CC BY
27
МАТЕРИАЛЫ VI СЪЕЗДА ДЕТСКИХ ОНКОЛОГОВ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ
Т.П. Казубская1, В.М. Козлова1, Т.Т. Кондратьева1, А.И. Павловская1,
А.В. Марахонов2, Н.В. Иванова1, А.А. Степанова2,
Ф.А. Амосенко1, Р.В. Шишков1, В.Г. Поляков1, Е.И. Трофимов3
1 Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России,
Москва, Российская Федерация
2 Медико-генетический научный центр, Москва, Российская Федерация 3 Федеральный научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России,
Москва, Российская Федерация
Наследственные варианты рака щитовидной железы у детей, диагностические маркеры для практикующего клинициста
274
РЩЖ встречается в любом возрасте: у 1/4 больных появлению злокачественной опухоли предшествует узловой зоб, однако диагностика опухолевого заболевания на ранней стадии из-за отсутствия надежных маркеров у большинства больных ограничена. Использование молекулярно-генетических методов позволяет выявлять наследственные варианты РЩЖ, осуществлять раннюю диагностику, индивидуальный прогноз и обеспечивать наиболее адекватный терапевтический подход к каждому пациенту.
Цель: выделить наследственные формы папиллярного и фолликулярного РЩЖ (ПРЩЖ, ФРЩЖ), объединенные в группу фолликулярно-клеточного (ФКРЩЖ) и медуллярного РЩЖ (МРЩЖ). Определить критерии индивидуального прогноза развития аналогичного заболевания для родственников, оценить роль современных молекулярных маркеров в диагностике, прогнозе и лечении этого заболевания.
Материалы и методы. Сведения о больных анализировались в зависимости от гистологической структуры РЩЖ: 210 семей с ФКРЩЖ, 72 — с МРЩЖ. Цитологические материалы от 29 пациентов использовались для выделения ДНК и оценки роли мутации с.1799Т>А fa.V600E) в гене BRAF как молекулярного маркера ФКРЩЖ. Изучение мутаций в гене RET в лимфоцитах крови пациентов с МРЩЖ проводилось с помощью ПЦР и секвенирования экзонов 10, 11, 13, 14, 15 и 16. Использовался биохимический анализ катехоламинов, кальцитонина.
Результаты. Установлено, что ФКРЩЖ является гетерогенным заболеванием и включает спорадические, наследственные синдромассоциирован-ные и семейные формы. Синдромассоциированный ФКРЩЖ выявлен у 4 больных с синдромом Каудена: у 3 фолликулярный РЩЖ манифестировал в 8, 12 и 16 лет; у 1 — в 6 лет удалена аденома ЩЖ, а в 17 лет выполнена операция по удалению ПРЩЖ. ПРЩЖ выявлен у пациента в 13 лет с семейным аденоматозным полипозом. ПРЩЖ имеет семейный компонент, где пораженными РЩЖ были двое, трое и более родственников, причем другие члены семьи
имели доброкачественные заболевания ЩЖ. Среди семейных случаев РЩЖ выявлен наследственный синдром семейного ПРЩЖ с тенденцией к билатеральному и мультифокусному росту рака в ЩЖ. Синдром множественного семейного узлового зоба идентифицирован у 2 детей, у которых на фоне узлового зоба и хронического тироидита выявлен солидный вариант ПРЩЖ, унаследованный от матери. В целом семейные и наследственно детерминированные формы РЩЖ выявлены у 4,2% больных. Показано, что наличие повторных случаев ФКРЩЖ в семье и/или доброкачественных образований ЩЖ являются факторами высокого риска развития ФКРЩЖ для членов семьи. Изучение мутации в гене BRAFV600E в цитологических образцах, полученных методом тонкоигольной аспирационной биопсии, обнаружило их отсутствие у детей. Проведен анализ диагностической ценности современных соматических молекулярных маркеров ФКРЩЖ. Наследственный МРЩЖ идентифицирован у 24,9% больных МРЩЖ и включал множественные эндокринные неоплазии 2-го типа (МЭН2): МЭН2А (7,4%), МЭН2Б (13,1%), семейный МРЩЖ (СМРЩЖ) (4,4%). При МЭН2А билатеральное развитие феохромоцитом отмечено в 50% семей. При МЭН2Б особенности фенотипа позволяют заподозрить синдром в возрасте до 1 года. Феохромоцитомы при этом синдроме поражали 60% больных. СМРЩЖ включает поражение родственников только МРЩЖ. Клиническое использование ДНК-диагностики гена RET у пациентов выявило при МЭН2А мутацию в 634-м кодоне, при МЭН2Б — одну и ту же мутацию в кодоне 918, при СМРЩЖ — в кодонах 620 и 804. Установлено, что аллельная гетерогенность мутаций в гене RET обусловливает варианты клинического течения заболевания,вносит вклад в прогноз заболевания и планирование лечения таких больных. Показано, что уровень кальцитонина не всегда является абсолютным критерием в диагностике МРЩЖ, но неоспоримо важен при оценке полноты хирургического лечения. Тиреоидэктомия выполнена 10 бессимптомным носителям герминальных мутаций
МАТЕРИАЛЫ VI СЪЕЗДА ДЕТСКИХ ОНКОЛОГОВ С МЕЖДУНАРОДНЫМ УЧАСТИЕМ
в гене RET, из них только у 4 детей операция оказалась профилактической. Установлено, что тиреои-дэктомия на доклиническом уровне заболевания позволяет избежать метастазирования. Исходя из приобретенного опыта, носителям мутации в кодоне 634 рекомендуется тиреоидэктомию проводить до 5-летнего возраста, независимо от уровня кальцитонина. Показана возможность дородовой диагностики при синдромах МЭН2.
Заключение. Клинико-генетические особенности проявления наследственных форм РЩЖ и семейный анамнез лежат в основе выявления лиц с высоким риском развития этого заболевания. С использованием комплексного клинического, морфологического и генетического подхода к обследованию пациентов стала возможной доклиническая диагностика МРЩЖ и индивидуальное ведение пациентов.
О.А. Капкова, И.В. Нечушкина, А.П. Казанцев
НИИ детской онкологии и гематологии ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина»
Минздрава России, Москва, Российская Федерация
^ Внегонадные герминогенные опухоли крестцово-копчиковой локализации: клиническая картина, диагностика, лечение
Актуальность. Герминогенные опухоли составляют 3% от общего числа злокачественных новообразований у детей. Частота их в популяции — 4-5 на 1 млн детского населения.
Материалы и методы. В НИИ ДОГ с 2000 г. находились на обследовании и лечении 92 пациента с внегонадными геминогенными опухолями: зрелыми и незрелыми тератомами и злокачественными герминогенными опухолями. Соотношение девочек и мальчиков — 2:1, соответственно.
Отмечено два возрастных пика проявления заболевания: до 4 лет — крестцово-копчиковая локализация (65,2%), забрюшинная (10,9%), на шее (2,2%), в вольфовом протоке (1%), влагалище (5,4%), урахусе (1%); с 4 до 17 лет преобладают герминогенные опухоли средостения (средостение — 9,8%, легкое — 1%).
Результаты. Большая часть (65,2%) внегонадных герминогенных опухолей у детей приходится на крестцово- копчиковую локализацию.
Диагностика герминогенных опухолей включает как рутинные методы обследования пациента, так и специальные. При проведении дифференциальной диагностики учитывается длительность анамнеза, характер клинических симптомов, пол и возраст ребенка.
В связи с неправильно установленным диагнозом по месту жительства пациентам с герминогенными опухолями крестцово-копчиковой локализации проводились физиотерапевтическое лечение (у 14%), антибактериальная терапия (у 1%), вскрытие и дренирование «гематомы» (у 5,4%).
Зрелая тератома крестцово-копчиковой области гистологически верифицирована у 6 пациентов, незрелая тератома данной локализации — 6; у 25 морфологически подтверждена опухоль желточ-
275
ного мешка, у 23 — злокачественные герминогенные опухоли смешанного строения. Соотношение девочек и мальчиков — 2:1, соответственно.
Отдельное внимание уделяется определению уровня опухолевых маркеров. До поступления в НИИ ДОГ уровень альфа-фетопротеина (АФП) определен у 23% пациентов, а хорионический гонадотропин — только у 5,4% детей. В НИИ ДОГ всем пациентам определялся уровни указанных опухолевых маркеров.
При первичном поступлении в НИИ ДОГ пациентам выполнен полный комплекс диагностического обследования, а именно: ультразвуковое исследование (в 100% случаев), комьютерная томография легких (в 90,2%), компьютерная томография первичного очага с внутривенным конрастированием (в 82%), магнитно-резонансная томография с внутривенным контрастированием (в 35%). При подозрении на диссеминацию опухолевого процесса радиоизотопное исследование скелета проведено в 30% случаев.
Сроки с момента появления первых симптомов до установления окончательного диагноза варьируют от 3 нед до 1,5 лет. Большая часть пациентов поступила с местнораспространенной III стадией опухолевого процесса (48%) и диссеминированной формой заболевания (32%). У данной группы пациентов метастатическое поражение легких выявлено в 24,4% случаев, скелета — в 10,3%; метастазы в печени — в 9%, в головной мозг — в 2,6%, в регионарные лимфатические узлы — в 20,5%.
Пациентам с герминогенными злокачественными опухолями крестцово-копчиковой локализации проведено по 4 курса индуктивной полихимиотерапии по схеме ВЕР препаратами блеомицин, это-позид, цисплатин под динамическим контролем
