CC BY
293
Наследственные миопатии у взрослых
Рушкевич Ю.Н.1, Мальгина Е.В.1, Бадамшин Р.Р.1, Лихачев С.А.1, Пашук С.Н.2, Гусина А.А.2, Сталыбко А.С.2, Криницкая К.А.2
Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии, Минск, Беларусь 2Республиканский научно-практический центр«Мать и дитя», Минск, Беларусь
Rushkevich Yu.N.1, Malgina E.V.1, Badamshin R.R.1, Likhachev S.A.1, Pashuk S.N.2, Gusina A.A.2, Stalybko N.S.2, Krinitskaya K.A.2
'Republican Scientific and Practical Center of Neurology and Neurosurgery, Minsk, Belarus 2Republican Scientific and Practical Center«Mother and Child», Minsk, Belarus
Hereditary myopathy in adults
Резюме. Представлены данные литературы о существующей классификации наследственных миопатий, приведено описание наиболее частых форм наследственных миопатий у взрослых пациентов, собственные наблюдения.
Ключевые слова: нервно-мышечные заболевания, миопатия, миотоническая дистрофия, мультисистемное поражение.
Медицинские новости. — 2021. — №2. — С. 23—28. Summary. This paper presents literature data on the existing classification of hereditary myopathies, describes the most common forms of hereditary myopathies in adult patients.
Keywords: neuromuscular diseases, myopathy, myotonic dystrophy, multisystem lesion. Meditsinskie novosti. - 2021. - N2. - P. 23-28.
Миопатии - это группа гетерогенных нервно-мышечных заболеваний (НМЗ), характеризующихся различными нарушениями в метаболизме и строении мышечной ткани, преимущественно скелетной мускулатуры с выборочной атрофией отдельных волокон (миофибрилл). Результатом является снижение силы в пораженных мышцах и ограничение двигательной активности [5].
К миопатиям относят наследственные НМЗ (ННМЗ) (отличающиеся возрастом дебюта заболевания, тяжестью течения и преимущественным поражением тех или иных групп мышц) и разнообразные нервно-мышечные синдромы при ряде соматических и нервных болезней [3].
НМЗ недостаточно хорошо известны практическому врачу и часто выявляются поздно. Медико-социальная значимость миопатий высока и обусловлена тяжестью заболевания и высоким уровнем инвалидизации, а также существенным ухудшением качества жизни больного. Лечение, уход, социальная адаптация пациентов представляют значительные трудности. Тяжелое течение, наличие осложнений со стороны сердца и скелетных деформаций, риск повторного рождения в семье больного ребенка, а также отсутствие эффективных методов терапии делают актуальными вопросы диагностики, организации диспансерного наблюдения за пациентами, определения критериев прогноза
течения этих заболеваний и внедрения новых схем корригирующей терапии.
Распространенность мышечных дистрофий (МД) составляет от 19,8 до 25,1 на 100 000 человек. Наиболее частыми миодистрофиями являются дистрофическая миотония (0,5-18,1 на 100 000), МД Дюшенна (1,7-4,2 на 100 000) и лице-лопаточно-плечевая МД Ландузи - Дежерина (3,2-4,6 на 100 000) [14]. Распространенность врожденных МД (ВМД) составляет около 1 на 100 000 новорожденных [8].
Миопатии могут быть классифицированы на две большие группы: приобретенные (вторичные, симптоматические) и наследственные (первичные).
В основе патогенеза наследственных миопатий лежат генетически детерминированные нарушения с аутосомно-до-минантным, аутосомно-рецессивным, Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Течение отличается постепенным, неуклонным прогрессированием процесса.
Патоморфологические изменения развиваются в скелетной поперечнополосатой мускулатуре: выявляются мышечные волокна разного калибра, нарушается их форма, утрачивается поперечная исчерченность. Отмечаются характерные для поврежденных мышц изменения: увеличение количества мышечных ядер и их гиперплазия. Отдельные мышечные волокна подвергаются воско-видному перерождению, вакуолизации и некрозу. Выраженные изменения имеются и со стороны соединительной ткани [7].
При наследственных миопатиях заболевание, как правило, манифестирует в детском или юношеском возрасте. Типичными проявлениями миопатии являются прогрессирующая мышечная слабость (чаще в проксимальных отделах конечностей), развитие симметричных мышечных атрофий, снижение глубоких рефлексов и тонуса мышц. Вследствие слабости мышечного корсета у человека возникает искривление позвоночного столба (кифоз, лордоз, сколиоз), которое со временем прогрессирует [5]. При поражении проксимальных мышц появляются сложности с подъемом со стула, выходом из ванны, подъемом по лестнице, расчесыванием волос или бритьем. Наблюдается «утиная» походка - пациент передвигается, раскачиваясь в стороны.
Для миопатий с наличием динамических мутаций характерен феномен антиципации - более раннее проявление и нарастание тяжести симптомов наследственного заболевания в последующих поколениях родословной.
Общность фенотипических проявлений ННМЗ не позволяет точно установить диагноз, основываясь только на клинико-инструментальных данных. В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в изучении молекулярных механизмов ННМЗ, особенно при прогрессирующих мышечных дистрофиях с выявлением конкретных мутантных генов, вызывающих заболевания. Точная диагностика нозологических форм ННМЗ возможна только при проведении
молекулярно-генетического анализа, направленного на выявление мутаций.
К наиболее частым формам наследственных миопатий, манифестирующих у взрослых пациентов, относятся: дистрофическая миотония 1-го и 2-го типов, МД Эмери - Дрейфуса, лице-лопаточно-плечевая миодистрофия Ландузи - Дежерина, окулофаринге-альная МД, поясно-конечностная мио-дистрофия, метаболические миопатии.
Дистрофическая миотония (ДМ) является мультисистемным заболеванием, при котором отмечается нарушение функционирования различных органов и систем (в том числе скелетно-мышечной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и эндокринной), а также когнитивных функций [7]. Распространенность ДМ1 - около 1 на 8000 населения [4, 6, 7]. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Является самой частой генетической формой МД у взрослых. Различают 2 типа: ДМ1 и ДМ2. Оба заболевания характеризуются наличием динамической мутации - нестабильной экспансии нуклеотидных повторов.
ДМ1 возникает вследствие мутации гена DMPK, локализованного в области длинного плеча 19-й хромосомы (19q13), ответственного за синтез белка миотонинпротеинкиназы, который в норме определяется в скелетной и гладкой мышечной ткани, миокарде, а также ЦНС, фибробластах, лимфоцитах. Мутация представляет собой экспансию CTG-тринуклеотидного повтора. В норме количество повторов тринуклеотида CTG варьирует от 5 до 37, а при ДМ1 увеличивается от 38 до нескольких тысяч. Для ДМ1 характерен феномен антиципации [4].
Мутация гена DMPK приводит к нарушению гомеостаза ионов Ca++, а также процессов возбуждения и сокращения мышц, сердечной проводимости. ДМ1 составляет 98% всех ДМ [7].
ДМ2 возникает вследствие мутации гена, локализованного в области длинного плеча 3-й хромосомы (3q21), и обусловлена экспансией нестабильного CCTG-повтора. У здорового человека количество CCTG-повторов не превышает 26, полной мутации соответствует от 75 до 11 000 повторов (в среднем - 5000). Особенностью ДМ2 является отсутствие зависимости между тяжестью проявле-
ний и возрастом начала заболевания, а также отсутствие врожденной формы болезни [4]. Для ДМ1 характерна мышечная слабость в дистальных отделах конечностей, а для ДМ2 - в проксимальных.
Различные типы ДМ имеют схожую клиническую картину и могут быть представлены мышечными и внемышеч-ными симптомами, среди которых превалируют нарушения со стороны органа зрения (птоз, катаракта), кардиальные и эндокринные расстройства, а также нарушения со стороны ЦНС. Болезнь чаще манифестирует на 3-4-м десятилетиях жизни. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Отмечается атрофия и слабость лицевой мускулатуры, грудино-ключично-сосцевидной мышцы и дистальных мышц конечностей. Пациент имеет характерный внешний вид: голова, лицо и шея кажутся вытянутыми, истонченными в боковых направлениях, западают щеки и височные ямки. Поражаются мышцы гортани, глотки и шеи (симптом «лебединой шеи»). Глубокие рефлексы с конечностей угасают, снижается уровень интеллекта. Наблюдается миокардиодистрофия, нарушение проводимости сердца и эндокринные расстройства. Средняя продолжительность жизни пациентов с ДМ1 составляет 53 года [4]. Больные погибают от кардиологических осложнений или дыхательной недостаточности. При ДМ2 продолжительность жизни практически не страдает. ДМ2 характеризуется более мягкими проявлениями и более поздним возрастом дебюта. Активность креатин-фосфокиназы (КФК) может быть слегка повышена. При электромиографическом исследовании (ЭМГ) фиксируется патологическая возбудимость мембран мышечных волокон в виде миотониче-ских разрядов. Окончательный диагноз устанавливается на основании результатов генетического анализа.
Представляем собственный клинический случай.
Пациент А., 38 лет, болеет с 25 лет, когда стал отмечать нарастающую симметричную слабость в кистях, нарушение звучности голоса.
При объективном осмотре: состояние удовлетворительное, телосложение астеническое (рис. 1), кожные покровы чистые, соматически компенсирован.
Неврологический статус: в сознании. ЧН: зрачки D=S, нистагма нет, движе-
ния глазных яблок в полном объеме, носогубные складки симметричны, язык по средней линии. Сила мимической мускулатуры - 3 балла. Сила в верхних конечностях: проксимально - 5 баллов, дистально - 4 балла, в нижних конечностях - 5 баллов. Мышечный тонус не изменен. Миотонический валик вызывается на языке (рис. 2), теноре (рис. 3). При осмотре выявляется феномен врабаты-вания: трудности при разжатии пальцев пациента при повторных движениях. Сухожильные и периостальные рефлексы D=S, средней живости. Подошвенные, брюшные рефлексы вызываются D=S, патологических рефлексов нет. В позе Ромберга устойчив. Пальценосовую, ко-ленопяточную пробу выполняет удовлетворительно. Убедительных расстройств чувствительности не выявлено. Суставно-мышечная чувствительность не нарушена. Менингеальных знаков нет.
ЭНМГ регистрируются миотониче-ские и псевдомиотонические разряды. КФК - 93,1 Ед/л.
Установлен клинический диагноз: дистрофическая миотония, тип 1 с умеренной слабостью лицевой мускулатуры, дисфонией, верхним легким, преимущественно дистальным парапарезом.
Результат медико-генетического тестирования в Республиканском научно-практическом центре «Мать и дитя»: выявлена экспансия CTG-повторов в гене DMPK в гетерозиготном состоянии. Число повторов в гене DMPK - 20/409. Диагноз: дистрофическая миотония, тип 1 (ОМ1М: 160900, G71.11).
Лице-лопаточно-плечевая миоди-строфия Ландузи - Дежерина (ЛЛПМД). Распространенность заболевания в разных популяциях варьирует от 1 на 20 000 до 1 на 14 000 населения [2].
Выделяют два типа ЛЛПМД: ЛЛПМД1 и ЛЛПМД2. Оба типа имеют различия в патогенезе, но сходны по клиническим проявлениям. Около 95% случаев ЛЛПМД приходится на ЛЛПМД1, обусловленную уменьшением числа ма-кросателлитных повторов D4Z4 на 4-й хромосоме, что в свою очередь влияет на экспрессию токсичного гена DUX4 в скелетных мышцах [2]. ЛЛПМД2 встречается менее чем в 5 % случаев всех ЛЛПМД. Более 80% случаев ЛЛПМД2 связано с мутацией в гене SMCHD1 в гетерозиготном состоянии [15].
По данным ряда авторов, для ЛЛПМ1 характерен выраженный клинический полиморфизм не только среди членов одной семьи, но и среди монозиготных близнецов [1].
Заболевание диагностируется как у мужчин, так и у женщин в равной степени. Для ЛЛПМД характерна генетическая гетерогенность. Первые признаки заболевания появляются в основном в возрасте 10-20 лет и характеризуются значительным поражением лицевой мускулатуры и слабостью мышц плечевого пояса. Лицо приобретает вид маски, возникает поперечная улыбка («улыбка Джоконды»), утрачивается возможность свистеть, надувать щеки. Поражение мышц спины приводит к ограничению объема движений в плечевом суставе, возникают трудности при подъеме рук и симптом «крыловидных лопаток». Вовлечение в процесс мышц тазового пояса и проксимальных групп мышц ног наблюдается лишь у небольшого процента больных и только в поздних стадиях заболевания (как правило, спустя 15-20 лет от появления первых признаков болезни) [7]. На нижних конечностях наиболее пораженными оказываются подвздошные, ягодичные и приводящие мышцы бедер. Характерным признаком заболевания является асимметричность поражения. Может выявляться нейросенсорная тугоухость, предсердная тахикардия, патология сетчатки. Уровень КФК увеличен в 1,5-2 раза. Заболевание прогрессирует медленно, не приводя
к выраженной инвалидизации и снижению продолжительности жизни.
Миодистрофия Эмери - Дрейфуса
(МД ЭД) - клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующаяся типичными симптомами: ранними контрактурами локтевых и голеностопных суставов, медленно прогрессирующей слабостью лопаточно-плечевой и тазово-пероне-альной групп мышц, а также кардио-миопатией. Частота встречаемости для Х-сцепленных рецессивных форм - 1 на 100 000 населения [1].
Наследуется по аутосомно-рецес-сивному, сцепленному с Х-хромосомой, рецессивному типу, реже - по аутосом-но-доминантному типу. В литературе описано 7 генетических форм МД ЭД, связанных с 6 разными генами. Из них две, рецессивные сцепленные с Х-хромосомой формы, ассоциированы с генами EMD, FHL1■, четыре аутосомно-доминантные формы - с генами SYNE1, SYNE2и ТМЕМ43, а также одна редкая аутосомно-рецессивная форма - с геном LMNA [1]. Гены EMD, FHL1 и LMNA кодируют белки играющие важную роль в организации ядерной оболочки. Эмерин играет важную роль в организации клеточного цитоскеле-та и везикулярного транспорта [1].
МД ЭД характеризуется триадой основных клинических симптомов:
1) развитие сгибательных контрактур локтевых, голеностопных суставов, шейного отдела позвоночника;
2) медленно прогрессирующая атрофия и мышечная слабость плечеперо-
неальной локализации с постепенным вовлечением в патологический процесс мышц плечевого пояса и таза;
3) нарушения ритма и проводимости сердца, развитие дилатационной кардио-миопатии.
Степень выраженности симптомов может сильно варьировать даже у членов одной семьи, а поражение сердца часто наиболее клинически значимое проявление заболевания [6].
Уровень КФК умеренно повышен. При ЭМГ выявляются изменения, типичные для прогрессирующей МД. Течение болезни ремитирующее или медленно прогрессирующее.
Окулофарингеальная МД относится к прогрессирующим аутосомным мышечным дистрофиям. Распространенность заболевания в разных популяциях варьирует от 1 на 600 до 1 на 100 000 населения [12]. Встречается в двух генетических вариантах: аутосомно-ре-цессивном и аутосомно-доминантном. Аутосомно-доминантный вариант заболевания впервые описан в 1962 году и встречается редко. Оба варианта болезни обусловлены мутациями в одном и том же гене PABPN1, локализованном в области 14-й хромосомы (14q11.2-q13). Основной тип мутаций - короткая экспансия тринуклеотидного повтора GCN, кодирующего аминокислоту аланин. В норме число повторов не превышает 6, однако у 2% здоровых людей число повторов может достигать 7, что расценивается как проявление нормального полиморфизма [3]. У пациентов с оку-
лофарингеальной миопатией число повторов увеличено до 8-13. Тяжесть проявления заболевания зависит от количества повторов. Антиципация, обусловленная увеличением количества повторов, не характерна.
Болеют лица разных возрастных групп, чаще - зрелого возраста. Клинически дебютирует прогрессирующим двусторонним птозом, затем развивается ограничение движений глазных яблок. Процесс, как правило, симметричен, поэтому жалобы на двоение предметов редки. Внутренние (гладкие) мышцы глаза не страдают. В выраженной стадии заболевания характерна полная наружная офтальмоплегия. Многие годы эти нарушения могут быть единственными проявлениями болезни. Фарингеальные расстройства значительно утяжеляют заболевание и ухудшают прогноз. Начинаясь с дисфагии, они имеют тенденцию к афагии. Может развиться также умеренная гипотрофия мышц и слабость плечевого пояса. При лабораторном исследовании наблюдается легкое или умеренное повышение КФК в крови.
Поясно-конечностная мышечная дистрофия (ПКМД) - это генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующаяся нарастающей слабостью и атрофией мышц преимущественно тазового и плечевого пояса. Частота встречаемости всех вариантов ПКМД колеблется в различных популяциях от 5 до 70 больных на 1 000 000 населения [9].
Описано более 30 генетических вариантов, которые в зависимости от типа наследования можно разделить на две подгруппы: ПКМД 1-го типа с аутосомно-доминантным и ПКМД 2-го типа с ауто-сомно-рецессивным типом наследования. Патогенез заболевания связан с нарушением функций белков, входящих в состав плазматической мембраны (саркоглика-нов, кавеолина-3, дисферина, интегринов), клеточных ферментов (калпаина-3), белков саркомера (телетонина, миотилина, титина) ядерных белков (ламинов).
Наиболее распространенной формой ПКМД во многих европейских странах является поясно-конечностная мышечная дистрофия типа 2А (кальпаинопатия). ПКМД2А - аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, вызванное мутацией в гене CAPN3, кодирующем
протеолитический фермент кальпаин-3.
Выделены 3 основные фенотипа кальпаинопатии:
1) «тазобедренная» форма КПМД2А (фенотип Лейдена - Мебиуса): первичное вовлечение мышц тазового пояса, быстрое прогрессирование;
2) «лопаточно-плечевая» форма КПМД2А (фенотип Эрба - Рота): более поздняя манифестацией с редким началом в раннем возрасте, первичным вовлечением мышц плечевого пояса с дальнейшим распространением на мышцы таза, меньшей скоростью про-грессирования;
3) бессимптомная форма КПМД2А: проявляется гиперКФКемией без клинических признаков мышечного заболевания [10].
Мутация в гене ОАРШ приводит к снижению протеолитической активности белка кальпаина, что способствует деградации других белков, их накоплению в клетке и запуску процесса окислительного стресса и апоптоза.
Клинические проявления отличаются большой вариабельностью. Дебютировать заболевание может в любом возрасте. Отмечается преимущественная слабость сгибателей локтевого сустава, аддукторов бедра, сгибателей и разгибателей бедра, а также сгибателей коленного сустава. Частым симптомом заболевания является атрофия лопаточных мышц, приводящая к формированию симметричных крыловидных (выступающих) лопаток. Сердечная и лицевые мышцы не затрагиваются. Уровень КФК-сыворотки, как правило, значительно повышен.
Клинический случай
Пациент П., 39 лет, обратился с жалобами на слабость, ограничение подвижности в конечностях, невозможность самостоятельной ходьбы. Первые симптомы болезни появились в 5 лет - стал ходить на носочках с постепенным медленным ухудшением функции ходьбы. Затруднения при подъеме по лестнице появились в 13 лет, отметил появление слабости в верхних конечностях с 19 лет, стал ходить с опорой на стену и окружающие предметы с 20 лет, способность к самостоятельному передвижению утратил в 30 лет (рис. 4).
Неврологический статус: в сознании, ориентирован, адекватен, интеллект в норме. ЧН: зрачки 0=8, нистагма нет,
Рисунок 4
] Внешний вид пациента с КПМД: выраженные гипотрофии плечевого, тазового поясов, верхних | и нижних конечностей
движения глазных яблок в полном объеме, носогубные складки симметричны, язык по средней линии. Сила мимической мускулатуры - 5 баллов. Голос звонкий. Мягкое небо фонирует. Глотает нормально. Мышечная сила в руках проксимально - 1 балл, дистально -2-2,5 балла, в ногах проксимально - до 1 балла, дистально - 2,5 балла. Выраженные гипотрофии плечевого, тазового поясов, верхних и нижних конечностей. Мышечный тонус в конечностях снижен. Сухожильные и периостальные 0=8, живые. Подошвенные, брюшные рефлексы вызываются 0=8, патологических рефлексов нет. Все виды чувствительности сохранены. Менингеальных знаков нет. Сидит самостоятельно в инвалидном кресле. Отводит руки до 45° от туловища. Деформации скелета отсутствуют. Самостоятельные перевороты в постели затруднены, необходима помощь. Пациент передвигается в инвалидной коляске. Умеренные контрактуры коленных, голеностопных и локтевых суставов.
КФК - до 3482 Ед/л. Игольчатая ЭМГ выявлено первично-мышечное поражение.
Молекулярно-генетическое исследование. Выявлена ранее описанная гетерозиготная мутация в 4-м экзоне
гена САР.N3, приводящая к сдвигу рамки считывания, начиная с 184-го кодона. Мутация описана в гомогозиготной форме и компаунд-гетерозиготной форме вместе с другими мутациями у пациентов с пояс-но-конечностной мышечной дистрофией, тип 2А. В том же гене САР№ выявлена ранее описанная гетерозиготная мутация в 4 экзоне, приводящая к делеции аминокислот 200-204 позициях белка.
Установлен клинический диагноз: КПМД2А с компаунд-гетерозиготной мутацией в 4-м экзоне гена САР.3 (фенотип Лейдена - Мебиуса), выраженный преимущественно проксимальный тетрапарез с контрактурами локтевых и коленных суставов.
Метаболические миопатии - генетические заболевания, обусловленные дефектами ферментативных путей, участвующих в метаболизме миоцитов. Данная группа включает миопатии вследствие нарушений углеводного обмена (гликогенозы и агликогенозы), метаболизма липидов (в том числе нарушения обмена жирных кислот), энергетического обмена (митохондри-альные болезни) или из-за других нарушенных путей (лизосомные болезни). Наиболее известные метаболические миопатии взрослых - болезнь Помпе и дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью.
Болезнь Помпе (БП) - редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, в основе патогенеза которого лежит избыточное накопление гликогена лизосомами в результате мутации гена GAA и потери активности фермента кислой альфа-глюкозидазы (КАГ). По данным разных авторов, частота болезни в зависимости от страны и этнической принадлежности варьирует в диапазоне от 1 на 40 000 до 1 на 300 000 [11].
Выделяют три варианта БП в зависимости от времени манифеста первых симптомов заболевания: младенческая БП (МБП), ювенильная форма БП, а также БП с поздним началом (БППН). Данные формы различаются полиорганностью поражения, включая скелетные мышцы, более тяжелым течением при МБП и преимущественным поражением мышц и медленно прогрессирующим течением при БППН. Продолжительность жизни пациентов
при БППН зависит от момента начала и последующего характера течения болезни. Больные обычно погибают от дыхательной недостаточности и инфекционных легочных осложнений.
Мутации гена GAA приводят к снижению или полному отсутствию активности КАГ. Заболевание моногенное, наследуется по аутосомно-рецессив-ному типу. Идентифицировано более 450 мутаций гена, и их число постоянно растет.
Основным клиническим проявлением БППН является прогрессирующая мышечная слабость с преимущественным поражением проксимальных отделов конечностей (в большей степени нижних), снижение моторной активности, слабость мышц передней брюшной стенки, параспинальных мышц. Поражение дыхательной мускулатуры сопровождается развитием дыхательной недостаточности и инфекций дыхательных путей. У всех пациентов в биохимическом анализе крови наблюдается повышение КФК.
Определение активности фермента КАГ в сухих пятнах крови с помощью тандемной масс-спектрометрии является основным скринирующим тестом для выявления заболевания. В Республике Беларусь существует ферментзаместительная терапия для лечения БП.
Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (VLCAD - very long-chain acyl-CoA dehydrogenase) -аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с мутациями в гене ACADVL, локализованном на '7p'3 хромосоме. Является наиболее распространенным нарушением р-окисления митохон-дриальных длинноцепочечных жирных кислот, углеродная цепь которых содержит 14-20 атомов. В различных популяциях встречается с частотой 1 на 50 000-100 000 населения [13]. В зависимости от времени манифеста первых симптомов различают раннюю неонатальную форму заболевания, манифестирующую в период ново-рожденности и характеризующуюся тяжелым течением, кардиомиопатией и высокой смертностью; детскую форму с манифестацией на протяжении первых двух лет жизни, проявляющуюся гипогликемией и дисфункцией печени,
а также взрослую (позднюю) форму заболевания, характеризующуюся мышечной слабостью, миалгией после физических нагрузок, рабдомиолизом. Нулевые аллели гена ACADVL характеризуются более тяжелым фенотипом и ранним началом заболевания, тогда как аллели с делецией - более легкой формой с поздним началом [13]. Диагностика заболевания основана на анализе содержания в крови тетрадеценоилкарнитина и тетрадеканоилкарнитина (С14:1 и С14), а также свободного карнитина (С0). Основным методом подтверждения диагноза является тандемная масс-спектрометрия и молекулярно-генетическое исследование гена ACADVL.
Митохондриальные миопатии -клинически и генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний с преимущественным поражением мышц, обусловленных мутациями как ядерной, так и митохондриальной ДНК (мтДНК).
Наиболее известными и часто встречающимися на практике являются несколько форм митохондриальных энце-фаломиопатий.
Синдром Кернса - Сейра - заболевание с характерным клиническим сим-птомокомплексом: прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментная ретинопатия, полная атриовентрикуляр-ная блокада сердца. Миопатический синдром в типичных случаях имеет нисходящий характер (лицо - верхние конечности - туловище - нижние конечности). Слабость мимических мышц в сочетании с птозом и офтальмоплегией придает лицу маскообразное выражение. Слабость мышц гортани и глотки нарушает тембр голоса, вызывает поперхивание при еде и утомление при длительной речи. Возможно развитие нейросенсорной глухоты, мозжечковой атаксии с интенционным тремором, нистагмом, гиперкинетического синдрома, костносуставных деформаций. При молекулярно-генетическом исследовании у 90% больных с синдромом Кирнса - Сейра обнаружены обширные делеции или дупликации в мтДНК скелетных мышц.
Митохондриальная энцефало-миопатия, молочнокислый ацидоз и инсультоподобные эпизоды (син-
дром MELAS) - синдром, включавший генерализованные эпилептические приступы, головную боль и инсуль-топодобные эпизоды с преходящей гемиплегией или гемианопсией в сочетании с молочнокислым ацидозом. Болезнь может начаться в любом возрасте от 2 до 40 лет. В возрасте 5-15 лет возникают инсультоподобные эпизоды. Они проявляются корковой слепотой, гемианопсией, локальными парезами мышц или гемиплегией, дисфазией или афазией. Причина инсультов неизвестна. Они могут быть обусловлены или ангиопатией мелких сосудов, что подтверждается наличием пролиферации митохондрий в сосудистой стенке, или прямым нарушением окислительного фос-форилирования в клетках паренхимы мозга («метаболический инфаркт»). Выявляются так же, как и при других митохондриальных болезнях, ограниченная переносимость физической нагрузки, признаки миопатии с похуданием и слабостью проксимальных мышц. Могут страдать мимические мышцы и появляется амимия [11]. Фенотипы, связанные с этой мутацией, гетерогенны. Кроме того, анализ родословных часто выявляет пресимптоматических больных среди родственников матери с наличием данной мутации.
Миоклоническая эпилепсия с волнистыми красными волокнами (синдром MERRF). Течение болезни разнообразное: медленно прогрессирующее в одних случаях, в других - быстрое ухудшение состояния. Основные признаки болезни включают миоклонии, эпилептические припадки, мозжечковую атаксию и мио-патию. Отмечаются случаи со стертыми или неполными признаками болезни: деменция, периферическая невропатия, снижение слуха, атрофия зрительного нерва, низкий рост, липоматоз и спастическая параплегия. У ряда больных отсутствуют волнистые (фестончатые) красные волокна в мышцах. У 80% больных с синдромом MERRF выявляется точковая мутация: замена аденина на гуанин в позиции 8344 в гене тРНК. Описаны пациенты, у которых наблюдалось сочетание двух болезней - MERRF и MELAS с разными точковыми мутациями в мтРНК.
Синдром NARP - наследственное заболевание с нарушением в дыхательной цепи митохондрий с разнообразными проявлениями, но преимущественным поражением нервной системы. Дебютирует в раннем детстве или молодом возрасте. Клинические проявления: парестезии или гиперестезии верхних/ нижних конечностей (сенсорная ней-ропатия); снижение мышечной силы, нарушение координации и равновесия (атаксия). У большинства детей также страдают органы зрения, что связано с сенсорным компонентом заболевания, нарушением цветоощущения сетчатки [3, 14]. NARP-синдром часто сочетается с деменцией, эпилептическими приступами, дефектами слуха и нарушениями ритма сердца [1].
NARP-синдром развивается в результате мутации мтДНК (гены МТ-ATP6 и МТ-АТР8), вследствие чего нарушаются процессы оксидантного фосфорилирования в дыхательной цепи митохондрий, что, в свою очередь, приводит к уменьшению выработки главного источника клеточной энергии - аденозинтрифосфата (или комплекса V) [7].
Заключение
Наследственные миопатии - это первичные МД, наследственные дегенеративные заболевания, в основе которых лежит поражение мышечного волокна и прогрессирующая атрофия мышц. Дифференциальная диагностика отдельных вариантов наследственных миопатий может быть затруднена их генетическим полиморфизмом и значительной вариабельностью клинических симптомов. Прогноз может быть различным. С учетом наследственного характера заболевания крайне важным остается медико-генетическое консультирование членов семьи, в которой выявлено данное заболевание. В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в изучении молекулярных механизмов ННМЗ. Важным аспектом являются вопросы планирования детей и необходимость моле-кулярно-генетического исследования супругов для оценки риска рождения больного ребенка.
Для повышения качества жизни пациентов с наследственными миопатиями, уровня оказания медицинской помощи,
обеспечения необходимыми средствами реабилитации и передвижения необходимо создание Республиканского регистра пациентов с нМз. Работа над ним ведется с 2019 года в рамках научно-исследовательской работы «Разработать и внедрить алгоритм диагностики, установить клинико-эпидемиологиче-ские особенности и создать регистр наследственных нервно-мышечных заболеваний в Республике Беларусь» (№ госрегистрации 20191507) в Республиканских научно-практических центрах неврологии и нейрохирургии и «Мать и дитя».
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Адаян, Т.А. Клинико-генетическое разнообразие и молекулярная диагностика мышечной дистрофии Эмери - Дрейфуса: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2015. - 134 с.
2. Дадали Е.Л., Шаркова И.В., Зернов Н.В. и др. // Журнал неврологии и психиатрии. - 2017. -Т.11. - С.122-128.
3. Евтушенко С.К., Иванова М.Ф., Шаймур-зин М.Р. и др. // Международный неврологический журнал. - 2011. - №7 (45). - С.12-18.
4. Иванова Е.О., Москаленко А.Н., Федотова Е.Ю. и др. // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2019. - Т.13, №1. - С.15-25.
5. Курушина О.В., Андрющенко Ф.А., Агарко-ва О.И., Дворецкая Ю.А. // Вестник ВолгГМУ. -2017. - №1(61). - С.16-22.
6. Миронович С.А., Шестак А.Г., Подоляк Д.Г. // Circulation Pathol. Cardiac Surg. - 2015. - №1(19). -С.104-109.
7. Осетров А.С. Нервно-мышечные заболевания: Учеб.-методич. пособие для врачей общей практики. - Ижевск, 2014.
8. Чаусова П.А., Рыжкова О.П., Поляков А.В. // Нервно-мышечные болезни - 2020. - №10 (1). -С.10-21.
9. Emery A.E.// Neuromuscular Disorders. - 2000. -Vol.10, N4-5. - P.228-232.
10. Fanin M., Nascimbeni A., Aurino S., et al. // Neurology. - 2009. - Vol.72. - P.1432-1435.
11. Momosaki K. // J. Hum. Genet. - 2019. - Vol.64, N8. - P.741-755.
12. Namita A. Goyal // J. Clin. Neuromuscular Disease. - 2019. - Vol.21, N2. - P.61-68.
13. Tucci S. // J. Inherited Metabolic Disease. -2017. - Vol.40, N3. - P.317-323.
14. Theadom A., Rodrigues M., Roxburgh R. // Neuroepidemiology. - 2014. - N43. - P.259-268.
15. Zernov N., Skoblov M. // BMC Meducal Genomics. - 2019. - Vol.12, Suppl.2. - P.79-85.
Поступила 15.10.2020 г.
