CC BY
92
© Ю.С.Михеева, Л.Ш.Румянцев, Л.М.Есаян, 2003 УДК [б16.61-008.64-036.12-085.38:612.115.08]-005.6
Ю.С. Михеева, А.Ш. Румянцев, A.M. Есаян
НАРУШЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА И ПРОБЛЕМА ТРОМБОЗОВ НА ХРОНИЧЕСКОМ ГЕМОДИАЛИЗЕ
Yu.S. Mikheeva, A.Sh. Rumyantsev, A.M. Essaian
DISORDERS IN HEMOSTASIS SYSTEM AND PROBLEM OF THROMBOSES IN PATIENTS ON HEMODIALYSIS
Кафедра пропедевтики внутренних болезней, Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, отделение гемодиализа Республиканской больницы г. Петрозаводска, Карелия, Россия.
Ключевые слова: гемодиализ, гемостаз, гиперкоагуляция, артериовенозная фистула. Keywords: hemodialysis, hemostasis, hypercoagulation, arteriovenous fistula.
В 1999 году диализное лечение получали в России 8792 больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) [8].В настоящее время программный гемодиализ (ГД) является наиболее распространенным методом заместительной терапии не только в России, но и в мире. Одним из важнейших условий проведения ГД является обеспечение эффективного сосудистого доступа.
Общеизвестным доступом для проведения ГД является метод наложения артериовенозной фистулы, разработанный в 1966 году Brescia, Gimino, Appel и Hurwich [4]. Он позволил решить многие вопросы проведения ГД, но не смог полностью предотвратить различные осложнения со стороны сосудистого доступа, среди которых наиболее частым и серьезным является повышенное тромбообразование.
Хорошо известны общие факторы риска тромбозов. К ним относятся пожилой возраст, малоподвижный образ жизни, артериальная гипертензия, гипергомоцистеинемия, дефицит витамина В6, фо-лиевой кислоты и витамина В12 злокачественные опухоли, повреждение/воспаление интимы сосудов, атеросклероз, хронические интоксикации и хронические воспалительные процессы [10,12,20, 21, 36, 39, 46]. Большинство этих факторов выявляются у пациентов терминальной ХПН. Кроме того, имеются специфические причины, способствующие тромбозу при лечении хроническим ГД: замедленный кровоток, высокое венозное давление, высокий уровень гематокрита, большой объем ультрафильтрации, переливания во время диализа компонентов крови, артериальная гипотония [3,11 ]. У больных, находящихся на программном ГД, об-
наруживается более высокий уровень антител к антикардиолипину по сравнению с популяцией здоровых людей. Ряд авторов полагают, что увеличение уровня этих антител является фактором риска тромбозов. Однако S. Adler и соавт.[11] на своем материале доказывают, что антитела IgM к антикардиолипину ассоциируются с формированием стенозов сосудистого доступа, не связанных с усилением тромбогенности у пациентов на программном ГД. Еще одним обсуждаемым фактором риска повышенного тромбообразования является взаимосвязь между хламидийной инфекцией и окклюзией/тромбозом сосудистого доступа у пациентов на диализе вследствие гиперплазии эндотелия. Напротив в работе А. W. Zydlewski и соавт. [47] роль хламидийной инфекции в развитии тромбозов не подтверждена. Теория влияния хламидийной инфекции на тромбообразование имеет право на существование, поскольку ее участие в развитии атеросклероза подтверждена рядом исследований. Вероятно, существуют и иные, еще не открытые, причины гиперплазии эндотелия. В частности, предиктором повышенного тромбообразования может служить гипергомоцистеинемия, вызывающая дисфункцию и повреждение эндотелия [10, 36]. Больные, у которых имеется сочетание высокого уровня фибриногена и гомоцистеи-на, относятся к группе высокого риска развития тромбозов. В этой группе в 3 раза выше смертность оттромбо-эмболических осложний [10]. Гипергомоцистеинемия является фактором риска атеросклероза и сердечно-сосудистых нарушений у больных, получающих диализное лечение [18, 24, 35, 38,40].
Как специфические, так и общие факторы укладываются в описанную еще в 1910 году Р. Вир-ховым классическую триаду, в которой выделены следующие основные факторы тромбогенности: 1) патология стенок кровеносных сосудов, 2) нарушение тока крови и 3) изменение свойств крови. Таким образом, диализные пациенты относятся к группе повышенного риска развития тромбоэмбо-лических осложнений как по наличию общих факторов, так и дополнительных экзогенных факторов, присущих только данной группе больных [3].
Тем не менее литературные данные о состоянии системы гемостаза у больных при лечении методом хронического ГД немногочисленны и противоречивы. Дефекты гемостаза встречаются довольно часто и последовательно развиваются по мере прогрессирования ХПН вплоть до терминальной стадии. Принципиальная их причина - сама уремия. Свидетельство тому - обратное развитие данных нарушений при адекватной заместительной терапии [15].
Для больных с патологией почек характерна как гипо-, так и гиперкоагуляция. H.A. Лопаткин, М.И. Неймарк и соавт. [5,7] обращают внимание на раз-нонаправленность сдвигов в системе гемостаза. Они выявили, что у диализных больных на фоне усиления агрегационно-адгезивных свойств тромбоцитов, угнетения ХП-калликреинзависимого фибринолиза и исходной гипокоагуляции развивается хронический ДВС-синдром. Фоновая гипоко-агуляция затрудняет своевременную диагностику ДВС-синдрома. Наиболее чувствительным тестом коагуляционного сдвига является АЧТВ [1].
По мнению данных авторов, усиленное тром-бообразование может происходить не только на фоне гиперкоагуляции, но и на фоне гипокоагуляции. Именно последнее состояние, по результатам их исследований, характерно для диализных пациентов. Объяснить наклонность к тромбообразова-нию при состоянии гипокоагуляции можно снижением уровня антитромбина III. Кроме того, большое значение имеет фактор Хагемана (фактор XII) - основной гуморальный механизм запуска свертывающей, фибринолитической и калликреи-новой систем.
По данным Е.В. Шутова [9], при ГД под действием эластазы, в большом количестве выбрасываемой активирующимися лейкоцитами, происходит непродуктивное истощение каллик-реин-кининовой системы при снижении уровня антитромбина ULI. Низкая активность калликре-ина при значительном потреблении (или разрушении) антитромбина III неизбежно ведет к повышенному тромбообразованию.
С другой стороны, в большинстве исследований показано, что для больных, страдающих ХПН, характерно состояние гиперкоагуляции [13, 14, 15, 23, 33]. Тенденция к гиперкоагуляции выявляется уже в додиализной стадии ХПН с текущим нефротическим синдромом за счет снижения антитромбина III, уровень которого коррелирует со степенью гипоальбуминемии [15, 19]. Основных причин развития гиперкоагуляции несколько. Во время проведения ГД вследствие массивного контакта крови с чужеродной поверхностью внутри экстракорпорального контура происходит активация свертывающей системы. Процесс начинается с импрегнации контактной поверхности плазменными белками с последующей агрегацией тромбоцитов и выбросом в систему тромбоксана А-2, активацией коагуляции и формированием фибрина [5, 7, 9]. Активация свертывающей системы сопровождается усилением фибринолиза и физиологической системы антикоагуляции. Однако интенсивная коагуляция крови часто приводит к истощению фибринолиза, а длительное применение гепарина во время процедуры диализа - к снижению антитромбина III [1,2, 6, 7]. Дефекты фибринолиза у диализных пациентов происходят на уровне активации плазминогена. Угнетение фибринолиза может быть ответственно и за развитие тромботических осложнений и за прогрессирова-ние атеросклероза[42].
В последние годы при описании нарушений гемостаза у пациентов, получающих ГД, все чаще используется термин «тромбофилия», объединяющий понятия «тромбоэмболический синдром» и «гиперкоагуляция» [3]. Уремический синдром и непосредственно процедура ГД являются важнейшими причинами развития тромбофилии у пациентов данной группы помимо множества других факторов риска, присущих общей популяции. Поэтому профилактика тромбофилии должна стать важнейшей частью диализного процесса.
Существует определенная зависимость нарушений гемостаза от вида диализного лечения. Ряд исследований посвящены сравнению патологии гемостаза у больных на ГД и на перитонеальном диализе. Методы заместительной терапии сами по себе способны вызывать изменения в системе ге-мокоагуляции. При перитонеальном диализе отмечена высокая частота нарушений фибринолиза [15]. У пациентов данной группы более выражена гиперкоагуляция, чем у больных на ГД [33]. На перитонеальном диализе определяют более высокие концентрации тромбин-антитромбинового комплекса, фрагментов протромбина 1+2, угнетение фибринолиза (по комплексу плазмин-антиплазмин)
[13,14,17]. Причиной гиперкоагуляции и вторичного гиперфибринолиза на перитонеальном диализе могут быть нарушения липидного обмена, значительно более выраженные, чем на ГД [30]. При лечении ГД обнаруживаются более высокие концентрации фактора некроза опухоли альфа и интер-лейкина-1 [33].
Тип сосудистого доступа для проведения ГД также играет определенную роль в развитии тромбозов. Так, в исследовании J.J. Sands и соавт. [44] показано, что тромбозы чаще бывают у диализных больных с сосудистыми протезами. Сравнивались две группы пациентов: с протезом и с артериове-нозной фистулой. В обеих группах обнаружен высокий уровень антител анти-фактору V и анти-Ь2-гликопротеину. У больных с сосудистым протезом частота тромботических осложнений была достоверно выше. Авторы делают вывод, что причиной тромбозов был не повышенный уровень антител, а вид сосудистого доступа.
Наиболее часто в диализных центрах в качестве антикоагулянта во время процедуры ГД используется гепарин. Однако далеко не всегда он может достаточно полно и эффективно контролировать гиперкоагуляцию, что требует увеличения доз препарата, приводящих к росту числа побочных эффектов и осложнений. Многих этих недостатков лишены низкомолекулярные гепарины, получившие в настоящее время широкое распространение вследствие простоты их дозирования, эффективности применения малых доз и низкой частотой осложнений [3]. Последние годы появились исследования, посвященные применению варфарина вместо гепаринов у гемодиализных пациентов. Доказано, что использование варфарина уменьшает риск тромбозов, особенно при наличии состояния гиперкоагуляции [32,43] без увеличения вероятности кровотечений [29].
Недостаточная удовлетворенность использованием гепаринов привела к попыткам применения цитрата в качестве антикоагулянта. В исследовании R. Hofbauer и соавт. [26] сравнивается эффективность гепарина, дельтапарина (низкомолекулярного гепарина) и цитрата в качестве антикоагулянтов при проведении ГД на полисульфо-новых мембранах. Назначение цитрата сопровождалось меньшей активацией коагуляции, что способствовало улучшению биосовместимости при диализном лечении. Наихудшие же результаты были получены в группе больных, у которых ГД проводился на обычном гепарине.
У больных с уже имеющимися факторами риска тромбозов при выборе диализатора должно учитываться качество мембраны. Так, использование
полисульфоновых диализных мембран ассоциируется с более высоким уровнем протромбина по сравнению с мембранами из гемофана или целлюлозы. При контакте крови с полисульфоновыми мембранами происходит усиление выработки тромбина и увеличивается прокоагуляционная активность [14]. Применение полиакрилнитриловых диализных мембран сопровождается увеличением уровня комплекса тромбин-антитромбин (и, следовательно, усилением коагуляции), тогда как целлюлозные мембраны таким свойством не обладают [16]. В работе R.D. Frank и соавт. [25] приводятся данные о достоверно более высокой частоте тромботических осложнений при использовании мембраны AN69 по сравнению с купро-фановой и/или полисульфоновой, что связано с усиленной выработкой фактора Хагемана при контакте крови пациента с мембраной AN69, приводящей к усилению коагуляции и тромбообразова-нию при проведении процедуры ГД.
Также не решен вопрос относительно влияния эритропоэтина на систему гемостаза. По мнению А.П. Ильина и В.Ф. Богоявленского [3], использование эритропоэтина может сопровождаться тромбозами за счет усиления коагуляции и снижения фибринолитической активности. В работе В. Jaar и соавт. [28] показано, что в течение первых месяцев терапии эритропоэтином наблюдается снижение протеина S, являющегося физиологическим антикоагулянтом, что также может способствовать тромботическим осложнениям. Эти результаты подтверждены в работе S.V. Bertoli и соавт. [17]: претромботическое состояние при лечении программным ГД обусловлено снижением активности протеина S, вызванным применением эритропоэтина. Противоположные результаты получены P.M. Ambuhl и соавт.[14]. В его исследовании выявлена зависимость между недельной дозой эритропоэтина и состоянием системы гемостаза. Так, при средней недельной дозе эритропоэтина 7027±1002 Ед выявлено снижение концентрации фрагментов протромбина и увеличение АЧТВ, тогда как малые дозы препарата приводили к гиперкоагуляции. В работе шведских ученых N. Clyne и соавт. [22] вообще не обнаружено влияния длительной терапии эритропоэтином (более 3 месяцев) на концентрацию факторов, указывающих на внутри-сосудистое свертывание крови и активность физиологических антикоагулянтов, хотя констатировано значительное снижение уровня Д-димеров.
Различные нарушения в системе гемостаза приводят к тромбозам сосудистого доступа у больных, находящихся на хроническом диализном лечении, как сами по себе, так и через механизм быстрого
развития атеросклероза сосудов, в том числе использующихся для проведения сеансов ГД. Этот механизм обусловлен повышенным образованием повреждающих эндотелий субстанций (тромбомо-дулин, фактор Виллебранда, ингибитор тканьевого фактора), а также нарушениями в периферической серотонинергической системе и угнетением фибринолиза [34, 42].
N.D. Vaziri и соавт. [45] выявили сходные нарушения в системе гемостаза у больных терминальной ХПН и кардиальной патологией (прежде всего ишемической болезнью сердца). В литературе, посвященной риску тромботических осложнений у пациентов нефротическим синдромом без ХПН, острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, эссенциальной гипер-тензией, фатальными некоронарогенными сердечно-сосудистыми заболеваниями, выделено понятие эндотелиальный стресс. Он ассоциируется со снижением индекса активности факторов XII и IX (даже при нормальной или повышенной их концентрации в крови) и увеличением концентрации фактора Виллебранда и фактора VII. Сходные изменения уровня вышеперечисленных факторов находят и у диализных больных. Для пациентов с кардиальной патологией предикторами повышенного риска тромбозов являются высокие значения в крови Д-димеров, С-реактивного белка и фибриногена. Логично ожидать, что их концентрация у пациентов, получающих заместительное лечение программным ГД, также увеличена [10,20,37,41, 45,46].
Таким образом, имеется тесная взаимосвязь между претромботическим состоянием, сердечно-сосудистыми осложнениями и обеспечением эффективного сосудистого доступа, что в конечном итоге определяет адекватность и качество лечения хроническим ГД.
Важным представляется не констатация уже существующего тромбоза, а выявление маркеров претромботического состояния (снижение уровня протеинов С и S, увеличение Д-димеров, увеличение плазменного уровня тканьевого фактора, увеличение концентрации комплекса тромбин-антитромбин, увеличение концентрации протромби-новых фрагментов F1+F2) [13,27, 31, 33]. Именно обнаружение маркеров претромботического состояния с последующей коррекцией выявленных нарушений позволит значительно улучшить эффективность функционирования сосудистого доступа у больных на хроническом ГД.
В кратком обзоре мы не смогли остановиться на всех аспектах нарушения гемостаза у пациентов, находящихся на диализном лечении. Как вид-
но из представленного материала, они достаточно разнообразны и разнонаправленны. Их дальнейшее изучение, с нашей точки зрения, позволит не только добиться обеспечения адекватного сосудистого доступа, но и за счет профилактики кардиальных и легочных тромбозов улучшить качество и длительность жизни больных с терминальной ХПН.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. - 528 с.
2. Зубаиров Д.М. Тромбофилия // Казанский медицинский журнал. - 1996. - Т. 77. - № 1. - С. 1-5.
3. Ильин А.П., Богоявленский В.Ф. Тромбофилия при гемодиализе у больных хронической почечной недостаточностью и ее фраксипаринопрофилактика и терапия. Пособие для врачей. Ульяновск-Казань: Корпорация технологий продвижения, 2001. - 33 с.
4. Константинов Ю.В., Гуревич К.Я., Абдурахимов С.М. Оценка адекватности хронического гемодиализа. Пособие для врачей. Санкт-Петербург: ТНЛ, 1999, 52 с.
5. Лопаткин Н.А., Румянцев В.Б., Букаев Ю.Н., Голованов С.А. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при урологических заболеваниях // Урология и нефрология. - 1997. - № 3. - с. 3-8.
6. Мачабели М.С. Коагулопатические синдромы. М.: Медицина, 1970. - 304 с.
7. Неймарк М.И. Нарушения гемокоагуляции и фибринолиза у больных хронической почечной недостаточностью в процессе лечения гемодиализом и пути их коррекции // Тер. архив. - 1984. - № 7. - с. 48-53.
8. О состоянии заместительной терапии хронической почечной недостаточности в Российской Федерации в 1999 году (Ежегодный отчет по данным Российского регистра) // Нефрология и диализ. - 2000. - Т. 2, № 4. - С. 204-224.
9. Шутов Е.В. // Вопросы медицинской химии. - 1994. -№ 1. - с. 32-35.
10. Acevedo М., Pearce GL, Kottke-Marchant К., Sprecher DL Elevated fibrinogen and homocysteine levels enhance the risk of mortality in patients from a high-risk preventive cardiology clinic // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2002. -Vol. 22. - № 6. - P. 1042-1045.
11. Adler S., Szczech L., Qureshi A. et al. IgM anticardiolipin antibodies are associated with stenosis of vascular access in hemodialysis patients but do not predict thrombosis // Clin Nephrol. - 2001. - Vol. 56, № 6. - P. 428-434.
12. Aken BE, Reitsma PH, Rosendaal FR Interleukin 8 and venous thrombosis: evidence for a role of inflammation in thrombosis // Br J Haematol. - 2002. - Vol. 116. № 1. - P. 173-177.
13. Alwakeel J., Gader AM, Hurieb S. et al. Coagulation inhibitors and fibrinolytic parameters in patients on peritoneal dialysis and haemodialysis//lnt Urol Nephrol. - 1996. - Vol. 28. -№2.-P. 255-261.
14. Ambuhl PM, Wuthrich RP, Korte W. et al. Plasma hypercoagulability in haemodialysis patients: impact of dialysis and anticoagulation // Nephrol Dial Transplant. - 1997. - Vol. 12, № 11.-P. 2355-2364.
15. Assouad M., Eknoyan G. Does the choice of renal replacement therapy adversely affect the hypercoagulability associated with renal disease? // Am J Nephrol. - 1998. - Vol. 18, № 3.- P. 175-178.
16. Bartels PC, Schoorl M., Schoorl M. et al. Activation of coagulation during treatment with haemodialysis // Scand J Clin Lab Invest. - 2000. - Vol. 60, № 4. - P. 283-290.
17. Bertoli SV, di Belgiojoso GB, Trezzi M. et al. Reduced blood levels of coagulation inhibitors in chronic hemodialysis compared with CAPD // Adv Perit Dial. - 1995. - Vol. 11. - P. 127-130.
18. Billion S., Tribout В., Cadet E. et al. Hyperhomocysteinemia, folate and vitamin B12 in unsupplemented haemodialysis
patients: effect of oral therapy with folic acid and vitamin B12 // Nephrol Dial Transplant. - 2002. - Vol. 17, № 3. - P. 455-461.
19. Blavy G., Kouame C. Renal pathology in the Ivory Coast: exploration and functional act of antithrombin ill // Nephrologie.
- 1994. - Vol. 15. - № 6. - P. 387-389.
20. Burke AP, Tracy RP, Kolodgie F. et al. Elevated C-reactive protein values and atherosclerosis in sudden coronary death: association with different pathologies // Circulation. - 2002. -Vol. 105, № 17. - P. 2019-2023.
21. Casserly LF, Reddy SM, Dember LM Venous thromboembolism in end-stage renal disease // Am J Kidney Dis. - 2000. - Vol. 36, № 2. - P. 405-411.
22. Clyne N., Lins LE, Egberg N. Long-term effects of erythropoietin treatment on the coagulation system during standardized hemodialysis // Clin nephrol. - 1995. - Vol. 43, № 4. - P. 260-267.
23. Coli L., Cianciolo G., Feliciangeli G. et al. Anticoagulation and platelet activation in hemodialysis: clinical results with PMMA//Contrib Hephrol. - 1999. - Vol. 125. - P. 111-119.
24. De Vecchi AF, Bamonti-Catena F., Finazzi S. et al. Homocysteine, vitamin B12, serum and erythrocyte folate in peritoneal dialysis patients // Clin Nephrol. - 2001. - Vol. 55, N 4.-P. 313-317.
25. Franc RD, Weber J., Dresbach H. et al. Role of contact system activation in hemodialyzer-induced thrombogenicity // Kidney Int. - 2001. - Vol. 60, № 5. - P. 1972-1981.
26. Hofbauer R., Moser D., Frass M. et al. Effect of anticoagulation on blood membrane interactions during hemodialysis // Kidney Int. - 1999. - Vol. 56, № 4. - P. 1578-1583.
27. Inoue A., Wada H., Takagi M. et al. Hemostatic abnormalities in patients with thrombotic complications on maintenance hemodialysis // Clin Appl Thromb Hemost. - 2000.
- Vol. 6, № 2. - P. 100-103.
28. Jaar B., Denis A., Viron B. et al. Effects of long-term treatment with recombinant human erythropoietin on physiologic inhibitors of coagulation // Am J Nephrol. - 1997. -Vol. 17, № 5. - P. 399-405.
29. Kim SB, Lee SK, Park JS et al. Effects of fixed low-dose warfarin on hemostatic factors in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients // Am J Kidney Dis. - 2001. - Vol. 37, № 2. - P. 343-347.
30. Kobayashi M., Yorioka N., Yamakido M. Hypercoagulability and secondary hyperfibrinolysis may be related to abnormal lipid metabolism in patients treated with continuous ambulatory peritoneal dialysis // Nephron. - 1997. -Vol. 76, № 1. - P. 56-61.
31. Lai KN. Protein C, protein S and antithrombin III metabolism in dialysis patients // Int J Artif Organs. - 1993. -Vol. 16, № 1.-P.4-6.
32. LeSar CJ, Merrick HW, Smith MR. Thrombotic complications resulting from hypercoagulable states in chronic hemodialysis vascular access // J Am Coli Surg. - 1999. - Vol. 189, № 1,-P. 73-79.
33. Malyszko J., Malyszko JS, Mysliwiec M. Comparison of hemostatic disturbances between patients on CAPD and
patients on hemodialysis // Perit Dial Int. - 2001. - Vol. 21, № 2.-P. 158-165.
34. Malyszko JS, Malyszko J., Pawlak K. et al. Importance of serotonergic mechanism in the thrombotic complications in hemodialyzed patients treated with erythropoietin // Nephron. -2000. - Vol. 84, № 4. - P. 305-311.
35. Manns В., Hyndman E., Burgess E. et al. Oral vitamin B12 and high-dose folic acid in hemodialysis patients with hyper-homocysteinemia // Kidney Int. - 2001. - Vol. 59, № 3. -P. 1103-1109.
36. Martinelli I., Bucciarelli P., Zighetti ML et al. Low risk of thrombosis in family members of patients with hyperhomocysteinaemia // Br J Haematol. - 2002. - Vol. 117, №3. - P. 709-711.
37. Miozzari M., Wahl C. D-dimers in hemodialysis patients // Nephron. - 2001. - Vol. 88, № 3. - P. 278-279.
38. McGregor DO, Dellow WJ, Lever PM et al. Dimethylglycine accumulates in uremia and predicts elevated plasma homocysteine concentrations // Kidney Int. - 2001. -Vol. 59,- № 6. - P. 2267-2272.
39. Nahlawi M., Seshadri N., Boparai N. et al. Usefulness of plasma vitamin B(6), B(12), folate, homocysteine, and creatinine in predicting outcomes in heart transplant recipients // Am J Cardiol. - 2002. - Vol. 89, № 7. - P. 834-837.
40. Nakamura Т., Saioji K., Hiejima Y. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase genotype, vitamin В12, and folate influence plasma homocysteine in hemodialysis patients // Am J Kidney Dis. - 2002. - Vol. 39, № 5. - P. 1032-1039.
41. Oda H., Ohno M., Ohashi H. Coagulation and fibrinolysis factors in dialysis patients with and without ischemic heart disease // Adv Perit Dial. - 2000. - Vol. 16. - P. 152-155.
42. Opatrny KJr. Hemostasis disorders in chronic renal failure // Kidney Int Suppl. - 1997. - Vol. 62. - P. S87-S89.
43. Sagedal S., Hartmann A., Sundstrom K. et al. Anticoagulation intensity sufficient for haemodialysis does not prevent activation of coagulation and platelets // Nephrol Dial Transplant. - 2001. - Vol. 16, № 5. - R 987-993.
44. Sands JJ, Nudo SA, Moore KD, Ortel TL. Antibodies to prothrombin, factor V, and beta2-g!ycoprotein I and vascular access thrombosis // ASAIO J. - 2001. - Vol. 47, № 5. - P. 507-510.
45. Vaziri ND, Gonzales EC, Wang J., Said S. Blood coagulation, fibrinolytic, and inhibitory proteins in end-stage renal disease: effect of hemodialysis // Am J Kidney Dis. -1994. - Vol. 23, № 6. - P. 828-835.
46. Zee RY, Ridker PM. Polymorphism in the human C-reactive protein (CRP) gene, plasma concentrations of CRP, and the risk of future arterial thrombosis // Atherosclerosis. -2002.-Vol. 162, № 1. - P. 217-219.
47. Zydlewski AW, Stothard DR, Van Der Pol B. et al. Is there a role for Chlamydia pneumoniae in hemodialysis vascular access thrombosis? // Am J Kidney Dis. - 2000. - Vol. 36, № 6. -P. 1122-1125.
Поступила в редакцию 30.11.2002 г.
