CC BY
88
общей Ге-связывающей способности сыворотки (ОЖСС). Для классического НГХ характерен низкий уровень гепсидина [6]. Во-вторых, в последние годы выявлены случаи гемохроматоза, не связанные с белком НГЕ, возникающие в раннем возрасте и названные ювенильным гемохроматозом (ЮГХ). Описанные случаи ЮГХ обусловлены нарушениями в синтезе гепсидина и его дефицитом, что, в конечном счете, дало возможность определить роль этого гормона как ключевого регулятора метаболизма Ге [13].
Наибольшие проблемы при диагностике возникают в случаях определения особых форм гемохро-матоза, при которых нарушен синтез белков-регуляторов, таких как Тф, церулоплазмин и ферропортин, что приводит к снижению Ге в циркуляции при перегрузки его в тканях [4—6].
Необходимо также тщательно дифференцировать анемию, вызываемую истинным дефицитом Ге, от
анемии хронических болезней (АХБ). Для последней характерны повышенный уровень Ф, относительно невысокие значения сывороточного Ге и НТЖ, чаще всего сниженная ОЖСС. Но наиболее важным отличием являются очень высокие значения гепсидина, определяемые при АХБ [12].
Таким образом, представленный обзор литературы показывает, что гомеостаз Ге является высоко организованным и крайне важным для нормального существования организма процессом.
Современное состояние лабораторного дела дает возможность, используя относительно недорогую иммунохимическую технологию, проводить дифференциальную диагностику анемий и гемохроматозов. Это особенно важно для адекватного исправления различных нарушений метаболизма Ге — как при использовании ферропрепаратов, так и при проведении хелаторной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
См. опИпе-версию журнала http://www.pediatriajournal.ru ц 6/2006, приложение ц 12. © Козырева НВ, Казакова Л.М., 2006
Н.В. Козырева, Л.М. Казакова НАСЛЕДСТВЕННЫЙ ГЕМОХРОМАТОЗ
ГОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия, г. Кемерово, РФ
Наследственный гемохроматоз (НГХ) — генетически обусловленное заболевание из группы «болезней накопления» — характеризуется нарушением обмена железа с патологически высоким депонированием элемента в жизненно важных органах. Впервые случаи заболевания описаны в 1871 г. М. Troisier и в 1882 г. V. Hanot, A. Chauffard. Авторы обратили внимание на клиническую триаду — пигментация кожи, цирроз печени, сахарный диабет — и не исключали, что это симптомы одной болезни. Описаны эти случаи под названием пигментный цирроз печени или бронзовый диабет. И только в 1889 г. F.D. von Recklinghausen впервые предложил термин «гемохроматоз», который успешно используется в настоящее время. В 1927 г. J.H. Sheldon предположил наследственный характер данного заболевания, а в 1972 г. М. Simon доказал генетическую природу гемохроматоза, обнаружив его тесную связь с антигенами гистосовместимости HLA [1, 2].
НГХ наследуется преимущественно по аутосом-но-рецессивному типу, но существует и аутосомно-доминантный путь передачи, и включает в себя несколько заболеваний в зависимости от того, в каком гене произошла мутация [3]. Чаще всего встречается
классический тип НГХ, при котором происходит мутация гена, кодирующего образование белка НГЕ. Этот ген находится в коротком плече хромосомы 6. На сегодня описаны три мутации этого гена. Наиболее часто встречается замена гуанина на аденин в 845-й позиции и в результате 282-я аминокислота — не цистеин, а тирозин (С282У-НГЕ-белок). Вторая по частоте мутация — в 187-й позиции, происходит замена цитидина на гуанин и в белке НГЕ 63-я аминокислота — аспарагиновая кислота вместо гистидина (Н63Б-НРЕ-белок). И третья — это замена аденина на тимидин в 193-м положении, в результате чего 65-я аминокислота — цистеин, а не серин (8650-НРЕ-белок). В норме НГЕ-белок взаимодействует с рецептором 1 трансферрина (ТГШ), понижая его чувствительность к трансферрину, который является переносчиком железа. В случае мутации 0282У НГЕ-белок вообще теряет способность связываться с ТРИ1, а при мутации Н63Б аффинность к ТРИ1 снижается в меньшей степени. В результате отсутствует ограничение всасывания железа, и клетка становится перегруженной микроэлементом [4—7]. По данным разных авторов, эти мутации встречаются у 60—83% больных НГХ. К более ред-
Н.В. Козырева, Л.М. Казакова
99
ким случаям относятся мутация в неидентифициро-ванном гене длинного плеча хромосомы 1 — юве-нильный НГХ, а также мутации в генах, кодирующих синтез следующих белков — гепсидина, фер-ропортина, рецептора трансферрина 2-го типа (ТЕК2) [3, 4, 8, 9]. Все эти белки участвуют в регуляции обмена железа: повышенное выделение гепсидина уменьшает всасывание железа, ферропортин в энте-роците переносит железо к трансферрину, ТГИ2 — трансмембранный белок, необходимый для поступления железа в клетку [3, 10, 11].
Отмечена высокая ассоциация гемохроматоза с антигенами системы ИЬА: А1, А3, В7, В8, В12, В14, В35. Например, антиген ИЬА А3 выявляется у 71% больных НГХ, В7 — у 46%, В14 — у 18% (в то время как в общей популяции частота распространения этих антигенов составляет 28%, 21,3% и 6,7% соответственно). По результатам ИЪА-типирования среди представителей белой расы в среднем 3—5 человек из 1000 гомозиготны, а 10 из 100 — гетерозиготны по НГХ [12]. Очень высока распространенность НГХ среди белого населения Европы и Северной Америки. На севере западной Европы особенно распространена мутация 0282У-ИГЕ-гена, в США и Канаде — Н63Б-НГЕ-гена [13]. Для россиян НГХ не является эндемичным. Тем не менее молекуляр-но-генетические исследования в России (2005) доказывают высокую общую частоту встречаемости мутаций гена гемохроматоза ИГЕ (0282У, И63Б, Б650), которая составила 52,13% среди носителей ИЬА антигенов А1, А3, В7, В8, В12, В14, В35. В свою очередь максимальная частота распространения принадлежит мутации И63Б-ИГЕ-гена [12].
Взрослый человек содержит около 4—5 г железа. Биологическая роль этого элемента связана со способностью легко окисляться и восстанавливаться. Ценность железа определяется многогранностью его функций. Микроэлемент связывает, транспортирует и передает кислород клеткам и тканям, является составной частью кофакторов множества ферментов, которые участвуют в белковом, жировом, углеводном обменах и синтезе коллагена, ДНК. Железо входит в состав цитохрома, отвечающего за транспорт электронов внутри дыхательной цепи [14]. Но способность микроэлемента легко менять валентность (Ге2оГе3) имеет и отрицательный момент — железо является самым мощным эндогенным индуктором свободнорадикального окисления, которое ведет к пероксидации липидов, разрушению клеточных мембран и гибели клеток [15, 16]. Эта особенность проявляется при перегрузке организма элементом. Для поддержания стабильного баланса железа в организме существует тонкая регуляция гомеоста-за этого микроэлемента. Чувствительна к потребностям в элементе только абсорбция железа, так как экскреция железа — это пассивный процесс (слущи-вание клеток эпителия желудочно-кишечного тракта, кожи, потеря волос, ногтей, потоотделение, оккультные кровопотери), который контролю не под-
дается. Всасывание, транспорт и депонирование микроэлемента происходят в растворимой нетоксической форме — железо связано со специальными белками (трансферрин, трансферриновый рецептор, ферритин). Следовательно все эти процессы регулируются на генном уровне [11].
В патогенезе гемохроматоза основную роль играет избыточное накопление железа в паренхиматозных клетках в виде гемосидерина и ферритина. Токсическое действие элемента обусловлено образованием свободных радикалов, которые приводят к ПОЛ клеточных мембран, лизосом, митохондрий. В результате клетки гибнут, а стимулированный железом синтез коллагена способствует развитию соединительной ткани в печени, сердце, эндокринных железах. Склероз — явление необратимое и приводит к органной недостаточности.
Появление клинических признаков НГХ зависит от уровня накопления железа в тканях. Предел обычно наступает, когда количество железа в организме превышает норму более чем в 10—20 раз. Это происходит чаще всего после 30—40 лет. В литературе описаны случаи диагностирования НГХ у детей в подростковом возрасте и у новорожденного [17— 19]. У мужчин заболевание проявляется в более молодом возрасте, чем у женщин. Это связано с физиологическими потерями железа у молодых женщин (менструальные кровопотери, беременность, роды, лактация).
Клинические проявления гемохроматоза полиморфны, но в 100% случаев происходят изменения в печени, которая резко увеличивается, при пальпации ее край плотный, а иногда и болезненный. В дальнейшем при прогрессировании отложения железа в гепатоцитах и развитии цирроза появляются портальная гипертензия, телеангиэктазии, паль-марная эритема, нередко желтушность кожных покровов и слизистых оболочек. Появление печеночной недостаточности говорит о развитии цирроза печени и терминальной стадии гемохроматоза [20]. Биопсия печени выявляет повышение концентрации железа, признаки фиброза и цирроза органа. При исследовании секционного материала отмечались изменения по типу мелкоузлового или ануляр-ного цирроза. Значительное количество гемосиде-рина выявлялось практически во всех гепатоцитах, макрофагах соединительнотканных прослоек и эпителии желчных протоков [21]. В 30% случаев у больных с циррозом печени развивается гепатоцел-люлярный рак [22].
У преобладающего большинства больных обнаруживается гиперпигментация кожи — меланодер-мия. Цвет кожных покров может быть серовато-коричневым, бурым, серым. Это обусловлено отложением в коже пигмента меланина и гемосидерина. Максимально меланодермия выражена на открытых участках кожи, в подмышечных, паховых областях и в области промежности. Кожные покровы блестящие, сухие, иногда беспокоит зуд.
Также для гемохроматоза характерно вовлечение в патологический процесс желез внутренней секреции. В первую очередь это сахарный диабет, который развивается в результате фиброза поджелудочной железы. Предвестником сахарного диабета часто бывает нарушение толерантности к глюкозе. Экзокринная функция поджелудочной железы тоже нарушена и проявляется синдромом мальабсорбции (потеря массы тела, диарея, стеаторея). Примерно у 50% больных НГХ железо накапливается в передней доле гипофиза с последующим развитием фиброза. В результате гонадотропной недостаточности развивается гипогонадотропный гипогонадизм. Клинически он проявляется у мужчин атрофией яичек, снижением полового влечения, импотенцией, облысением или оволосением по женскому типу, гинекомастией и нарушением роста. У женщин, вследствие атрофии яичников, нарушается менструальный цикл, могут быть аменорея и бесплодие. В более редких случаях обнаруживаются явления гипотиреоза и ги-покортицизма, но, вероятно, это связано с тем, что щитовидная железа и надпочечники при НГХ исследуются клиницистами крайне редко [23].
Поражение сердечно-сосудистой системы при гемохроматозе встречается реже, но симптоматика появляется чаще в молодом возрасте и протекает остро. Вследствие отложения гемосидерина в мио-кардиоцитах развиваются дилатационная или рест-риктивная кардиомиопатии. Проявлениями последних могут быть аритмии (экстрасистолии, фибри-ляция предсердий, атриовентрикулярные и внутри-желудочковые блокады), сердечная недостаточность, признаки коронарной недостаточности [20, 23].
Опорно-двигательный аппарат поражается примерно у 40% больных. Железо откладывается в синовиальной оболочке и хрящевой ткани суставов. Вследствие этого появляются артралгии и артропа-тии в виде отека, ограничения движения и деформации суставов. Чаще всего поражаются пястно-фа-ланговые (особенно II и III), лучезапястные, голеностопные, коленные и тазобедренные суставы. На рентгенограммах определяются выраженный остео-пороз, субхондральный склероз, неравномерное сужение суставной щели, деформирующий артроз [24]. Эти случаи нередко расценивают как ревматоидный или подагрический артриты.
Отмечено, что больные НГХ подвержены частым инфекционным заболеваниям. Это связано в большей степени с повышенным насыщением трансферрина железом. В последнее время появились публикации, в которых доказывается возможность участия транс-феррина в функционировании иммунной системы [25—27]. Своеобразным маркером гемохроматоза служат абсцессы печени и бактериемия, вызванные Yersinia enterocolitica или Y. pseudotuberculosis [28].
Таким образом, для НГХ характерна полисинд-ромность, а клинические проявления не являются строго специфичными. Как правило, яркая клиническая симптоматика является уже следствием не-
обратимой полиорганной недостаточности, то есть терминальной стадией заболевания. Причинами смерти больных могут быть печеночная или диабетическая комы, сердечная недостаточность, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, гепатоцеллюлярный рак печени [29].
На сегодняшний день существует достаточно много вспомогательных методов исследования, благодаря которым, несмотря на неспецифичность клинических синдромов, можно выставить диагноз НГХ со 100%точностью. Помимо этого лабораторная диагностика позволяет предположить диагноз на доклиническом этапе и профилактировать развитие полиорганной недостаточности.
Уровень гемоглобина в периферической крови при НГХ сохраняется нормальным достаточно долго, практически до манифестации болезни. Может быть повышение среднего содержания гемоглобина в эритроците (МСН) — более 32 пг на более ранних этапах заболевания. Но это не является постоянным лабораторным признаком. Есть наблюдения, которые показывают, что анемия и низкие цифры МСН
— нередкая ситуация у больных НГХ [13]. Уровень сывороточного железа на начальном этапе заболевания часто в пределах нормы или на верхней границе нормы (25 мкмоль/л — у женщин, 27—30 мкмоль/л
— у мужчин), поэтому он тоже является ненадежным показателем заболевания. В случае гомозиготного гемохроматоза ранним проявлением является повышение процента насыщения трансферрина (выше 60% — у мужчин и выше 50% — у женщин) [30]. Наиболее чувствительным диагностическим тестом служит уровень ферритина в сыворотке. Этот белок необходим для сохранения избытка железа в организме. Концентрация ферритина в плазме очень низкая по сравнению с печенью, но она напрямую зависит от общего запаса железа в организме. При НГХ сывороточный ферритин повышается более 200—300 нг/мл, а при тяжелой перегрузке железом может превышать 1000 нг/мл. Определение сывороточного ферритина обязательно и в случае анемии, которая часто диагностируется как железодефицит-ная и лечится препаратами железа. В случае наличия гепатомегалии, увеличения печеночных транс-аминаз в сыворотке крови, необходимо провести пункционную биопсию печени с последующим морфологическим исследованием биоптата и окраской по Перлсу на содержание железа в гепатоцитах. Важное диагностическое значение могут иметь результаты серологического и молекулярно-генетического методов исследования. Это ИЪА-типирование и выявление антигенов ИЬА А1, А3, В7, В 8, В12, В14, В35 и ПЦР-диагностика (полимеразная цепная реакция) мутаций гена гемохроматоза (ИГЕ-0282У, ИГЕ-И63Б, ИГЕ-8650) [31]. Последние методы исследования особенно необходимы для подтверждения диагноза у детей и подростков.
Своевременно начатое лечение способствует замедлению прогрессирования заболевания, в резуль-
H.B. Козырева, Л.М. Казакова
101
тате улучшается качество жизни и увеличивается продолжительность жизни человека. На сегодняшний день самым эффективным и безопасным методом лечения НГХ являются кровопускания (флеботомия). Еженедельно удаляют 250—500 мл крови в зависимости от переносимости. При этом теряется около 200 мг железа. Флеботомии делают до тех пор пока уровень гемоглобина не снизится до 110 г/л, а сывороточного ферритина — до 20 нг/мл. В дальнейшем необходимо удалять 500 мл крови 3—4 раза в год мужчинам и 1—2 раза в год женщинам, для поддержания нормального уровня сывороточного ферритина (40—50 нг/мл). Менее эффективным методом лечения гемохроматоза является прием препарата десферал (дефероксамин). Это комплексон, который связывает железо, освободившееся из ферритина и гемосидерина, и выводит его с мочой. Десферал не связывает железо в гемоглобине, миоглобине, трансферрине и железосодержащих ферментах. Препарат вводится внутримышечно, подкожно и внутривенно. По сравнению с кровопусканием десферал выводит в 10 раз меньше железа и обладает массой побочных реакций (аллергические реакции, артериальная гипотензия, судороги, диспептические явления, тромбоцитопения, снижение остроты зрения,
нарушения цветовосприятия, снижение слуха в диа-позоне высоких частот) [32]. Помимо железа, десфе-рал образует комплексы и с другими металлами (цинк, медь, алюминий), выводя их из организма. Клинически значимым является дефицит цинка, который необходимо коррегировать цинксодержащи-ми препаратами [33]. Еще один отрицательный момент — это высокая стоимость препарата. Но при вторичном гемохроматозе и остром отравлении препаратами железа введение комплексонов является единственным методом лечения перегрузки организма железом.
На сегодняшний день в странах Северной Америки, Европы, в Австралии проводятся масштабные программы генетического скрининга людей с потенциальной перегрузкой по железу по основным мутациям гена НГЕ [34]. Это позволяет выявить заболевание до манифестации, соответственно во время начать лечение и остановить развитие патологического процесса. В нашей стране только по-следние несколько лет проводится генетическое тестирование НГХ и пока только носит научно-исследовательский характер. Но эти исследования показывают, что НГХ для россиян не является казуистикой и может встречаться в детском возрасте [17, 31, 34].
ЛИТЕРАТУРА
См. опНпе-версию журнала http://www.pediatriajournal.ru ц 6/2006, приложение ц 13. © Эрдес С.И., Сергеева Т.Н., 2006
С.И. Эрдес, Т.Н. Сергеева ПОЛИПЫ КАРДИОЭЗОФАГЕАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА У ДЕТЕЙ
Кафедра детских болезней ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Определение. Полипами верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) обозначают все новообразования его слизистой оболочки (СО) с экзофит-ным типом роста [1]. Существуют и другие определения полипов данной локализации: «разнообразные по природе патологические образования желудка, характеризующиеся очаговым экзофитным типом роста» [2], «пролиферативное или неопластическое поражение СО пищеварительного тракта» [3]. Некоторые авторы подчеркивают, что «полип» — термин только макроскопический, и установить, что представляет собой образование, можно только после гистологического исследования. Например, Филин В.А. и соавт. определяют полипы как «всякую опухоль, свисающую из стенок полого органа в его просвет как эпителиальной, так и мезенхимальной природы» [4], то есть в эту группу попадают также папил-
ломы, липомы, фибромы, гемангиомы [1]. Однако в большинстве случаев клиницисты и морфологи под полипами ВОПТ понимают «образования, возвышающиеся над поверхностью СО, покрытые цилиндрическим эпителием» [5].
Проблема возникновения полипов пищеварительного тракта изучалась еще со времен Гиппократа, который впервые ввел это понятие («polypus» — греч., рoly — много, pus — нога) [6]. Неослабевающее внимание к данной патологии связано с полиморфизмом и вероятностью трансформации ткани полипов у детей, а у взрослых — и с реальной частотой злокачественной трансформации.
Эпидемиология и локализация полипов. Частота обнаружения полипов ВОПТ у детей, по данным отечественных и зарубежных авторов, варьирует от 0,5% до почти 3%. По данным Щербакова П.Л. [7],
Н.В. Козырева, Л.М. Казакова ЛИТЕРАТУРА
1. Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. - М., 2005. -Т. 3. - 416 с.
2. Галенков П.Г. // Тер. архив. - 1933. - Т. 11, № 3. - С. 218 - 222.
3. Le Cell J.Y., Jouanolle A.M., Fergelot P. et al. // Bull. Acad. Nat. Med. - 2004. -Vol. 188, № 2. - P. 247- 262.
4. Смирнов O.A. // Рос. мед. журнал. - 2000. - № 4. - С. 40 - 42.
5. Waheed A., Parkkila S. et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. - 1997. - Vol. 94. - P. 12384 -12389.
6. Parkkila S., Waheed A., Britton R.S. et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. - 1997. - Vol. 94. -P. 13198 - 13202.
7. Ференси П. // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2001. - № 4.-С. 64 - 67.
8. Delatycki M.B., Allen K.J., Gow P. et al. // Clin. Genet. - 2004. - Vol. 65, № 5. -P. 378 - 383.
9. Chan V., Wong MS, Ooi C. et al. // Blood Cells Mol. Dis. - 2003. - Vol. 30, № 1. -P. 107 - 111.
10. Licata A., Brucato V., Di Marco V. et al. // Ann. Ital. Med. Int. - 2004. - Vol. 19, № 3. -P. 145 - 154.
11. Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. // Гематол. и трансфузиол. - 2003. - Т. 48, № 1. -С. 36 - 39.
12. Володичева Е.М., Цыба Н.Н., Щербинина С.П. // Гематол. и трансфузиол. - 2003. - Т. 48, № 5. - С. 34 - 41.
13. Timms AE, Sathananthan R., Bradbury L. et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 61, № 8. - P. 745 - 747.
14. Schaefer R., Gasche С., Huch R., Krafft A. // Гематол. и трансфузиол. - 2004. -Т. 49, № 4. - С. 40 - 47.
15. Лубянова И. П. // Журн. АМН Укра'ши. - 1998. - Т. 4, № 3. - С. 514 - 527.
16. Токарев Ю.Н., Сеттарова Д.А. // Клин. мед. - 1988. - № 3. - С. 136 - 142.
17. Красильникова М.В., Сеттарова Д.А., Левина А.А. // Гематол. и трансфузиол. -1999. -Т. 44, № 2. -С. 24 - 27.
18. Abboud P., Zejli A., Mansour G. et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. -Vol. 116, №2. - P. 233 - 234.
19. Jonas L., Fulda G., Kyank U. et al. // Ultrastruct. Pathol. - 2002. - Vol. 26, № 1. -P. 23 - 26.
20. Петров В.Н., Никитина Л.А. // Рос. семейный врач. - 2000. - № 2. - С. 6 - 11.
21. Пиголкин Ю.И., Осипенкова Т.К. // Судеб.- мед. экспертиза. - 1998. - № 2. -С. 20 - 22.
22. Horvath G., David К. // Orv. Hetil. - 2004. - Vol. 145, № 39. - P. 1979 - 1984.
23. Горделадзе А.С., Смирнов О.А., Радченко В.Г., Сабурова Г.С. // Арх. патол. -1995. - № 6. - С. 44 - 48.
24. Романова Е.А., Мигунова Е.В., Васильев С.А. и др. // Гематол. и трансфузиол. - 2004. - Т. 49, № 6. - С. 42 - 45.
25. Сеттарова Д.А., Вавилова Л.М., Токарев Ю.Н. и др. // Гематол. и трансфузиол. -1989.-№ 10.-С. 15-19.
26. Hoshino Т., Misaki М., Yamamoto М. et al. // J. Pharm. Sci. - 1995. - Vol. 84, № 2. -P. 216 - 221.
27. Ippoliti R., Lendaro E., D'Agostino I. et al. // FASEB J. - 1995. - Vol. 9, № 12. -P. 1220 - 1225.
28. Смирнов О. А. // Рос. мед. журнал. - 2000. - № 5. - С. 48 - 51.
29. Brissot P., Guyader D., Loreal O. et al. // Transfusion Sci. - 2000. - Vol. 23. -P. 193 - 200.
30. Adams P.C., Valberg L.L. // Semin. Liver Dis. - 1996. - № 16. - P. 47 - 54.
31. Щербинина С.П., Романова Е.А., Зборовский С.С. // Гематол. и трансфузиол. -2005.- Т. 50, № 1.- С. 23 - 27.
32. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М., АстраФармСервис, 1998. - 600 с.
33. Сметанина Н.С., Токарев Ю.Н. // Гематол. и трансфузиол. - 1999. - Т. 44, № 5. -С. 44 - 46.
34. Зборовский С.С., Мисюрин А.В., Щербинина С.П. // Гематол. и трансфузиол. - 2001. -Т. 46, №3. - С. 64 - 65.
