой оцененной собаки; однако количественные данные этих измерений отсутствуют. Общую оценку выраженности порока в баллах от 0 до 3 вычисляли путем суммирования этих эхокардиографических изменений у каждого животного.
В распоряжении авторов имелись родословные 66 из 73 зачисленных в исследование золотистых ретриверов за три поколения. Для построения схем наследования путем классификации каждой собаки как больной, здоровой или с неизвестным статусом (собака была недоступна для оценки, или результат измерения скорости кровотока в аорте был сомнительным) использовали готовую программу для анализа родословных (Pedigree Viewer 6.3, B Kinghorn, Университет Новой Англии). Семейства золотистых ретриверов, в потомстве которых обнаруживались больные животные, выявляли и оценивали на наличие известных механизмов наследования: аутосомно-доминантного, аутосомно-рецессивного, доминантного сцепленного с Х-хромосомой и рецессивного сцепленного с Х-хромосомой [7].
СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
У больных собак вычисляли диапазон, медиану, СО, квартили и межквартильный диапазон скорости кровотока в аорте. Для каждой группы использовали критерий нормальности д'Агостино и Пирсона, который вычисляли с помощью готового программного обеспечения (Prism 5, GraphPad Software Inc). Для определения корреляции скорости кровотока в аорте у больных собак и тяжести болезни в баллах, а также возраста и состояния использовали ранговую корреляцию Спирмана, вычисления проводили с помощью готового программного обеспечения (Prism 5, GraphPad Software Inc.). Анализ методом логистической регрессии проводили с помощью программы (SYSSTAT 13, SYSTAT Software Inc.), определяли отношение рисков и 95 % ДИ для каждой электрокардиографической характеристики (фиброзный гребень, недостаточность клапана аорты, ГЛЖ). Общее соответствие логистической регрессии проверяли с помощью критерия c-квадрат с 1df. Нулевую гипотезу отвергали при Р < 0,05. Для интерпретации статистических данных авторы обратились в статистическую консультационную службу Вашингтонского университета.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В ходе исследования было оценено 73 золотистых ретривера (30 кобелей, 43 суки): 32 собаки (10 кобелей, 22 суки) были классифицированы как больные, 27 были классифицированы как здоровые (15 кобелей, 12 сук), и 14 классифицированы как имеющие неопределенный статус (5 кобелей, 9 сук). Возраст больных собак на момент оценки варьировал от 10 недель до 9 лет (медиана
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Оценка тяжести порока в баллах
Рис. 1. Оценка тяжести порока в баллах в зависимости от результата измерения скорости кровотока Рис. 2. Родословная двух семейств собак с наследственным подклапанным стенозом в аорте у золотистых ретриверов с наследственным аорты. Рядом с каждым животным показан результат измерения скорости кровотока надклапанным стенозом аорты в аорте методом непрерывно-волнового доплеровского сканирования (в м/с)
2 года), а скорость кровотока в аорте - от 2,5 до 6,8 м/с, медиана 3,4 м/с, СО 1,2 м/с, межквартильный диапазон 1,9 м/с, 25 процентиль 2,7 м/с и 75 процентиль 4,6 м/с. Скорость кровотока в аорте больных собак соответствовала полному критерию нормальности д'Агостино и Пирсона. Возраст здоровых собак варьировал от 1 до 14,7 лет, а скорость кровотока в аорте - от 0,99 до 1,8 м/с (медиана 1,68 м/с, СО 0,19 м/с, межквартильный диапазон 0,23 м/с, 25 процентиль 1,5 м/с, 75 процентиль 1,7 м/с).
Скорость кровотока в аорте у здоровых собак не соответствовала полному критерию нормальности д'Агос-тино и Пирсона. Возраст собак, результат исследования которых был определен как сомнительный, на момент оценки варьировал от 8,5 месяца до 9,2 лет (медиана 2,8 лет), а скорость кровотока в аорте - от 1,9 до 2,3 м/с (медиана 2,1 м/с, СО 0,13 м/с, межквартильный диапазон 0,3 м/с, 25 процентиль 2,0 м/с, 75 процентиль 2,2 м/с). Скорость кровотока у собак с неопределенным статусом соответствовала критерию нормальности д'Агос-тино и Пирсона.
Сердечный шум обнаружен у 39 из 73 собак в данной популяции (53 %). У всех собак в категории больных обнаружен систолический шум изгнания крови в области основания сердца слева (32/32; 100 %). В категории неопределенного статуса систолический шум изгнания в области основания сердца обнаружен у 8 из 14 собак (57 %), а в категории здоровых собак - у 4 из 27. Следующие эхокардиографические характеристики у больных собак отмечали как присутствующие или отсутствующие. У 12 из 32 собак имелась ГЛЖ, у 20 из 32 - недостаточность клапана аорты, а у 20 из 32 -фиброзный гребень. Оценка тяжести порока в баллах варьировала от 0 до 3, медиана 2. Ранговая корреляция Спирмана показала статистически значимую корреляцию между скоростью кровотока в аорте и оценкой тяжести порока в баллах (г = 0,644, Р < 0,0001; рис. 1), однако корреляция между возрастом и оценкой тяжести порока отсутствовала (г = 0,156; Р = 0,39). Скорость кровотока в аорте не коррелировала с возрастом у золотистых ретриверов (г Пирсона = 0,08; Р = 0,63).
Результаты анализа методом логистической регрессии были следующими: с повышением скорости кро-
вотока в аорте на каждый 1 м/с (> 2,5 м/с) были получены следующие значения ОШ обнаружения фиброзного гребня, ГЛЖ и недостаточности клапана аорты: ОШ = 2,95, Р = 0,007, ДИ = 1,2-8,6; ОШ = 4,65, Р = 0,0001, ДИ = 1,8-13,2; ОШ = 2,54, Р = 0,01, ДИ = 1,1-6,7 соответственно. При скорости кровотока в аорте > 4,0 м/с (диапазон 4,0-6,8 м/с) сочетание ГЛЖ, недостаточности клапана аорты и фиброзного гребня (оценка 3 балла) обнаружено у 10 из 11 (90 %) золотистых ретриверов. Для поиска доказательств наследственной природы болезни были проанализированы родословные 66 собак за три поколения. ПСА обнаружен в нескольких поколениях (не менее трех) нескольких семейств собак с широким географическим распределением (20 штатов) и, по-видимому, имеет наследственную природу (рис. 2). Оценка данных родословных не согласуется с простым аутосомно-доминантным или сцепленным с Х-хромосомой типом наследования, так как у двух здоровых родителей рождалось больное потомство (семейство 1, рис. 2). Рецессивный тип, сцепленный с Х-хро-мосомой, исключен, так как среди потомков больной суки были здоровые кобели (семейство 2, рис. 2).
ОБСУЖДЕНИЕ
По-видимому, ПСА у золотистых ретриверов имеет наследственную природу, так как встречается во многих поколениях нескольких семейств собак с широким географическим распространением, а также имеет большую распространенность и ОШ у данной породы [1]. Хотя некоторые типы наследования (простой аутосомно-доминантный, рецессивный сцепленный с Х-хромосомой) можно исключить на основании данных о наших семействах, у нас недостаточно информации, чтобы сделать точное заключение о типе наследования. Нельзя исключить аутосомно-рецессивного или полигенного типа. Установить эффект пенетрант-ности в изученной популяции не представляется возможным. Самым точным способом установить характер наследования в отсутствии известных мутаций является эксперимент с последовательным скрещиванием, что выходит за рамки настоящего исследования.
В идеале, необходимо идентифицировать мутацию, ответственную за ПСА, что позволит полностью описать окончательный механизм наследования. Определение характера ПСА у золотистых ретриверов позволяет предположить сходство его фенотипа с фенотипом других пород, при котором наблюдается больший разброс скоростей кровотока в аорте и характерных эхокардиографических изменений [2, 4, 6, 8, 10]. Окончательный диагноз ПСА остается сложной задачей из-за отсутствия «золотого стандарта» прижизненной диагностики.
Как можно было ожидать, тяжесть стеноза при определении по скорости кровотока в аорте коррелирует с наличием эхокардиографических особенностей стеноза (ГЛЖ, фиброзный гребень и недостаточность клапана аорты). Хотя на оценку болезни в баллах могла повлиять длительность ее существования (возраст), в течение которого сердце подвергалось действию избыточного давления, данные, полученные методом логистической регрессии, не показали корреляции оценки тяжести болезни в баллах с возрастом животного.
Это исследование имеет некоторые ограничения, но тем не менее дает новую информацию об этом заболевании у золотистых ретриверов. Хотя участвовавшие в исследовании собаки происходят из самых разных географических регионов, искажение, обусловленное участниками, могло повлиять на генетическое разнообразие исследованной популяции. Хотя географическое распределение животных в выборке было широким, отбор животных на выставках собак и в специализированных клиниках мог внести дополнительное искажение. Использование животных, направленных разными ветеринарными кардиологами, использовавшими разные формы отчета, осложняет количественное измерение степени ГЛЖ и недостаточности клапана аорты. В некоторых случаях кардиологи отмечали только присутствие или отсутствие этих нарушений. Кроме того, у некоторых животных с ГЛЖ не были указаны данные об артериальном давлении, что может осложнить оценку Для классификации собаки как больной требовалась констатация фенотипических изменений и скорости кровотока в аорте 2,5 м/с при постоянно-волновом доплеровском сканировании. Данное значение, а также предельное значение для здоровых собак основано на модифицированных рекомендациях кардиологического реестра Американского ветеринарного колледжа (ARCH) по исследованию на врожденный ПСА. Предельное значение для отнесения собак к категории больных было намеренно сделано выше, чем рекомендуется ARCH. В отсутствие «золотого стандарта» прижизненной диагностики ПСА авторы признают, что некоторые собаки, включенные в категорию неопределенных, фактически могли иметь легкую степень ПСА, и наоборот. Таким образом, авторы расширили сомнительный диапазон скоростей кровотока в аорте, чтобы повысить достоверность разграничения нормальных и больных животных. Рекомендованное предельное значение скорости кровотока в аорте для диагности-
ки ПСА изменилось со временем, поэтому провести анализ родословных более чем за три поколения не представлялось возможным. В заключение, ПСА у золотистых ретриверов, по-видимому, имеет наследственную природу. Так как болезнь прогрессирующая, частота обнаружения характерных эхокардиографических признаков (ГЛЖ, фиброзный гребень и недостаточность клапана аорты) увеличивается с возрастом.
Благодарности
Эта работа частично финансировалась фондом защиты животных Морриса - стипендия компании Пфайзер.
Конфликт интересов
Ни один из авторов данной статьи не состоит в финансовых или личных взаимоотношениях с другими лицами или организациями, которые могли бы повлиять на достоверность информации или содержание данной работы.
Литература
1. Buchanan J.W. Prevalence of cardiovascular disorders. In: Textbook of Canine and Feline Cardiology, Principles and Clinical Practice. 2nd edn. Eds P.R. Fox, D. Sisson and N.S. Moise. W.B. Saunders, Philadelphia, PA, USA, 1999, pp. 457-470.
2. Bussadori C., Pradelli D., Borgarelli M., Chiavegato D., D’Agnolo G., Menegazzo L., Migliorini F., Santilli R., Zani A. & Quintavalla C. Congenital heart disease in boxer dogs: results of 6 years of breed screening // The Veterinary Journal, 2009, 181, 187-192.
3. Jones M., Ferrans V.J. & Roberts W.C. Morphological-clinical correlates of myocardial fibrosis due to discrete sub-aortic stenosis in Newfoundland dogs // American Journal of Cardiology, 1981, 47, 447.
4. Jones M., Picone A.L., Ferrans V.J., Borkon A.M., Pierce J.E. & RobertsW.C. Subaor-tic stenosis in Newfoundland dogs: an acquired congenital heart disease // Circulation, 1982, 66 (suppl II): II 317.
5. Kienle R.D., Thomas W.P. & Pion P.D. The natural clinical history of canine congenital subaortic stenosis // Journal of Veterinary Internal Medicine, 1994, 8, 423-431.
6. Linde A. & Koch J.R. Screening for aortic stenosis in the boxer: auscultatory, ECG, blood pressure and Doppler echocardiographic findings // Journal of Veterinary Cardiology, 2006, 8, 79-86.
7. Ortiz-lopez R., Schultz K.R. & Towbin J.A. Genetic aspects of dilated cardiomyopathy // Progress in Pediatric Cardiology, 1996, 6, 71-82.
8. O’Grady M.R., Holmberg D.L., Miller C.W. & Cockshutt J.R. Canine congenital aor-tic-stenosis - a review of the literature and commentary // Canadian Veterinary Journal-Revue Veterinaire Canadienne, 1989, 30, 811-815.
9. Petsas A.A., Anastassiades L.C., Constantinou E.C. & Antonopoulos A.G. Familial discrete subaortic stenosis // Clinical Cardiology, 1982, 21, 63-65.
10. Pyle L. & Patterson D. The genetics and pathology of discrete subaortic stenosis in the Newfoundlnd dog // American Heart Journal, 1976, 92, 324-334.
11. Tidholm A. Retrospective study of congenital heart defects in 151 dogs // Journal of Small Animal Practice, 1997, 38, 94-98.
12. Wessels M.W., Berger R.M., Frohn-Mulder I.M., Roos-Hesselink J.W., Hoogeboom J.J., Mancini G.S., Bartelings M.M., Krijger R., Wladimiroff J.W., Niermeijer M.F., Gross-feld P. & Willems P.J. Autosomal dominant inheritance of left ventricular outflow tract obstruction // American Journal of Medical Genetics Part A, 2005, 134A, 171-179.
13. Wessels M.W., Van de Laar I.M., Roos-Hesselink J., Strikwerda S., Majoorkrakauer D.F., de Vries B.B., Kerstjens-Frederikse W.S., Vos Y.J., de Graaf B.M., Bertoli-Avel-la A.M. & Willems P.J. Autosomal dominant inheritance of cardiac valves anomalies in two families: extended spectrum of leftventricular outflow tract obstruction // American Journal of Medical Genetics Part A, 2009, 149A, 216-225.
