CC BY
40
DOI: 10.24412/2074-5036-2023-2-20-26 УДК 575.1
Ключевые слова: домашняя собака, пигментация, мутация, наследственные аномалии
Key words: dog, pigmentation, mutation, hereditable pathology
1Барабанова Л. В., 2Марков А. В.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ПАТОЛОГИИ СОБАК, СВЯЗАННЫЕ С ПИГМЕНТАЦИЕЙ
HEREDITABLE DOG PATHOLOGY ASSOCIATED WITH PIGMENTATION
1 Санкт-Петербургский государственный университет Адрес: 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9
Saint-Petersburg State University Address: 199034, Saint-Petersburg, Universitetskaya emb., 7/9 2 Центр ветеринарной генетики «Зооген» Адрес: 194156, Санкт-Петербург, Зеленогорская ул., д. 4
Center of Veterinary Genetics "Zoogen" Address: 194156, Saint-Petersburg, Zelenogorskaya str., 4
Барабанова Лариса Владимировна, к. б. н., доцент кафедры генетики и биотехнологии,
e-mail: l.barabanova@spbu.ru
Barabanova Larisa Vladimirovna, PhD, Associate Professor, Department of genetics and biotechnology,
e-mail: l.barabanova@spbu.ru Марков Антон Владимирович, генеральный директор, e-mail: anton@zoogen.ru Markov Anton Vladimirovich, General Director, e-mail: anton@zoogen.ru
Аннотация. Одним из наиболее плодотворно развивающихся направлений частной генетики собаки является изучение генетического контроля окрасов. На сегодняшний день известно 15 генов, играющих ключевую роль в формировании фенотипа собак. Показано, что мутации ряда генов, участвующих в пигментации собак, одновременно оказывают серьезное влияние на здоровье животных и связаны со слуховыми, зрительными и неврологическими нарушениями. В этой связи изучение генетических основ пигментации домашних собак представляет несомненный интерес для селекции и ветеринарии с целью прогнозирования риска наследственной патологии при разведении различных пород.
Summary. The study of genetic color control is one of the most successful areas in the dog genetics development. To date, 15 genes are known to play a key role in the formation of the phenotype of dogs. It has been shown that different mutations of a number of genes involved in dog pigmentation having a serious impact on animal health at the same time and are associated with auditory, visual and neurological disorders. In this regard, the study ofthe genetic foundations ofpigmentation ofdomestic dogs is of undoubted interest for breeding and veterinary medicine in order to predict the risk of hereditary pathology in the breeding of various breeds.
Введение
Домашняя собака занимает особое место среди многочисленных видов млекопитающих, демонстрируя колоссальный диапазон изменчивости морфологических признаков, включая пигментацию шерсти, кожи, глаз. Такое разнообразие связано, в первую очередь, с результатами процесса доместикации, которое претерпел этот вид одним из первых. Многолетними исследованиями под руководством академика Д. К. Беляева на серебристо-черных лисах было продемонстрировано, что отбор на приручаемость ведет к появлению новых типов окрасов за счет выщепления аллелей, до этого находящихся в скрытом состоянии у диких сородичей [3]. Второй несомненной причиной создания такого разнообразия окрасов является проведение интенсивной селекции в течение срав-
нительно короткого промежутка времени. В течение пары сотен лет шел отбор редких фенотипов, связанных как с вновь возникающими мутациями по пигментации шерсти собак, так и с изменениями в результате проводимых близкородственных скрещиваний. Итогом данных процессов явилось создание более 400 современных пород домашней собаки, демонстрирующих разнообразие не только окраса, но и рисунка покрова. В процессе селекции неоднократно отмечалось, что отдельные фенотипы окрасов оказывались связанными с показателями здоровья животных. Тем не менее, интересующие разведенцев формы отбирали и искусственно поддерживали для дальнейшей племенной работы.
Последующие исследования молекулярно-ге-нетических механизмов пигментации у живот-
V'J
Развитие меланоцита
Синтез пигмента
Рис. 1. Поэтапное развитие пигментных клеток, синтез пигмента, внутриклеточный транспорт пигмента и последующий перенос в другие клетки. Курсивом выделены гены, активно участвующие в процессе пигментации: ASIP, сигнальный белок агути; CBD103, бета-дефенсин 103B; EDNRB, эндотелиальный рецептор типа В; KIT, v-kit гомолог вирусного онкогена саркомы кошек Харди-Цукермана 4; KITL, лиганд KIT; LYST, лизосомальный регулятор транспорта; MATP (SLC45A2), 2 член семейства 45 носителей растворенных веществ; MC1R, рецептор меланокортина 1; MITF, фактор транскрипции, ассоциированный с микрофтальмом; MLPH, меланофилин; MYO5A, миозин VA; PMEL17 (SILV), гомолог серебра; POMC, пропиомеланокортин; P-белок (OCA2), глазо-кож-ный альбинизм II; SLC36A1, 1 член 36 семейства носителей растворенных веществ; STX17, синтаксин 17; TRPM1, 1 член подсемейства М катионных каналов переходного рецепторного потенциала; TYR, тирозиназа; TYRP1, связанный с тирозиназой белок 1 [11]
ных позволили объяснить связь между процессом биосинтеза основного пигмента меланина и целым рядом наследственных патологий. В результате этих исследований большинство выявленных генов оказались гомологичными таковым у человека и связанными с генетическими заболеваниями. Современные данные позволяют расширить понимание существующих фенотипов собак. В настоящее время описано 15 генов с известной функцией при формировании фенотипов окраса шерсти. Это гены MC1R, ASIP, CDB103, MLPH, TYRP1, HPS3, PMEL, PSMB7, MFSD12, KITLG, MITF, KIT, USH2A, SLC45A2 и OCA2 (Рис.1). Продукты этих генов включают транскрипционные факторы, рецептор тирозин-киназ и факторов роста, G-белок, связывающий рецепторы и их лиганды, белки мембран, структурные белки и ферменты. На сегодняшний день
известные аллели перечисленных генов демонстрируют широкое разнообразие выявленных мутаций, включая точковые мутации, преждевременные стоп колоны, делеции, дупликации, SINE инсерции и другие [26]. Многие мутации этих генов имеют плейотропные эффекты, указывая на то, что эти белки играют важную роль в клеточных процессах и развитии (Jackson, 1997). Некоторые варианты из перечисленных генов имеют значение для возникновения фенотипов заболеваний [6].
У млекопитающих окраска покровов связана с пигментом меланином. Его продукция определяется специализированной группой клеток, называемых меланоцитами. Зрелые меланоциты располагаются в коже, волосах, глазах, внутреннем ухе, центральной нервной системе и сердце [25] и производят меланин посредством процесса,
Рис. 2. Схема переключения синтеза двух форм меланина
Высокие уровни МС1Я стимулируют продукцию сАМР и последующую регуляцию генов тирозиназы (ТУЯ), ти-розиназо-связанного белка 1 (ТУЯР1), ОСА2 меланосомного трансмембранного белка (ОСА2) и премеланосомного белка (РМЕЬ), приводящих к повышенному синтезу эумеланина. Низкий уровень активности МС1Я ведет к снижению продукции сАМР, запускающей работу цистеинового транспортера SLC7A11, что приводит к увеличению синтеза феомеланина. СББ103 предотвращает ингибирование MC1R посредством ЛБ1Р [12]
называемого меланогенезом. Клетками-предшественниками меланоцитов являются меланобла-сты, которые образуются во время эмбриогенеза в области эктодермы, известной как нервный валик. Меланобласты мигрируют по всему телу, где они пролиферируют и дифференцируются в зрелые меланоциты, которые и продуцируют меланин [6] (рис.1). Меланогенез является частью биологического пути, ответственного за метаболизм аминокислоты тирозина. Он происходит в специализированных органеллах-меланосомах, расположенных в зрелых меланоцитах. Мела-носомы продуцируют два типа пигмента, называемые эумеланин и феомеланин. Эумеланин -темный (коричневый или черный), тогда как фео-меланин гораздо светлее и кажется красным или желтым. Производство этих пигментов в различных соотношениях определяет окраску шерсти, кожи и глаз (рис.2).
Пролиферация, дифференцировка и миграция меланоцитов являются ключевыми процессами меланогенеза и находятся под контролем нескольких взаимодействующих генов. Условно, все основные гены, участвующие в становлении пигментации, можно отнести к четырем категориям: а) развитие меланоцитов, б) меланогенез, в) транспорт и перенос пигмента, г) выживание пигментных стволовых клеток (рис. 1). Мутации генов, которые нарушают эти этапы, могут нарушать выработку и распределение меланина, что приводит к появлению участков с белым окрасом
шерсти. Другие ткани, пигментированные меланином, такие как глаза, губы, нос и подушечки лап, также могут быть затронуты нарушением этих процессов.
Важно отметить, что гены, которые влияют на меланоциты, обычно влияют и на другие важные клеточные линии, происходящие из нервного валика, включая эндокринные, нервные и скелетные клетки. Посредством меланоцитов, расположенных в глазу и внутреннем ухе, мелано-генез может оказывать влияние на зрение и слух. В результате часто наблюдается совместное наследование фенотипов пигментации и нарушений глазных, слуховых и неврологических функций [6, 27]. В тяжелых случаях такие дефекты могут привести к нежизнеспособному потомству.
Среди известных на сегодняшний день генов пигментации ключевую роль в синтезе эуме-ланина или феомеланина играют три основных гена: рецептора меланокортина 1 (МС1Я), агути-сигнального белка (ЛБ1Р) и бета-дефенсина 103 (СББ103) (рис.2). Взаимодействие этих трех генов определяет основной цвет шерсти собаки посредством процесса, называемого переключением типа пигмента. Ген МС1Я кодирует рецептор трансмембранного домена меланоцитов, сигнальная активность которого индуцирует биосинтез эумеланина через сигнальный путь сАМР и последующую активацию генов тирозиназы (ТУЯ), родственного тирозиназе белка 1
(TYRP1), меланосомного трансмембранного белка ОСА2 (ОСА2) и премеланосомного белка (PMEL) (рис. 2).
Ген ASIP кодирует внеклеточный лиганд, который соединяется с MC1R и противостоит cAMP-сигнальному пути, способствуя продукции феомеланина [8]. В результате, варианты с усилением функции MC1R или ASIP-варианты с потерей функции благоприятствуют продукции эумеланина, а не феомеланина, и наоборот. Ген CDB103 кодирует секретируемый пептид, который ингибирует антагонизм MC1R с помощью ASIP, способствуя продукции эумеланина.
Белый окрас, который широко распространен в породах собак, связан с двумя из перечисленных генетических механизмов, лежащих в его основе. Это - отсутствие меланоцитов в коже или шерсти, либо отсутствие пигмента в мелано-цитах или шерсти. Истинный альбинизм редок у собак и возникает в результате мутаций генов SLC45A2 и OCA2 [21]. Отсутствие меланоцитов в коже, также обозначаемое как пегость или лей-цизм, проявляется варьированием фенотипа от отдельных белых пятен вплоть до практически белого покрова с небольшими участками пигментации [5]. Подобные фенотипы белой пятнистости включают аллельные варианты генов MITF и KIT [11]. В свою очередь, сплошные белые и кремовые окрасы у собак за счет отсутствия пигмента или его минимального количества, связаны с ослаблением феомеланина, приводящим к бледно-кремовой или белой окраске.
Белые отметины могут присутствовать на любом базовом окрасе и в сочетании с другими генами-модификаторами, например, такими как разбавления. Голубые глаза, возникающие из-за недостатка меланина в радужке, часто ассоциируют с такими фенотипами [7]. Мутации в генах, которые влияют на этап продукции пигмента, также влияют на нервный валик и другие клеточные линии. В результате фенотипы депигментации часто связаны с врожденными аномалиями. Так, нарушения слуха и/или глухота обычно обусловлены дефектами миграции меланоцитов во внутреннее ухо, при этом отсутствие мелано-бластов во внешней стенке улиткового канала, называемой сосудистой полоской, приводит к дегенерации волосковых клеток улитки и нейронов, необходимых для нормального слуха [22]. У собак врожденная сенсоневральная глухота (CSD, congenital sensorineural deafness) отмечена у 90 пород, включая далматинов, бультерьеров, бордер-колли и австралийских пастушьих собак [28, 29]. Большинство исследований CSD собак проводится на далматинах. В частности, показа-
но, что в США примерно 8 % далматинов характеризуются двухсторонней глухотой и до 22 % имеют одностороннюю глухоту [9]. В Европе общая доля глухих далматинов составляет порядка 20 %. У других пород, пораженных CSD, заболеваемость значительно ниже, примерно 2,4 % у бордер-колли и 4,1 % у джек-расселов. Хотя CSD не обязательно является наследственной, есть серьезные доказательства того, что наследование глухоты, связанной с пигментом, имеет генетическую основу [29].
Аллели белой пятнистости локуса S (sp, Piebald и sw, Extreme white), которые связаны с работой эпистатического гена, ассоциированного с микрофтальмией транскрипционного фактора (MITF, micropthalmia-associated transcription factor), у далматинов, бультерьеров и биглей, также коррелируют с более высоким риском развития CSD [29]. Исследование Стрейна (2004) выявило еще два фенотипических признака, которые ассоциируют с риском развития CSD у далматинов. Ученый показал, что голубые глаза положительно коррелируют с риском появления глухоты, а белые пятна — отрицательно. Глухота также связана с голубыми глазами у собак других пород, включая бордер-колли. Таким образом, эти данные подтверждают корреляцию между фенотипами белых пятен в окрасе и заболеваемостью CSD у собак. Взаимосвязь между голубыми глазами и повышенным риском глухоты также может объяснить более низкую распространенность глухоты у европейских далмати-нов, где далматинов предпочтительно разводят в соответствии со стандартом карих глаз в породе.
Несомненный интерес исследователей представляет мраморный окрас мерль (Merle) у собак, который демонстрирует одновременное присутствие целого ряда патологий. Локус Merle представлен двумя аллелями, где мутантная аллель является доминантной и отвечает за развитие характерной пятнистой окраски. Данный окрас широко встречается в целом ряде пород таких, как колли, австралийские овчарки, норвежские гончие, таксы и многие другие. Исследование, проведенное Шмутц и Берриер [27], показало, что все изученные собаки генотипа M/M были глухими. Полученные ранее данные отмечали глухоту от легкой до тяжелой степени у 36,8 % гетерозиготных собак мерль и у 54,6 % гомозиготных по этой мутации собак. В отсутствие окраса мерль собаки имеют нормальный слух. Следует отметить, что показана межпородная изменчивость частоты встречаемости глухоты у собак с окрасом мерль: глухота была отмечена у 26 % леопардовых собак Катахулы, гомозигот-
ных по мутантной аллели М, по сравнению со средней частотой 85 % у австралийских овчарок, колли и шотландских овчарок. Помимо нарушений, связанных со слухом, в случае окраса мерль были выявлены и нарушения зрения [14]. У собак мраморного окраса нередко встречаются ситуации с ослаблением пигментации одного глаза и нормально пигментированным другим глазом. Этот фенотип описывается как собака, страдающая гетерохромией радужной оболочки. Более серьезные аномалии зрения чаще встречаются у собак, гомозиготных по мутантным аллелям ло-куса Merle. К ним можно отнести повышенное внутриглазное давление и аметропические глаза. Микрофтальмия и колобомы хорошо описаны у колли, такс, а также у австралийских овчарок. Кроме того, имеются сообщения о скелетных, сердечных и репродуктивных аномалиях у собак различных пород данного генотипа [6]. В этой связи при племенном разведении скрещивание двух собак фенотипа мерль не рекомендуется.
Известно, что мутации в локусе ослабления окраски D (Dilute) приводят к нарушению распределения гранул меланина в шерстинке. В результате образуются глыбки пигмента, которые нарушают преломление света в шерстинке. Собаки, гомозиготные по одному из аллелей разведения d1, предрасположены к алопеции с разбавлением окраса шерсти (CDA, colour dilution alopecia). CDA - это воспалительное заболевание кожи, характеризующееся прогрессирующим выпадением волос [2]. Иногда данной аномалии сопутствуют рецидивирующие бактериальные инфекции волосяных фолликулов, также известные как фолликулит, в дополнение к сухости или шелушению кожи и чувствительности к солнечному свету и холоду [20]. CDA также известна как цветная мутантная алопеция, фолликулярная дисплазия черных волос или синдром голубого добермана [20]. Начало выпадения шерсти у собак с CDA обычно происходит в возрасте от 6 до 12 месяцев, хотя может быть и позже. Фенотип имитирует эндокринные расстройства выпадения волос, при которых первые признаки выпадения волос обычно видимы на туловище и вентральной части живота. Хотя скорость про-грессирования выпадения волос различна, области выпадения волос, как правило, никогда не отрастают снова. Выпадение волос в результате CDA локализовано в областях осветленной шерсти и не влияет на рыжие волосы. У собак с темно-серой или темно-коричневой шерстью выпадение шерсти начинается в старшем возрасте или может вообще не наступить. С CDA иногда связаны пиодермии и зуд, которые могут ускорить
выпадение волос. CDA чаще всего встречается у голубых доберман-пинчеров, однако известна и для других собак: рыжих и палевых доберманов, такс, чау-чау, немецких догов, уиппетов и левреток, которые также несут аллель d1. До сих пор CDA, по-видимому, встречается только у собак, и сопоставимые заболевания кожи или волос не наблюдались ни у каких других животных с разбавленным окрасом шерсти [2].
Ослабление окраса шерсти связано с еще одной хорошо известной патологией, получившей название синдрома серых (голубых) колли или циклическая нейтропения. Синдром описан в породе собак бордер-колли в различных частях мира и характеризуется циклическими 5-6 дневными эпизодами снижения количества циркулирующих нейтрофилов и внутри-мозговой миелоидной гиперплазией [17]. У пораженных собак наблюдается лихорадка, нейтропения, хромота, припухлость суставов, повышенная чувствительность к инфекционным заболеваниям, нарушения развития в молодом возрасте [17]. Для всех собак были характерны клинические признаки артроцен-теза, соответствующие иммуноопосредованно-му полиартриту. Иммуносупрессивная терапия преднизолоном продемонстрировала положительный результат. Генетический анализ обнаружил у больных собак мутацию в гене AP3 [4], которая приводит к дефектам специфических процессов сортировки белков. Данная мутация также связана с плейотропным эффектом по отношению к пигментации шерсти, что обуславливает у щенков светлый окрас с серым оттенком. Недавние исследования также обнаружили мутацию AP3P1 у беспородного щенка светлого окраса, страдающего циклическим ге-матопоэзом [15]. Заболевание сходно с синдромом Коэна у людей, и хотя была идентифицирована причинная мутация у собак и доступен диагностический тест, этиология заболевания неизвестна.
Кожно-глазной альбинизм (OCA, oculocutaneous albinism) относится к группе нарушений пигментации, характеризующихся сниженной пигментацией волос, кожи и глаз и часто связанных с глазными аномалиями и различными степенями нарушения зрения [7]. Примером альбинизма у собак могут служить впервые зарегистрированные Американским кеннел-клубом в 1976 году белые доберман-пинчеры (WDP, White Doberman Pinscher). У собак с ОСА проявляется чувствительность к свету (светобоязнь), а также снижение зрения при ярком солнечном свете [7]. WDP имеют устойчивый глазной фенотип
светобоязни, гипопигментированные придаточные структуры, голубую радужку с желтовато-коричневой периферией и гипопигментирован-ный пигментный эпителий сетчатки и сосудистую оболочку. Данный фенотип связан с мутацией в гене SLC45A2, которая приводит к делеции 4081 пары оснований, обуславливающей потерю конца седьмого экзона этого гена. Поскольку мутации, вызывающие кожно-глазной альбинизм, влияют на синтез пигмента в меланосомах, но не нарушают общей функции меланоцитов, кожно-глазной альбинизм не связывают с нарушениями слуха. Исследование белых доберман-пинчеров с ОСА также продемонстрировало значительно повышенную частоту глазных и кожных опухолей у этих собак по сравнению с доберман-пинчерами с нормальной пигментацией.
Ген CBD103 принимает участие в механизме переключения синтеза эумеланина и феомелани-на (рис.2). Он принадлежит к семейству генов, известных как ß-дефенсины. Дефенсины представляют собой эволюционно древнее семейство антимикробных пептидов, которые играют разнообразную роль в здоровье и болезнях человека. Они представляют собой катионные цисте-инсодержащие многофункциональные пептиды, преимущественно экспрессируемые эпителиальными клетками или нейтрофилами. Дефенсины играют ключевую роль во врожденных иммунных реакциях хозяина на инфекцию и, в дополнение к их роли антимикробных пептидов, также участвуют в модуляции иммунитета, фертиль-ности, развитии и заживлении ран. Параллельно с их участием в иммунитете у других видов де-фенсины выработали альтернативные функции, включая контроль цвета шерсти у собак [8]. Исследование Леонарда с соавторами обнаружило, что пептиды KB и ky, являющиеся продуктами гена CBD103, обладают мощными антимикробными свойствами [16]. Эта связь между функцией гена CBD103 и окраской шерсти собак доказывает, что гены ß-дефенсины играют роль и вне иммунной системы, и предполагает потенциальную связь между пигментацией и иммунитетом [12]. Кроме того, имеются исследования, которые связывают изменения числа копий (CNV, Copy Number Variation) в структуре генов дефенсинов с аутоиммунными заболеваниями (например, болезнью Крона и псориазом), а также оценивают вклад CNV в становление иммунных реакций в ответ на ВИЧ-инфекцию.
Собаки, как и другие виды животных, подвержены развитию злокачественных новообразований. В частности, таким заболеванием является гемангиосаркома (HSA) — злокачественная опу-
холь эндотелиальных клеток сосудов, которая широко распространена среди собак, но редко встречается у других видов [18]. Она может возникнуть в любой ткани. Кожная локализация HSA (cHSA) у собак связана с низкой выживаемостью и рецидивами после хирургического удаления. Так, собаки, пораженные другими сопутствующими первичными новообразованиями, имели более длинную кривую выживаемости, чем собаки только с cHSA. Считается, что солнечная радиация является фактором риска у короткошерстных собак со светлой пигментацией кожи. Среди пород, предрасположенных к развитию сЖА, оказались питбули, боксеры, бассет-хаун-ды и далматины. На данный момент отсутствуют данные, связывающие экспрессию иммуногисто-химических маркеров с выживаемостью собак с кожной гемангиосаркомой (cHSA). Такие данные могли бы способствовать установлению прогностических факторов и новых методов лечения, основанных на экспрессии молекул-мишеней.
У многих видов животных пигментация плей-отропно может оказывать влияние на поведение [24]. В случае собак связь между окрасом шерсти и поведением выражается в зависимости: чем темнее окрас животного, тем выше средние показатели агрессивности и половой активности по сравнению со светло окрашенными особями [13]. Кроме того, на примере агрессивного поведения у английских кокер-спаниелей было показано, что животные со сплошным окрасом проявляют более высокие уровни агрессии по сравнению с частично пигментированными особями [19]. Наконец, известно, что у собак с врожденными патологиями слуха/зрения на фоне определенных окрасов (например, мерль) наблюдаются серьезные проблемы со здоровьем, связанные также с агрессивностью, тревогой и плохой способностью к общению и обучению [26]. Рулин и Дакрест [23] объясняют такую зависимость ролью меланокортиновой системы в активации рецептора МС^, индуцирующей производство эумелановых коричневого и черного пигментов. Активация четырех других рецепторов мелано-кортина вызывала стрессовую реакцию и половую активность у собак.
Таким образом, фенотипы пигментации собак играют большую роль в состоянии здоровья животных: современные исследования указывают на связь между окрасом шерсти, наличием заболеваний, включая онкологические, и другими характеристиками, такими как поведение [1, 30]. Прослеживающиеся параллели у человека и собаки в отношении связи пигментации и наследственных патологий открывают перспективы
дальнейшего рассмотрения собаки как модельного объекта для решения вопросов ветеринарии и медицинской генетики.
Список литературы
1. Anderson H. Comprehensive genetic testing combined with citizen science reveals a recently characterized ancient MC1R mutation associated with partial recessive red phenotypes in dog / H. Anderson, L. Honkanen, P. Ruotanen, J. Mathlin, J. Donner // Canine Medicine and Genetics. 2020. V. 7. P. 1-11.
2. Bauer A. A novel MLPH variant in dogs with coat colour dilution. / A. Bauer, A. Kehl, V. Jagannathan, T. Leeb // Animal Genetics. 2018. V. 49. P. 94-7.
3. Belyaev D. K. Destabilizing selection as a factor in domestication / D. K. Belyaev // Journal of Heredity. 1979. V. 70. № 5. P. 301-308.
4. Benson K. F. Mutations associated with neutropenia in dogs and humans disrupt intracellular transport of neutrophil elastase / K. F. Benson, F.-Q. Li, R. E. Person, D. Albani, Z. Duan, J. Wechsler, K. Meade-White, K. Williams, G. M. Ac-land, G. Niemeyer, C. D. Lothrop, M. Horwitz // Nature Genetics. 2003. V. 35, P. 90-96.
5. Brancalion L. Roan, ticked and clear coat patterns in the canine are associated with three haplotypes near usherin on CFA38 / L. Brancalion, B. Haase, H. Mazrier, C. E. Willet, K. Lindblad-Toh, F. Lingaas, C. M. Wade // Animal Genetics. 2021. V. 52. P. 198-207.
6. Brancalion L. Canine coat pigmentation genetics: a review / L. Brancalion, B. Haase, C. M. Wade // Animal genetics. 2022. V. 53. Issue 1. P. 3-34. doi: 10.1111/age.1315
7. Caduff M. OCA2 splice site variant in German Spitz dogs with oculocutaneous albinism / M. Caduff, A. Bauer, V. Jagannathan, T. Leeb // PLoS One. 2017. V. 12. e0185944.
8. Candille S. I. A b-defensin mutation causes black coat color in domestic dogs / S. I. Candille, C. B. Kaelin, B. M. Cattanach, B. Yu, D. A. Thompson, M. A. Nix, J .A. Kerns, S. M. Schmutz, G. L. Millhauser, G. S. Barsh // Science. 2007. V. 318. P. 1418-23.
9. Cargill E. J. Heritability and segregation analysis of deafness in US Dalmatians / E. J. Cargill, T. R. Famula, G. M. Strain, K. E. Murphy // Genetics. 2004. V. 166. P. 1385-93.
10. Cieslak M. Colours of domestication / M. Cieslak, M. Reissmann, M. Hofreiter, A. Ludwig // Biological reviews. 2011. V. 86. P. 885-899.
11. Fistarol S. K. Disorders of Pigmentation / S. K. Fistarol, P. H. Itin // JDDG. 2010. V. 8. P. 187-202.
12. Kaelin C. B. Molecular genetics of coat colour, texture and length in the dog / C. B. Kaelin, G. S. Barsh // Genetics of the Dog. 2012. Edited by E. A. Ostrander, A. O. Ruvinsky. 2nd ed. P. 57-82.
13. Kim Y. K. Behavioural reactivity of the Korean native Jindo dog varies with coat colour / Y. K. Kim, S. S. Lee, S. I. Oh, J. S. Kim, E. H. Suh, K. A. Houpt, S. C. Yeon // Behavioural processes. 2010. V. 84. No 2. P. 568-572.
14. Langevin M. Merle phenotypes in dogs - SILV SINE insertions from Mc to Mh / M. Langevin, H. Synkova, T. Jancuskova, S. Pekova // PLoS One. 2018. V. 13. No. 9. e0198536. https://doi.org/10.1371/journal.
15. Lee G. K. C. Cyclic hematopoiesis in a mixed-breed dog: case report and brief review / G. K. C. Lee, C. Barbosa, G. Andersen, C. J. Ramirez, M. Kornya, A. Abrams-Ogg, K. Morrison, G. Diamantino, R. D. Wood, J. Beeler-Marfisi, F. Ampuero, L. Tatiersky, D. Bienzle // Journal of Veterinary Diagnostic Investigation. 2022, V. 34. No. 6. P. 1006-1009. doi: 10.1177/10406387221115179
16. Leonard B. C. Activity, expression and genetic variation of canine b-defensin 103: a multifunctional antimicrobial peptide in the skin of domestic dogs / B. C. Leonard, S. L. Marks, C. A. Outerbridge, V. K. Affolter, A. Kananurak, A. Young, P. F. Moore, D. L. Bannasch, C. L. Bevins // Journal of Innate Immunity. 2012. V. 4. P. 248-59.
17. Mizukami K. Trapped Neutrophil Syndrome in a Border Collie Dog: Clinical, Clinico-Pathologic, and Molecular Findings / K. Mizukami, T. Shoubudani, S. Nishimoto, R. Kawamura, A. Yabuki, O. Yamato // Journal of Veterinary Medical Science. 2012. V. 74. No 6. P. 797-800. https://doi. org/10.1292/jvms.11-0472
18. Nóbrega D. F. Canine Cutaneous Haemangiosarcoma: Biomarkers and Survival / D. F. Nóbrega, V. F. Sehabe, R. Madureira, A. P. F. R. L Bracarense // Journal of Comparative Pathology. 2019. V. 166. P. 87-96.
19. Pérez-Guisado J. Heritability of dominant-aggressive behaviour in English Cocker Spaniels / J. Pérez-Guisado, R. Lopez-Rodríguez, A. Muñoz-Serrano // Applied Animal Behaviour Science. 2006. V. 100, Issues 3-4, P. 219-227.
20. Philipp U. Chromosomal Assignment of the Canine Melanophilin Gene (MLPH): A Candidate Gene for Coat Color Dilution in Pinschers / U. Philipp, P. Quignon, A. Scott,
C. André, M. Breen, T. Leeb // Journal of Heredity. 2005. V. 96. Issue 7. P. 774-776. https://doi.org/10.1093/jhered/esi079
21. Plensdorf S. Common Pigmentation Disorders / S. Plensdorf, J. Martinez // Am Fam Physician. 2009. V. 79. No 2. P.109-116.
22. Renauld J. M. Transcriptomic analysis and EDNRB expression in cochlear intermediate ells reveal developmental differences between inner ear and skin melanocytes / J. M. Re-nauld, W. Davis, T. Cai, C. Cabrera, M. L. Basch // Pigment Cell And Melanoma Research. 2021. V. 34. P. 585-597.
23. Roulin A. Association between melanism, physiology and behaviour: A role for the melanocortin system / A. Roulin, A.-L. Ducrest // European Journal of Pharmacology. 2011. V. 660. Issue 1. No 11. P. 226-233.
24. Rushton J.P. Retracted: Do pigmentation and the melanocortin system modulate aggression and sexuality in humans as they do in other animals? / J. P. Rushton,
D. I. Templer // Personality and Individual Differences. 2012. V. 53, Issue 1. P. 4-8.
25. Rzepka Z. From tyrosine to melanin: Signaling pathways and factors regulating melanogenesis / Z. Rzepka, E. Buszman, A. Beberok, D. Wrzesniok // Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej. 2016. V. 70. P. 695-708.
26. Savel S. Are dogs with congenital hearing and/or vision impairments so different from sensory normal dogs? A survey of demographics, morphology, health, behaviour, communication, and activities / S. Savel , P. Sombé // PLoS ONE. 2020. V. 15. No 9. e0230651. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0230651
27. Schmutz S. M. Genes affecting coat colour and pattern in domestic dogs: a review / S. M. Schmutz, T. G. Berryere // Animal Genetics. 2007. V. 38. P. 539-549.
28. Sommerlad S.F. Prevalence of congenital hereditary sensorineural deafness in Australian Cattle Dogs and associations with coat characteristics and sex / S. F. Sommerlad, J. M. Morton, H.-M. Mekonnen, I. Johnstone, J. M. Seddon, C. A. O'Leary // BMC Veterinary Research. 2012. V. 8. P. 202. http://www.biomedcentral.com/1746-6148/8/202
29. Strain G. M. Canine Deafness / G. M. Strain // Veterinary Clinics of North America-Small Animal Practice. 2012. V. 42. P. 1209-1209. doi:https://doi.org/10.1016/j.cvsm.2012.08.010
30. van Rooy D. Association between coat colour and the behaviour of Australian Labrador retrievers / D. van Rooy, C. M. Wade // Canine Genetics and Epidemiology. 2019. V. 6. P. 10. https://doi.org/10.1186/s40575-019-0078-z
