Наследственная прогрессирующая конечностно-поясная мышечнаядистрофия 2а типа (кальпаинопатия): обзор литературы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Нервно-мышечные

Лекции и обзоры БОЛЕЗНИ

Наследственная прогрессирующая конечностно-поясная мышечная дистрофия 2А типа (кальпаинопатия): обзор литературы

Д.А. Гришина1, Н.А. Супонева2, В.В. Шведков1, А.В. Белопасова3

1 Научно-консультативное отделение, 2 отделение нейрореабилитации и физиотерапии, 33-е неврологические отделение ФГБУ«Научный центр неврологии» РАМН; Россия, 125367Москва, Волоколамское шоссе, 80

Контакты: Дарья Александровна Гришина DGrishina82@gmail.com

В отечественной литературе недостаточно внимания уделено проблеме одной из наиболее частой формы аутосомно-рецессивных прогрессирующих конечностно-поясных миодистрофий — кальпаинопатии (КПМД2А). В настоящей статье освещены современные взгляды на физиологическую роль белка кальпаина-3, возможные патогенетические механизмы развития миодистрофии, диагностические критерии и терапевтические подходы. Осведомленность клинических неврологов в отношении КПМД2А позволит сократить сроки постановки правильного диагноза, предпринять меры по замедлению темпа прогрессирования заболевания, осуществлять медико-генетическое консультирование, наблюдение и мониторинг, а также своевременно применять меры по физической и социальной адаптации пациента.

Ключевые слова: прогрессирующая конечностно-поясная миодистрофия, кальпаинопатия, кальпаин-3, наследственная миопатия, креатининфосфокиназа, электромиография, магнитно-резонансная томография мышц, генетический анализ, биопсия мышц, дифференциальный диагноз

DOI: 10.17650/2222-8721-2015-1-25-36

Inherited progressive limb-girdle muscular dystrophy type 2A (calpainopathy): a review of literature

D.A. Grishina1, N.A. Suponeva2, V. V. Shvedkov', A. V. Belopasova3

1Research and Consulting Department,

2Department of Neurorehabilitation and Physiotherapy,

3Neurology Department Three, Research Center of Neurology, Russian Academy of Medical Sciences; 80, Volokolamskoe Shosse, Moscow 125367, Russia

The Russian literature gives inadequate attention to the problem of one of the most common form of autosomal recessive progressive limb-girdle muscular dystrophies type 2A (LGMD2A) (calpainopathy). This paper highlights current views on the physiological role of calpain 3protein, possible pathogenetic mechanisms for the development of myodystrophy, diagnostic criteria, and therapeutic approaches. Clinical neurologists» awareness of LGMD2A will be able to reduce the time to a correct diagnosis, to take measures to slow down the rate of disease progression, to make medical and genetic counselling, a follow-up, and monitoring, as well as to use measures for the physical and social adaptation of a patient.

Key words: progressive limb-girdle muscular dystrophy, calpainopathy, calpain 3, inherited myopathy, creatinine phosphokinase, electro-myography, muscle magnetic resonance imaging, genetic analysis, muscle biopsy, differential diagnosis

Конечностно-поясные мышечные дистрофии (КПМД) — многочисленная гетерогенная группа наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий с разными типами наследования и сроками манифестации, для которых характерны преимущественное вовлечение мышц тазового и плечевого поясов, высокая концентрация сывороточной креатининфосфокиназы (КФК) и первично-мышечный уровень поражения по данным электромиографического (ЭМГ) исследования.

В настоящий момент выделено 30 генетически детерминированных КПМД — 7 с аутосомно-доми-нантным типом наследования (КПМД1), диагностируемые редко, до 10 % от всех случаев КПМД, и 23 —

с аутосомно-рецессивным (КПМД2), выявляемые значительно чаще, до 1 случая на 15 000—42 700 населения в зависимости от географического региона [1, 2].

Кальпаинопатия (КПМД2А) является наиболее распространенной формой аутосомно-рецессивных прогрессирующих КПМД. Анализ частоты встречаемости данной патологии, основанный на результатах молекулярно-генетических исследований, показал, что кальпаинопатия среди всех случаев КПМД диагностируется в 12 % в США и Дании [3, 4], до 21—36 % случаев — в Нидерландах, Италии и Японии [5—7]. В Турции, Индии и России кальпаинопатия составляет почти половину всех случаев КПМД [8—10], а в от-

дельных областях Испании, Исландии и США, где распространены близкородственные отношения (этнические поселения Ла Реюньон в Исландии, амиши старого обряда в США, Баскония в Испании и др.) этот показатель достигает 80 % [11—14].

Генетические и молекулярно-биохимические аспекты

За развитие заболевания ответственен ген CAPN3, находящийся на 15-й хромосоме в области 15q15.1-q21.1 и содержащий 24 экзона.

Нормальным продуктом гена CAPN3 является белок кальпаин-3 (молекулярная масса р94, состоит из 821 аминокислоты) — представитель широкого семейства цитозольных Са2+-активируемых цистеиновых протеаз, ответственных за селективную деградацию белков. Кальпаин-3 — многодоменный белок, каждый домен которого имеет отдельную функцию: домен I играет регулирующую роль; домен II является проте-олитическим модулем; домен III — С2-подобный, обеспечивает сопряжение каталитического домена II и Са2+-связывающего домена IV, способствует усилению Са2+-индуцированных конформационных изменений, а также ассоциации кальпаинов с фосфолипи-дами мембран; домен IV связывает ионы Са2+ [15].

Кальпаин-3 экспрессируется преимущественно в скелетных мышцах, где он локализован в ядре и / или в цитоплазме [16]. У млекопитающих и человека также обнаружены и другие тканеспецифичные кальпаины, мРНК которых обнаруживается в центральной нервной системе (кальпаин-1 и кальпаин-2), гладких мышцах (кальпаин-8), желудочно-кишечном тракте (кальпаин-8 и кальпаин-9), яичках (кальпа-ин-11) [17]. Имеются данные об участии белков каль-паин-1 и кальпаин-2 в развитии болезни Альцгеймера, а белка кальпаин-10 — в развитии сахарного диабета 2-го типа [18, 19].

Основной тип мутационного повреждения при кальпаинопатии — точковые мутации в гене CAPN3, более половины (до 58 %) из которых являются мис-сенс-мутациями, приводящими к замене кодирующей последовательности. Вторая по частоте (до 20 %) — мутация АташеБЫЛ, изменение рамки считывания мРНК вследствие инсерции или делеции [20, 21].

Зарегистрировано более 350 мутаций данного гена, ассоциированных с заболеванием, некоторые из них встречаются более часто [2, 12]. Так, мутация с. 550ёе1Л наиболее распространена в Европейских странах, в том числе и в России [20, 22—24] (табл. 1), что, вероятно, обусловлено эффектом основателя.

Физиологическая роль белка кальпаина-3 и возможные патогенетические механизмы развития КПМД2А

Функциональное значение белка кальпаина-3 еще до конца не изучено. Есть высокая вероятность того, что он участвует в регуляции множества физиологических процессов в клетке. Известно, что основная роль кальпаиноподобных протеиназ в тканях — протеолитическая. Субстратами, расщепляемыми кальпаинами, в частности, являются белки, ответственные за передачу сигналов (родопсин, протеинки-назы А и С), а также белки цитоскелета (миофибрил-лярные белки — актин, миозин, парамиозин, тропомиозин и др., и белки нейрофиламентов). Следовательно, можно предположить, что кальпаин-3 непосредственно принимает участие в этих процессах, регулирует механизмы саркомер-ремоделирования и обеспечивает стабильность цитоскелета [21, 25—27]. Многочисленные исследования с использованием клеточных культур, животных моделей и биопсии мышц пациентов свидетельствуют об участии продукта гена CAPN3 в дифференцировке мышечных волокон и их регенерации, а также в развитии апоптоза [28, 29].

Таблица 1. Распространенность мутаций в гене CAPN3 в разных регионах мира

Мутация гена САРЮ Регион Лвторы исследования

с.946-Ю>А Остров Реюньон, Индийский океан (Франция) Fardeau et al., 1996

с.2306>А Поселения амишей старого обряда (Индиана, США) Young et al., 1992

с.550ёе1Л Россия, Хорватия, Турция, Чехия, Болгария, Германия Dincer et al., 1997 Pogoda et al., 2000 Canki-Klain et al., 2004 Chrobakova et al., 2004 Balci et al., 2006 Hanisch et al., 2007 Todorova et al., 2007

с.2362_2363де^1таТСЛТСТ Басков регион Испании; Бразилия Urtasun et al., 1998 De Paula et al., 2002

с.1795-17961тЛ Япония Kawai et al., 1998 Chae et al., 2001

с.1193 +6 Т>А Долина реки Ферсина в итальянских Альпах Fanin et al., 2012

Внеклеточный матрикс

Ламинин (МРОА)

Коллаген 4

Дисферлин Кавеолин (1£М1Э2В) (™1С)

Сарколемма

Актин

Миозин Пояс Z

Десмин Плектин

аВ-кристаллин а-актин

г

Ядерная мембрана

Эмерин

Ламины (1_вМ01В)

Цитоплазма

Рис. 1. Современная концепция молекулярной организации дистрофин-гликопротеинового комплекса. В скобках указана форма КПМД

Некоторые работы демонстрируют наличие функциональных взаимосвязей между протеолитическим белком кальпаином-3 и другими внутриклеточными белками. Так, показано, что кальпаин-3 связан с трансмембранным белком дисферлином, обеспечивающим стабильность и целостность мембраны-сарколеммы [30], и участвует в репарации плазматической мембраны [31]. Кроме того, имеется множество доказательств связи

кальпаина-3 с белком титином — гигантским белком цитоскелета, являющимся важным функциональным компонентом саркомера и обеспечивающим нормальный процесс миофибриллгенеза (рис. 1). Есть предположение, что кальпаин-3 входит в структуру так называемого титин-макромолекулярного комплекса (ТМК) и регулирует деятельность составляющих этого комплекса и титина в частности [32—34].

Рис. 2. Схематическое представление о возможном патогенетическом механизме развития КПМД2А (Kramerova et al., 2007; с изменениями)

Поскольку нет четкого представления о всех функциях белка кальпаина-3, точные патогенетические механизмы развития КПМД2А до сих пор неизвестны. Раскрытие тонких взаимосвязей между членами ТМК будет иметь основное значение в уточнении патофизиологических механизмов развития данной мышечной дистрофии. Тем не менее исследования последних лет немного пролили свет на патогенез кальпаинопатий. Показаны ключевая роль активации окислительного стресса (рост токсичных реактивных форм кислорода) и вторичное нарушение убиквитинопосредованной деградации белка [26, 35], продемонстрированы сбои в системе NF-кB сигнального пути [36]. Кроме того, американские исследователи во главе с I. Кгате1^а выявили участие белка кальпаина-3 и в транспорте кальция. Авторы обнаружили существование белкового комплекса, образованного гликолитическим ферментом альдолазой, кальпаином-3 и высвобождающим кальций рианодиновым рецептором (ЯуЯ-каналом), и предположили, что кальпаин-3 крайне необходим

для поддержания целостности этого комплекса в скелетных мышцах [37]. Все вышесказанное можно схематически суммировать и предположить возможный сценарий патогенеза КПМД2А (рис. 2).

Клинические проявления

Кальпаинопатия (КПМД2А) характеризуется симметричной прогрессирующей слабостью проксимальных групп мышц — плечевого и тазового поясов. Возраст манифестации варьирует в широком диапазоне от 2 до 40 лет, при этом раннее физическое развитие соответствует норме. Характерны значительная клиническая вариабельность, внутри- и межсемейная фено-типическая изменчивость [20]. На основании тяжести и особенностей развития клинических проявлений выделены 3 основных фенотипа кальпаинопатии:

♦ «тазобедренная» форма КПМД2А (фенотип Лейдена—Мебиуса): характерны манифестация в широком возрастном диапазоне, первичное вовлечение мышц тазового пояса, быстрое прогрессирование;

♦ «лопаточно-плечевая» форма КПМД2А (фенотип Эрба): отличается более поздней манифестацией с редким началом в раннем возрасте, первичным вовлечением мышц плечевого пояса с дальнейшим распространением на мышцы таза, меньшей скоростью прогрессирования;

♦ бессимптомная форма КПМД2А: проявляется гиперКФКемией без клинических признаков мышечного заболевания, представляет собой пресимптомную стадию кальпаинопатии, которая в некоторых случаях может быть достаточно длительной [38, 39].

Первыми клиническими проявлениями кальпаи-нопатии, как и других прогрессирующих КПМД, могут быть склонность ходить на мысочках вследствие контрактуры ахиллова сухожилия, утиная походка, трудности при беге и подъеме по лестнице, а также некоторые неудобства в профессиональной и бытовой деятельности (повышенная утомляемость при длительной статической нагрузке, расчесывании, укладке волос феном, развешивании штор и т. п.). На ранних стадиях заболевания при осмотре можно выявить легкий гиперлордоз поясничного отдела позвоночника, отставание лопаток от грудной клетки («крыловидные лопатки»), диффузную мышечную гипотонию, а также симметричный проксимальный тетрапарез разной степени выраженности. При этом следует отметить, что для кальпаинопатии характерно преимущественное вовлечение двуглавых мышц плеча, больших ягодичных мышц, приводящих мышц бедра, а также задних групп мышц нижних конечностей. Мускулатура лица и шеи, как правило, интактна. Макроглоссия не встречается [8, 11, 14].

Псевдогипертрофии икроножных мышц, по данным литературы, наблюдаются редко и не характерны для КПМД2А, напротив, часто выявляются значительные атрофии мышц конечностей. Контрактуры суставов (голеностопных, коленных, тазобедренных, локтевых и межфаланговых) развиваются, как правило, на поздних стадиях заболевания. В отличие от зарубежных коллег отечественные исследователи, изучив клинико-генетические особенности КПМД2А у 26 россиян, подчеркивают наличие некоторых отличительных черт: достаточно частое выявление псевдогипертрофии икроножных мышц (в 33 % случаев) и раннее развитие контрактур голеностопных суставов (у 67 % пациентов) [23]. Последнее также было отмечено и английскими учеными [40].

На поздней стадии заболевания наблюдаются неспособность самостоятельно подниматься по лестнице, встать со стула и с пола, значительно ограничивается самообслуживание. Потеря способности самостоятельно передвигаться происходит приблизительно через 20—30 лет после появления первых клинических симптомов. Постепенно присоединяются признаки дыхательной недостаточности — одышка при минимальной нагрузке, в покое и при разговоре,

чувство нехватки воздуха, ночные апноэ, снижение жизненной емкости легких, гиперкапния и т. п. Кар-диомиопатия крайне редка, что скорее всего связано с тем, что кальпаин-3 не экспрессируется в сердечной мышце. Тем не менее, Е.Л. Дадали и соавт. в 15 % случаев (у 4 пациентов из 26 с катамнезом заболевания более 5 лет) все же регистрировали минимальные явления кардиомиопатии, такие как нарушения метаболических процессов в миокарде, аритмии, тахикардия, блокада правой ножки пучка Гиса и т. п. [23]. Интеллектуальные нарушения не обнаруживаются даже на поздних сроках заболевания [12, 20, 41].

Отдельно следует подчеркнуть, что при кальпаи-нопатии клинических признаков вовлеченности органов с гладкой мускулатурой (матка, мочевой пузырь, кишечник и др.) не отмечается, поэтому беременность у пациенток с КПМД протекает, как правило, без осложнений.

Таким образом, существует перечень симптомов, позволяющих заподозрить кальпаинопатию при наличии клиники прогрессирующей КПМД:

— наличие проксимального вялого тетрапареза с преимущественным вовлечением мышц задних отделов нижних конечностей, приводящих мышц бедра и двуглавых мышц плеча;

— отсутствие вовлечения мышц лица, языка и шеи;

— отсутствие признаков кардиомиопатии и интеллектуальных нарушений;

— начало в любом возрасте после периода нормального физического развития;

— значительное повышение концентрации сывороточной КФК;

— наличие данных, подтверждающих аутосомно-рецессивный тип наследования.

Диагностика

Лабораторные методы исследования. При КПМД2А в сыворотке крови концентрация КФК всегда значительно превышает нормальные значения (в 5—80 раз), что наблюдается с раннего детства, еще в пресимптом-ной стадии заболевания. На поздних стадиях параллельно прогрессированию болезни концентрация сывороточной КФК может снижаться [12, 20]. Активность других «мышечных» ферментов (аспарта-таминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лак-татдегидрогеназы) также может быть повышена, однако не столь значительно.

Электромиография. Исследование игольчатым электродом проксимальных, наиболее вовлеченных мышц конечностей демонстрирует неспецифический, так называемый миопатический паттерн: регистрируются «мелкие», со сниженными средними величинами длительности и амплитуды полифазные потенциалы двигательных единиц. Спонтанная активность (потенциалы фибрилляции и положительные острые волны)

и миотонические разряды в покое не выявляются. Тем не менее нормальные ЭМГ-параметры нередки, особенно в досимптомной и начальной стадиях заболевания [12, 42].

Визуализационные методы исследования мышц — компьютерная томография/магнитно-резонансная томография (МРТ). Не всегда при клиническом обследовании можно выявить преобладание слабости в той или иной группе мышц, особенно в развернутой стадии заболевания. В связи с этим визуализационные методы исследования мышц конечностей являются важнейшим элементом в дифференциальной диагностике наследственных прогрессирующих КПМД (кальпаинопатий, саркогликанопатий и дисферлино-патий) и неоценимы для врача-клинициста. МРТ всего тела позволяет оценить распространенность, симметричность и выраженность мышечной патологии (в частности, степень замещения мышц жировой тканью), а также определить избирательное вовлечение тех или иных групп мышц туловища и конечностей, что в конечном итоге облегчает поиск мутантно-го гена в ходе дальнейшего генетического обследования [43—45].

Биопсия мышц. Гистологическое исследование мышечного биоптата больных с кальпаинопатией обнаруживает у большинства пациентов типичные черты активного неспецифического дистрофического процесса: фиброз, большое число регенерирующих и гипертрофированных, а также некротизированных мышечных волокон. Об этом свидетельствуют исследования, проведенные в Японии, Италии и Чехии, на достаточно больших когортах больных (от 14 до 150 человек) [46— 48]. В то же время авторы данных работ свидетельствуют о наличии достаточно специфических для кальпа-инопатии гистопатологических явлений. Так, японские ученые отдельно подчеркивают характерное для каль-паинопатии преобладание разволокненных мышечных волокон и крайне редкое выявление «непрозрачных» и «сжатых». Подобные особенности были подтверждены также индийскими и итальянскими исследователями [2, 9]. Чешские специалисты утверждают, что отметили у пациентов гипертрофию мышечных волокон 1-го типа с одновременной атрофией волокон 2-го типа, что возможно обусловлено вторичным нейроген-ным влиянием. Итальянские исследователи обратили внимание на наличие накоплений гликогена под сарколеммой. Ряд авторов отметили меньшую степень регенерации мышечной ткани в отличие от других КПМД [2, 49, 50].

Интересные данные были получены M. Zatz и со-авт. [12]. Ученые провели исследование биоптатов мышц у пациентов с генетически доказанной КПМД2А, являющихся членами большой единокровной семьи, с различными фенотипическими проявлениями заболевания — от бессимптомной до тяжелого тетрапареза. Была отмечена следующая особенность:

у лиц с клинически яркой мышечной патологией обнаруживались при биопсии типичные черты дистрофического процесса, при этом у лиц в доклинической стадии регистрировалась нормальная картина мышечного биоптата в целом с наличием изолированной центральной зоны некроза в 1 пучке. Авторы пришли к выводу, что в начале заболевания наличие зон изолированного некроза — признак, типичный для КПМД2А и отличающий ее от других КПМД [12].

Иммуногистохимический анализ мышечного биоптата — более информативный. С помощью иммуно-блоттинга можно выявить отсутствие или уменьшение количества белка кальпаина-3 [51, 52]. Около 80 % лиц с мутацией в гене CAPN3 имеют различную степень дефицита этого белка: при этом около 58 % пациентов имеют его полное отсутствие, 22 % — уменьшение его количества. Однако в 20 % случаев у пациентов с КПМД2А при иммуноблот-анализе выявляется нормальное содержание белка кальпаина-3, а развитие заболевания связано с нарушением его функции [38]. Как показали клинико-патоморфологические исследования, прямых корреляций между выраженностью фенотипических проявлений заболевания и количеством белка кальпаина-3, обнаруженного при иммуно-блот-анализе, нет [12, 31].

Следует отметить, что незначительное снижение количество белка кальпаина-3 возможно при неправильной обработке и подготовке к исследованию мышечного биоптата, особенно при его размораживании и воздействии влаги, что способствует быстрому ауто-лизу и деградации исследуемого белка [47]. Более того, частичное снижение уровня белка кальпаина-3 возможно и при других мышечных дистрофиях, в частности при дисферлинопатии и титинопатии, о чем свидетельствуют результаты зарубежных исследований [31, 33].

Таким образом, данные иммуноблот-анализа при кальпаинопатии должны интерпретироваться с осторожностью, с учетом и того факта, что данный метод не обладает 100 % чувствительностью и специфичностью, и возможны как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты. Вероятность того, что пациент страдает кальпаинопатией (КПМД2А) очень высока (до 84 %) лишь в том случае, если при иммуноблот-исследовании биоптата мышцы выявляется полное отсутствие белка кальпаина-3 [38].

Генетические методы исследования. Генетический анализ с выявлением мутации в гене CAPN3 — единственный метод, позволяющий достоверно поставить диагноз. Отечественные ученые-генетики, сотрудники Медико-генетического научного центра РАМН [10, 54], опираясь на результаты собственных исследований, в ходе которых уточнялась распространенность тех или иных форм КПМД в российской популяции и частота мутаций в соответствующих генах, разработали диагностический алгоритм, предназначенный

для сокращения сроков постановки правильного диагноза. Согласно результатам данной работы наиболее часто встречающейся КПМД с аутосомно-рецессив-ным типом наследования у россиян является кальпа-инопатия (до 50 %), 2-я по частоте — фукутинопатия (до 10 %). В связи с этим авторы предложили во всех случаях КПМД генетическую диагностику начинать с поиска 2 «мажорных» мутаций в гене CAPN3 — с. 550ёе1А и с. 598-612<М15 (см. рис. 2).

Дифференциальный диагноз

В том случае, когда ядро клинической картины образует прогрессирующая проксимальная мышечная слабость, необходимо в первую очередь исключить курабельные состояния, требующие безотлагательных терапевтических мероприятий: воспалительные, токсические и дисметаболические миопатии и рабдоми-олиз, периодический гипо-/гиперкалиемический паралич, проксимальную моторную диабетическую невропатию, генерализованную форму миастении и миастенические синдромы, острые воспалительные полиневропатии и др.

Проведение электромиографии, как стимуляцион-ной, так и игольчатой, позволяет исключить нейро-нальный и невральный уровни поражения, заподозрить первично-мышечную заинтересованность, а последующее комплексное лабораторное обследование дает возможность уточнить генез выявленной патологии.

В том случае, когда наследственная прогрессирующая КПМД не вызывает сомнения, дифференциальная диагностика проводится прежде всего для исключения других форм наследственных первично-мышечных заболеваний.

Клинически такие формы аутосомно-рецессивных прогрессирующих КПМД, как саркогликанопатии, дисферлинопатии, телетонинопатии, титинопатии и т. д., зачастую отличить от кальпаинопатии не представляется возможным (табл. 2). Тем не менее для кальпаинопатии характерны определенные особенности, о чем было сказано выше [1, 12, 55].

Лице-лопаточно-плечевая мышечная дистрофия (ЛЛПМД) имеет некоторые сходные клинико-лабора-торные признаки с одной из фенотипических форм кальпаинопатии (фенотип Эрба). В то же время слабость мышц лица и асимметричное вовлечение мышц плечевого пояса, аутосомно-доминантный тип наследования, что отмечается при ЛЛПМД, нетипичны для кальпаинопатии [56].

Мышечная дистрофия Беккера (дистрофинопатия) должна быть исключена у всех пациентов мужского пола при наличии следующих признаков:

— начало заболевания в подростковом возрасте и старше;

— первичное вовлечение мышц тазового пояса;

— высокая концентрация сывороточной КФК;

— предполагаемый Х-сцепленный рецессивный тип наследования;

— вовлечение сердечной мышцы (как правило, при эхокардиографии диагностируется дилатационная кардиомиопатия) [57].

Митохондриальные миопатии также могут манифестировать в широком возрастном диапазоне, проявляются они слабостью проксимальных мышц и непереносимостью физических нагрузок. Кроме того, в большинстве случаев прослеживается аутосомно-ре-цессивный тип наследования. В то же время очень часто при митохондриальной миопатии наблюдается вовлечение глазодвигательных мышц с развитием наружной офтальмоплегии, мускулатуры лица и шеи, отмечается сочетание с другими неврологическими нарушениями (головные боли, инсультоподобные эпизоды, эписиндром и др.), а также с кардиальной и эндокринной патологией. В большинстве случаев уровень сывороточной КФК находится в пределах нормы, а при гистологическом исследовании мышечного би-оптата выявляется патогномоничный феномен — «рваные красные волокна» (окраска по Гомори) [58].

Болезнь Помпе (гликогеноз 2-го типа) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит избыточное накопление гликогена в тканях вследствие мутации гена GAA и дисфункции фермента кислой а-глюкозидазы. Заболевание может дебютировать в любом возрасте — от первых лет жизни (инфантильная форма) до зрелого возраста (поздняя форма). При манифестации в позднем возрасте (от 20 до 60 лет) отмечаются медленно прогрессирующее поражение проксимальных мышц, отсутствие выраженной кардиальной патологии, увеличение уровня КФК в крови и первично-мышечный уровень поражения при ЭМГ-исследовании. Диагноз подтверждается измерением активности кислой а-1,4-глюкозидазы в крови. Дифференциальная диагностика любой прогрессирующей КПМД с этим заболеванием должна проводиться в обязательном порядке: фенотипов болезни Помпе чрезвычайно много и клинически заподозрить данную форму КПМД бывает крайне затруднительно, при этом диагноз болезни Помпе дает пациенту реальный шанс на улучшение на фоне проведения энзимо-заместительной терапии [59].

Терапевтические возможности

Основная цель терапии при любой форме прогрессирующих наследственных мышечных дистрофий, в том числе и при КПМД2А, заключается в улучшении качества жизни пациента и продлении ее активной фазы.

Медикаментозные возможности весьма ограничены. Назначается длительный прием метаболических препаратов (нобен, коэнзим Q, L-карнитин, витамины), эффективность которых все же в ходе клинических исследований не была еще доказана. Основными

Таблица 2. Клинические характеристики некоторых аутосомно-рецессивных прогрессирующих КПМД (Zats, 2003; c добавлениями)

КПМД Возраст манифестации: от и до (в среднем) Клинические проявления Другие признаки

Аббревиатура Ген/локус Белок Начальные симптомы Развернутая симптоматика Икроножные мышцы Контрактуры/ сколиоз Прогрес-сирование

Сакрогликанопатии: LGMD2C SGCG/13q12 LGMD2D SGCA/17q12-21.33 LGMD2E SGCB LGMD2F SGCD/5q33 3—15 лет (8,5 года) Непереносимость физических нагрузок, крампи, гиперлордоз Клиника и течение заболевания аналогичны миодистрофии Дюшенна: прогрессирующая проксимальная слабость, трудности при ходьбе и беге; миопа-тические приемы при вставании; кардиомио-патия, нейросенсорная тугоухость Псевдогипертрофия + Быстрое

Кальпаинопатия LGMD2A CAPN3/15q15.1-21 кальпаин-3 Широкий диапазон — 2-40 (15) лет Ходьба на носках; крыловидные лопатки; гиперлордоз Проксимальная мышечная слабость с преобладанием в задней группе мышц бедер и в бицепсе; трудности при беге и ходьбе Атрофия Ранние Медленное

Дисферлинопатия LGMD2B DYSF/2р13,3-13.1 дисферлин 17-23 года Раннее вовлечение в процесс икроножных мышц, что проявляется затруднениями ходьбы на пятках; трудности при ходьбе и беге Два фенотипа: конеч-ностно-поясная форма (редко) и дистальная ми-опатия Миоши (часто, классический вариант) Редко тран-зиторная псевдогипертрофия Редко Медленное

Телетонинопатия LGMD2G TCAP/17q11-q12 Телетонин Описана только в бразильской популяции 9-15 лет (12,5 года) Трудности при ходьбе и беге; степпаж при ходьбе, спотыкания Широкий клинический полиморфизм. Слабость в стопах распространяется на проксимальные отделы ног; на поздних стадиях присоединяется слабость мышц плечевого пояса вого пояса

LGMD2H TRIM32/9q31-34.1 Е3-убиквитин-лигаза Самая редкая форма КПМД с аутосомно-рецессивным типом наследования. Единственное описание семьи в высокоин-бредной популяции хаттеритов (Южная Дакота, США) 1-9 лет Походка вразвалочку, трудности при подъеме по лестнице, вставании с корточек Проксимальная мышечная слабость, слабость мышц лица и шеи; клиническое сходство с лице-ло-паточно-плечевой миодистрофией Атрофия Нет данных Медленное

Фукутинопатия LGMD2I FKRP/9q31.2 Фукутинсвязанный белок Широкий диапазон: 1,5-27 лет (11,5 года) Трудности при ходьбе и беге Значительный клинический полиморфизм. Проксимальная мышечная слабость с преобладанием Псевдогипертрофия Редко, на поздних стадиях Умеренное

в плечевом поясе

Титинопатия LGMD2J TTN Титин Описана только в финской популяции 5-25 лет Проксимальная мышечная слабость; кар-диомиопатия (редко), лицевая мускулатура не вовлекается

LGMD2K POMT1/9q34.1 О-маннозил-трансфе-раза-1 Описана в турецких и итальянских семьях Диффузная мышечная слабость с преобладанием в проксимальных отделах. Особенностью является наличие лицевых дисморфий; когнитивные нарушения

1-6 лет Повышенная утомляемость, трудности при подъеме по лестнице, при ходьбе и беге; задержка психического развития Псевдогипертрофии мышц бедер и голеней Часто встречаются, диффузно распространены

Продолжение таблицы 2

КПМД Аббревиатура Ген/локус Белок Возраст манифестации: от и до (в среднем) Клинические проявления Другие признаки Прогрес-сирование

Начальные симптомы Развернутая симптоматика Икроножные мышцы Контрактуры/ сколиоз

LGMD2L Л^5/11р12-р13 Аноктамин Широкий диапазон: 11-50 лет Трудности при ходьбе и беге; ходьба на носках Два фенотипа: проксимальная слабость в ногах или слабость в стопах. Особенности: наличие атрофии четырехглавых мышц бедер, мышечные боли, слабость лицевой мускулатуры Атрофии четырехглавых мышц бедер, икр, двуглавых мышц плечей Контрактуры мелких суставов кистей, лучеза-пястных суставов и суставов ног

Фукутинопатия 2 LGMD2M FKTN/9q31 белок фукутин Описаны 2 семьи 4-6 мес Диффузная мышечная слабость, гипотония, усиление слабости на фоне и после интеркуррентных заболеваний, задержка моторного развития Преобладание мышечной слабости в проксимальных отделах нижних конечностей Псевдогипертрофии икроножных мышц, мышц бедер и трехглавых мышц плечей Нет данных Быстрое

LGMD2N Р0МТ2 О-маннозил-трансфе-раза-2 18 мес-5 лет Трудности при ходьбе, беге, вставании. Крыловидные лопатки и умеренный гиперлордоз Задержка физического и психического развития Псевдогипертрофия икр

LGMD20 P0MGNT1 12 лет Трудности при ходьбе, вставании и беге. Выраженная степень близорукости Диффузная мышечная слабость, преобладающая в проксимальных отделах Псевдогипертрофия икр и мышц бедер

LGMD2Q PLEC 2-3 года Задержка моторного развития, трудности при подъеме по лестнице Проксимальная мышечная слабость Атрофия Часто встречаются, распространенные

LGMD2R DES/2q35 Описана 1 семья в Турции 15-27 лет Трудности при ходьбе, беге, вставании. Крыловидные лопатки и умеренная слабость лицевой мускулатуры Диффузная мышечная слабость, преобладающая в проксимальных отделах; прикованность к инвалидному креслу Атрофия + Умеренное

LGMD2S ТКЛРРС11^35.1 Описана 1 семья в Сирии В раннем детстве Нарушение походки, крыловидные лопатки, миалгии Преобладание слабости в плечевом поясе, нарушение зрения, легкая когнитивная дисфункция, экстрапирамидные нарушения (дистония, гиперкинез, тремор и др.) Гипотония Дисплазия тазобедренных суставов, сколиоз Умеренное

■

поддерживающими мероприятиями являются физио-и кинезотерапия, направленные на мягкое растяжение мышц и увеличение мобильности суставов, а также использование ортопедических вспомогательных средств (трости, ходунки, иммобилизирующие ортезы, корсеты и инвалидные кресла), способные компенсировать потерю некоторых двигательных функций и продлить независимость. На поздних стадиях заболевания для коррекции ортопедических осложнений (деформация стоп, сколиоз позвоночника, контрактуры ахилловых сухожилий) может потребоваться хирургическое лечение, а в связи с нарастающей дыхательной недостаточностью — использование портативных

дыхательных аппаратов с возможностью проведения неинвазивной вентиляции легких (СИПАП-терапия).

Немаловажны социальная и эмоциональная поддержка, а молодым пациентам или детям больных, у которых диагностирована КПМД2А, важна правильная профессиональная ориентировка, способная продлить срок трудоспособности и уменьшить социальную изоляцию.

Попытки лечения прогрессирующих наследственных КПМД стероидными препаратами не принесли успеха [60]. Тем не менее в настоящий момент на животных моделях проводятся исследования новых видов терапии мышечных дистрофий, в том числе и кальпа-

Рис. 3. Диагностический алгоритм при КПМД с аутосомно-рецессивным типом наследования (Рыжова и соавт., 2011; с изменениями)

инопатии. Французские исследователи во главе с М. ВаЛоИ в 2006 г. опубликовали статью, в которой описали возможности использования рекомбинант-ных аденоассоциированных вирусных векторов в генной терапии LGMD2A у мышей [61]. Авторы сообщили об эффективности данного вида терапии: отмечены стабильная экспрессия трансгена в мышцах животных, восстановление протеолитической активности белка, улучшение гистологических характеристик и, как итог, уменьшение выраженности мышечных атрофий с практически полным восстановлением мышечной силы у мышей.

В настоящее время пациентам с КПМД2А рекомендуется соблюдать ряд правил, позволяю-

щих снизить скорость прогрессирования заболевания:

— контроль массы тела и соблюдение пищевого рациона: крайне нежелательны как ожирение, так и кахексия;

— проведение регулярных мероприятий по профилактике контрактур суставов: физиотерапия, лечебная физкультура, ортопедические средства;

— контроль и раннее выявление признаков дыхательной недостаточности (на поздней стадии — регулярное исследование жизненной емкости легких и газов крови);

— исключение мышечного перенапряжения и тяжелых физических нагрузок;

— исключение и профилактика любых физических травм, которые могут способствовать длительной гиподинамии и дополнительной атрофии мышц от бездействия;

— не рекомендуется использование при анастезии сукцинилхолина и галогенированных анестетиков: несмотря на то, что злокачественная гипертермия при КПМД2А не описана, ее развитие исключить нельзя;

— не рекомендуется назначать препараты, оказывающие токсический эффект на миоциты (статины и др.), миорелаксанты и седативные средства с умеренным и выраженным миорелаксирующим эффектом.

Генетическое консультирование родственников

Родственники пациента, прежде всего сибсы про-банда, должны быть обязательно обследованы. Моле-кулярно-генетическое исследование должно быть рекомендовано в случае наличия типичных клинических проявлений, а также при выявлении высоких цифр сывороточной КФК. Риск наследования патологического гена сибсами пробанда и развития заболевания

составляет 25 %, в 50 % случаев есть шанс остаться бессимптомным носителем и в 25 % — быть здоровым.

Требуется обдуманное планирование беременности. При необходимости возможно проведение прена-тальной и предимплантационной генетической диагностики.

Заключение

Кальпаинопатия — одна из форм наследственных прогрессирующих КПМД, диагностика которой в нашей стране еще далека от совершенства. Понимание того, как должен реализоваться диагностический алгоритм при КПМД, мы уверены, позволит наладить отечественную службу помощи данной категории больных. Немаловажна и организация их динамического наблюдения с мониторированием жизненно важных функций. Отдельного внимания заслуживает использование активно развивающейся в настоящее время в России трехэтапной системы реабилитации — меры, способствующей замедлить темп прогрессирования заболевания и продлить активную жизнедеятельность пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Nigro V., Savarese M. Genetic basis of limb-girdle muscular dystrophies: the 2014 update. Acta Myol 2014;33(1):1-12.

2. Fanin M., Nardetto L., Nascimbeni A. et al. Correlations between clinical severity, genotype and muscle pathology in limb girdle muscular dystrophy type 2A. J Med Genet 2007;44:609-14.

3. Moore S., Shilling C., Westra S. et al. Limb-girdle muscular dystrophy in the United States.

J Neuropathol Exp Neurol 2006;65(10):995-1003.

4. Duno M., Sveen M., Schwartz M., Vissing J. cDNA analyses of CAPN3 enhance mutation detection and reveal a low prevalence of LGMD2A patients in Denmark. Eur J Hum Genet 2008;16(8):935-40.

5. Van der Kooi A., Frankhuizen W., Barth P. et al. Limb-girdle muscular dystrophy in the Netherlands: gene defect identified in half the families. Neurology 2007;68:2125-8.

6. Guglieri M., Magri F., D'Angelo M. et al. Clinical, molecular, and protein correlations in a large sample of genetically diagnosed Italian limb girdle muscular dystrophy patients. Hum Mut 2008;29(2):258-66.

7. Minami N., Nishino I., Kobayashi O. et al. Mutations of calpain 3 gene in patients with sporadic limb-girdle muscular dystrophy

in Japan. J Neurol Sci 1999;171(1):31-7.

8. Dincer P., Leturcq F., Richard I. et al. A biochemical, genetic, and clinical survey of autosomal recessive limb girdle muscular dystrophies in Turkey. Ann Neurol 1997;42(2):222-9.

9. Pathak P., Sharma M., Sarkar C. et al. Limb girdle muscular dystrophy type 2A in India:

a study based on semi-quantitative protein analysis, with clinical and histopathological correlation. Neurol India 2010;58:549-54.

10. Рыжкова О.П. Клинико-молекулярно-генетический анализ изолированных пояс-но-конечностных мышечных дистрофий, являющихся ферментопатиями. Автореф. дис. ... кан,д. мед. наук. 2011. [Ryzhkova O.P. Clinical and molecular-genetic analysis of isolated limb-girdle muscular dystrophy, which fermentopathia. Aftoref. ref. dis .... CMSci. 2011].

11. Fardeau M., Hillaire D., Mignard C. et al. Clinical, histopathological and genetic data from a small community living in the Reunion Island. Brain 1996;119:295-308.

12. Zatz M., de Paula F., Starling A., Vainzof M. The 10 autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophies. Neuromusc Disord 2003;13(7-8):532-44.

13. Allamand V., Broux O., Bourq N. et al. Genetic heterogeneity of autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy in a genetic isolate (Amish) and evidence for a new locus. Hum Mol Genet 1995;4(3):459-63.

14. Urtasun M., Saenz A., Roudaut C. et al. Limb-girdle muscular dystrophy in Guipuzcoa (Basque Country, Spain). Brain 1998;121:1735-47.

15. Ono Y., Shimada H., Sorimachi H. et al. Functional defects of a muscle-specific calpain, p94, caused by mutations associated with limb-girdle muscular dystrophy type 2A. J Biol Chem 1998;273:17073-8.

16. Keira Y., Noguchi S., Minami N. et al. Localization of calpain 3 in human skeletal

muscle and its alteration in limb-girdle muscular dystrophy 2A muscle. J Biochem 2003;133:659-64.

17. Канцерова Н.П., Лысенко Л.А., Немова Н.Н.. Особенности структуры

и свойств внутриклеточных кальцийакти-вируемых протеиназ у беспозвоночных животных. Современные проблемы физиологии и биохимии водных организмов. Т. I. Экологическая физиология и биохимия водных организмов. Сборник научных статей. Петрозаводск: КарНЦ РАН, 2010. C. 68-73. [Kantserova N.P., Lysenko L.A., Nemova N.N. Structure and properties of intracellular CA-activated proteases in invertebrate animals. Modern problems of physiology and biochemistry of aquatic organisms. I. Ecological physiology and biochemistry of aquatic organisms. The collection of scientific articles. Petrozavodsk: KarRC RAS, 2010; p. 68-73 (In Russ.)].

18. Branca D. Calpain-related diseases. Biochem Biophys Res Commun 2004;322:1098-104.

19. Ferreira A. Calpain Dysregulation

in Alzheimer's Disease. Biochemistry. 2012, ID 728571, 12 p.

20. Richard I., Roudaut C., Saenz A. et al. Calpainopathy-a survey of mutations and polymorphisms. Am J Hum Genet 1999;64:1524-40.

21. Kramerova I., Beckmann J., Spencer M. Molecular and cellular basis

of calpainopathy (limb girdle muscular dystrophy type 2A). Biochim Biophys Acta 2007;1772:128-44.

22. Todorova A., Georgieva B., Tournev I. et al. A large deletion and novel point mutations in the calpain 3 gene (CAPN3) in Bulgarian LGMD2A patients. Neurogenetics 2007;8:225-9.

23. Dadali E., Shagina O., Ryzhkova O. et al. Clinical-genetic characteristics of limb girdle-muscular dystrophy type 2A. Zh Neurol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2010;110(4): 79-83.

24. Pogoda T., Krakhmaleva I., Lipatova N. et al. High incidence of 550delA mutation of CAPN3 in LGMD2 patients from Russia. Hum Mut 2000;15:295.

25. Ojima K., Ono Y., Hata S. et al. Possible functions of p94 in connectin-mediated signaling pathways in skeletal muscle cells.

J Muscle Res Cell Motil 2005;26(6-8):409-17.

26. Kramerova I., Kudryashova E., Venkatraman G., Spencer M. Calpain 3 participates in sarcomere remodeling by acting upstream of the ubiquitin-proteasome pathway. Hum Mol Genet 2005;14:2125-34.

27. Duguez S., Bartoli M., Richard I. Calpain 3: a key regulator of the sarcomere? FEBS J 2006;273:3427-36.

28. Baghdiguian S., Richard I., Martin M.

et al. Pathophysiology of limb girdle muscular dystrophy type 2A: hypothesis and new insights into the IkappaBalpha/NF-kappaB survival pathway in skeletal muscle. J Mol Med 2001;79:254-61.

29. Hauerslev S., Sveen M., Duno M. et al. Calpain 3 is important for muscle regeneration: evidence from patients with limb girdle muscular dystrophies. BMC Musculoskelet Disord 2012;13:43.

30. Bansal D., Campbell K. Dysferlin and the plasma membrane repair in muscular dystrophy. Trends Cell Biol 2004;14:206-13.

31. Anderson L., Harrison R., Pogue R. et al. Secondary reduction in calpain 3 expression in patients with limb girdle muscular dystrophy type 2B and Miyoshi myopathy (primary dysferlinopathies). Neuromuscul Dis 2000;10:553-9.

32. Sorimachi H., Ono Y., Suzuki K. Skeletal muscle-specific calpain, p94, and connectin/ titin: their physiological functions and relationship to limb-girdle muscular dystrophy type 2A. Adv Exp Med Biol 2000;481:383-95.

33. Haravuori H., Vihola A., Straub V. et al. Secondary calpain3 deficiency in 2q-linked muscular dystrophy: titin is the candidate gene. Neurology 2001;56:869-77.

34. Ermolova N., Kudryashova E., Di Franco M. et al. Pathogenity of some limb girdle muscular dystrophy mutations can result from reduced anchorage to myofibrils and altered stability

of calpain 3. Hum Mol Genet 2011;20:3331-45.

35. Rajakumar D., Alexander M., Oommen A. Oxidative stress, NF-kB and the ubiquitin proteasomal pathway in the pathology

of calpainopathy. Neurochem Res 2013;38(10):2009-18.

36. Benayoun B., Baghdiguian S., Lajmanovich A. et al. NF-kappaB-dependent

expression of the antiapoptotic factor c-FLIP is regulated by calpain 3, the protein involved in limb-girdle muscular dystrophy type 2A. FASEB J 2008;22:1521-9.

37. Kramerova I., Kudryashova E., Wu B. et al. Novel role of calpain-3 in the triad-associated protein complex regulating calcium release in skeletal muscle. Hum Mol Genet 2008;17:3271-80.

38. Fanin M., Nascimbeni A., Aurino S. et al. Frequency of LGMD gene mutations in Italian patients with distinct clinical phenotypes. Neurology 2009b;72:1432-5.

39. Kyriakides T., Angelini C., Schaefer J. et al. EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia. Eur J Neurol 2010;17:767-73.

40. Pollitt C., Anderson L., Pogue R. et al. The phenotype of calpainopathy: diagnosis based on a multidisciplinary approach. Neuromusc Disord 2001;11:287-96.

41. Saenz A., Leturcq F., Cobo A. et al. LGMD2A: genotype-phenotype correlations based on a large mutational survey on the calpain 3 gene. Brain 2005;128:732-42.

42. Касаткина Л.Ф., Гильванова О.В. Электромиографические методы исследования в диагностике нервно-мышечных заболеваний. Игольчатая электромиография. Меди-ка,2010; с. 416. [Kasatkina L.F., Gilvanova O.V. Electromyographic research methods in the diagnosis of neuromuscular diseases. Needle electromyography. Medica; p. 416. (In Russ.)].

43. Mercuri E., Bushby K., Ricci E. et al. Muscle MRI findings in patients with limb girdle muscular dystrophy with calpain 3 deficiency (LGMD2A) and early contractures. Neuromusc Disord 2005;15:164-71.

44. Fischer D., Walter M., Kesper K. et al. Diagnostic value of muscle MRI in differentiating LGMD2I from other LGMDs. J Neurol 2005;252:538-47.

45. Robert Carlier. МРТ мышц/МРТ всего тела в диагностике и динамическом наблюдении пациентов с нервно-мышечными заболеваниями. Нервно-мышечные болезни 2014;2;16-26. [Robert Carlier. MNM et IRM Musculaire/corps entier: apport au diagnostic et au suivi. Nervno-mishechnie bolezni = Neuromuscular disease journal 2014;2:16-24 (In Russ.)].

46. Chae J., Minami N., Jin Y. et al. Calpain 3 gene mutations: genetic and clinico-pathologic findings in limb-girdle muscular dystrophy Neuromuscul Dis 2001; 11:547-55.

47. Fanin M., Nascimbeni A., Fulizio L.

et al. Loss of calpain-3 autocatalytic activity in LGMD2A patients with normal protein expression Am J Pathol 2003;163: 1929-36.

48. Hermanova M., Zapletalova E., Sedlackova J. et al. Analysis of histopathologic and molecular pathologic findings in Czech LGMD2A patients. Muscle Nerve 2006;33:424-32.

49. Saenz A., Azpitarte M., Armananzas R. et al. Gene expression profiling in limb girdle

muscular dystrophy 2A. PLoS One 2008;3:e3750.

50. Hauerslev S., Sveen M., Duno M. et al. Calpain 3 is important for muscle regeneration: evidence from patients with limb girdle muscular dystrophies. BMC Musculoskelet Disordm2012;13:43.

51. Kolski H., Hawkins C., Zatz M. et al. Diagnosis of limb-girdle muscular dystrophy 2A by immunohistochemistry techniques. Neuropathology 2008;28:264-8.

52. Charlton R., Henderson M., Richards J.

et al. Immunohistochemical analysis of calpain 3: advantages and limitations in diagnosing LGMD2A. Neuromusc Disord 2009;19: 449-57.

53. Haravuori H., Vihola A., Straub V. et al. Secondary calpain3 deficiency in 2q-linked muscular dystrophy: titin is the candidate gene. Neurology. 2001;56:869-77.

54. Рыжкова О.П., Дадали Е.Л., Щагина О.А. и др. Алгоритмы клинико-молекулярно-генетической диагностики наследственных прогрессирующих мышечных дистрофий. Медицинская генетика. 2011;2:17-23. [Ryzhkova O.P., Dadaly E.L., Schagina O.A. et al. Clinical, molecular and genetic diagnostic algorithms of hereditary progressive muscular dystrophy. Medicinskaya genetika = Medical genetics 2011;2:17-23 (In Russ.)].

55. Andoni Urtizberea J. Дисферлинопатии: проблема за пределами дистальных миопа-тий. Нервно-мышечные болезни 2012;2;20-8. J. [Andoni Urtizberea J. Dysferlinopathy: the problem outside of distal myopathies. Nervno-mishechnie bolezni = Neuromuscular disease journal 2012;2;20-8 (In Russ.)].

56. Tawil R., Van Der Maarel S. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve. 2006;34:1-1.

57. Nowak K., Davies K. Duchenne muscular dystrophy and dystrophin: pathogenesis and opportunities for treatment. EMBO Rep 2004;5:872-6.

58. Milone M., Wong L. Diagnosis

of mitochondrial myopathies. Mol Genet Metab 2013;110(1-2):35-41.

59. Claude Desnuelle. Поздняя форма болезни Помпе: диагностические и терапевтические подходы. Нервно-мышечные болезни 2012;(3):20-32. [Claude Desnuelle. Late-onset Pompe disease: diagnostic and therapeutic approache. Nervno-mishechnie bolezni = Neuromuscular disease journal 2012;(3):20-32 (In Russ.)].

60. Walter M., Reilich P., Thiele S. et al. Treatment of dysferlinopathy with deflazacort: a double-blind, placebo-controlled clinical trial. Orphanet J Rare Dis 2013;14;8:26.

61. Bartoli M., Roudaut C., Martin S. et al. Safety and efficacy of AAV-mediated calpain

3 gene transfer in a mouse model of limb-girdle muscular dystrophy type 2A. Mol Ther 2006;13:250-9.