CC BY
298
Нарушения уродинамики как патогенетический фактор
^ U U
хронических заболеваний почек у детей
В.И. Кириллов, Н.А. Богданова
Impaired urodynamics as a pathogenetic factor of chronic renal diseases in children
V.I. Kirillov, N.A. Bogdanova
Московский государственный медико-стоматологический университет
На основании данных литературы и собственных приводятся сведения о ведущей роли уродинамических нарушений в поражении почек на протяжении всех периодов детства. С учетом достижений последних лет в области детской нефрологии рассмотрены известные механизмы, приводящие к дисплазиям почечной ткани и нефросклерозу. В ряду патогенетических событий есть еще неясные звенья, раскрытие которых должно расширить объем лечебных мероприятий при данных уропа-тиях.
Ключевые слова: дети, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, рефлюкс-нефропатия, нефросклероз.
Based on the data available in the literature and their own findings, the authors present the data on the leading role of urodynamic disorders in renal lesions throughout the periods of childhood. By taking into account of recent advances in pediatric nephrology, they analyze the known mechanisms resulting in renal dysplasia and nephrosclerosis. Among the pathogenetic events, there are still unknown links whose revelation should extend the scope of therapeutic measures in these uropathies.
Key words: children, vesicoureteral reflux, reflux-nephropathy, nephrosclerosis.
Эмбриогенез и формирование органов мочевой системы происходят в тесной взаимосвязи составляющих ее структурных элементов, функционирование которых с началом продукции мочи протекает в относительно замкнутой гидродинамической системе. В условиях такой физиологии нарушения уродинамики, возникающие по тем или иным причинам, способны стать патогенетическим фактором поражения различных отделов мочевыделительной системы, в том числе структурных элементов нефрона.
Индуцируемые уростазом нефропатии можно представить следующей схемой (рис. 1). Причем наиболее ранние ренальные изменения в виде дисплазий формируются уже в антенатальном периоде. После рождения резко повышается вероятность микробного поражения почек (пиелонефрита) как следствия уродинамических нарушений, которые в дальнейшей жизни становятся факторами риска нефросклеротических процессов. Механизмы патогенеза почечных повреждений могут находиться в различных взаимоотношениях, требующих дальнейшего изучения.
По данным центров диализа и трансплантации почки, среди причин хронической почечной недо-
© В.И. Кириллов, Н.А. Богданова, 2007
Ros Vestn Perinatal Pediat 2007; 4:42-49
Адрес для корреспонденции: 103473 Москва, ул. Делегатская, д. 20
Рис. 1. Варианты нефропатий при нарушениях уродинамики.
статочности заболевания, связанные с нарушениями уродинамики, занимают значительное место. Если рассматривать структурные аномалии как весьма возможное следствие внутриутробного застоя мочи, то реальный суммарный вклад уродинамических расстройств в развитие диффузного нефросклероза трудно переоценить (44%). Отличительной особенностью анатомических и структурных аномалий мочевого тракта в качестве причины хронической почечной недостаточности является их наибольшая частота (22,7—63,1%) в первые годы жизни. Рефлюксная нефропатия чаще приводит к хронической почечной недостаточности в более старшем возрасте со средним пиком в 34 года.
Причинами нарушений уродинамики может являться механическая или функциональная (динамическая) обструкция. К классическим примерам механической обструкции, нарушающим эвакуацию мочи и вызывающим уростаз с исходом в гидронефроз и мегауретер, относятся препятствия в области мочеточника и уретры (наиболее часто в виде клапанов задней уретры), нередко объединяемые термином «обструктивная уропатия». Так называемая функциональная обструкция без морфологических признаков закупорки мочевых путей включает пузырно-мочеточниковый рефлюкс, различные варианты нейрогенного мочевого пузыря и более редкие причины, которые, с одной стороны, способствуют ретроградному поступлению мочи в вышележащие отделы мочевого тракта, а с другой — препятствуют его эвакуаторной функции. Состояния, обусловливающие механическую и функциональную обструкцию, могут сочетаться.
Гипо/дисплазия почек, задержка роста почек. Впервые мнение о том, что обструкция in utero может вмешиваться в развитие почки, было высказано в 60—70-х годах прошлого века [1, 2]. Это в дальнейшем нашло подтверждение в многочисленных публикациях, установивших частое сочетание кистозных и бескистозных дисплазий с состояниями, сопровождающимися механической и функциональной обструкцией [3—5], а также наличие изменений почек, выявленных в периоде новорожденности с помощью методов лучевой диагностики [6, 7].
Гипо/дисплазии почек наиболее часто выявляются у новорожденных мальчиков и пропорциональны степени пузырно-мочеточникового рефлюкса [8]. На основании сонографических данных (гипертрофия детрузора, сужение уретры, увеличение мочевого пузыря) установлено, что причинами повышения внутрипузырного давления у новорожденных являются транзиторная дисфункция мочевого пузыря и инфравезикальная обструкция [9, 10].
Принимая во внимание начало тубулярного транспорта с 10—12-й недели гестации с формированием к 33-й неделе 1/3 всех нефронов, следует полагать, что уростаз способен оказывать наибольшее повреждающее действие на нефрогенез в первой половине внутриутробного развития. Это подтверждается изменениями в метанефроне у плодов овец, подвергнутых уретеральной обструкции, когда на ранних сроках гестации подобная процедура приводит к задержке роста и дисплазии почки, а в более поздние — к формированию гидронефроза и субкапсулярных кист [11].
Предполагается, что блок образования нефро-нов de novo и диспластические процессы в подобных экспериментальных моделях связаны с нарушением
4EGFÎ
Рис. 2. Возможные патогенетические события, сопровождающие гипо/дисплазии почек при внутриутробной мочевой обструкции [12—15, 17].
РАС — ренин-ангиотензиновая система; АТ II — ангиотензин II; IGF — инсулиноподобный фактор роста; EGF — эпидер-мальный фактор роста.
баланса факторов (в частности, цитокинов), влияющих на рост в нефрогенезе, что может объяснить связь дисплазии с мочевой обструкцией. Суммированные сведения о предполагаемых механизмах гипо/дисплазий почек в условиях мочевой обструкции представлены в виде схемы на рис. 2.
Важным феноменом, регулирующим формирование нефронов в фетальной почке, является апоп-тоз, усиление которого может вызвать блокировку образования почечных структур, а ослабление — избыток пролиферирующей бластемы. К наиболее реальным претендентам на роль участников апоптических процессов в эмбриональном развитии относится макрофаг. Апоптоз усиливается под влиянием некоторых цитокинов — трансформирующего фактора роста-Pj (ТФР-Pj), фактора некроза опухоли (ФНО), а также ангиотензина II. Факторы роста (эпидермальный фактор роста, инсулинопо-добный фактор роста) способствуют повышению экспрессии генов, ответственных за пролиферацию диспластических элементов нефрона.
Обструктивная уропатия характеризуется прежде всего тубулярными дисфункциями, о чем свидетельствует нарастание концентраций Р2-микропротеина в амниотической жидкости и моче новорожденных при указанной патологии. По-видимому, фетальная мочевая обструкция параллельно с задержкой формирования нефронов индуцирует и нефросклеротические процессы [17]. По мнению R. Chevalier [15], влияние обструкции на диспластические процессы в почке распространяется и на ранний постнатальный период.
Пиелонефрит. На раннее детство приходится 1-й пик возрастной заболеваемости пиелонефритом. Изучая анамнез 650 детей с подтвержденным
100
I 1
>1-3 года > 3 лет
Возраст
ЧЬ Д -0- М -■- М+Д
Рис. 3. Распределение детей (я=650) по возрасту первых проявлений пиелонефрита.
диагнозом пиелонефрита, V. Jodal и S. На^оп [18] обнаружили интересные закономерности возрастного распределения дебюта заболевания в зависимости от пола пациентов (рис. 3).
В подавляющем большинстве случаев (82%) начало заболевания у мальчиков пришлось на грудной возраст. В более старшие годы пиелонефрит манифестировал значительно реже, а у детей в возрасте с 3 лет — лишь в 3% случаев. У девочек распределение частот дебюта пиелонефрита отличалось большей равномерностью с некоторым «всплеском» после 3 лет (43%).
Разные сроки начала пиелонефрита у мальчиков и девочек позволяют рассматривать эти различия с позиций неравнозначных условий уродинамики в зависимости от пола больных. Как известно, аномалии развития органов мочевой системы чаще встречаются у мальчиков, и вторичные пиелонефриты на этом фоне наиболее часто манифестируют в раннем детстве. Нарастание встречаемости начала заболевания у девочек старше 3 лет объясняется высокой вероятностью нейрогенных дисфункций мочевого пузыря, провоцирующих пузырно-мочеточниковый рефлюкс, именно в данной возрастной категории.
Ведущая роль нарушений уродинамики в патогенезе пиелонефрита установлена в экспериментальных работах более чем 30-летней давности на моделях у животных [19, 20]. Гематогенный пиелонефрит с интактной уродинамикой удается воспроизвести лишь с помощью редкого возбудителя заболевания — плазмокоагулирующего штамма стафилоккока [21].
Заслуживает внимания положение о влиянии инфицирующих мочевой тракт бактерий на перистальтику мочеточника. Их прикрепление к уро-телию вызывает гипокинезию мочеточника (через
систему простагландинов) с развитием интраре-нального рефлюкса, посредством которого попавшие в тубулярный аппарат и адгезированные на эпителии микробы индуцируют воспалительный процесс в почечной паренхиме [22].
Все вышеизложенное позволяет утвердиться во мнении о значительной (если не главенствующей) роли уродинамических расстройств в кругу патогенетических процессов, приводящих к развитию пиелонефрита. Такая точка зрения во многом объясняет тот факт, что относительно авирулент-ные бактерии вызывают микробно-воспалитель-ные процессы в почечной паренхиме. Есть основания предполагать, что нередко наблюдаемая на фоне инфекций мочевой системы задержка роста почки обусловлена снижением пролиферативной активности элементов нефрона (возможно, за счет усиления апоптоза), как показано в моделях восходящего инфицирования мочевого тракта у молодых животных в условиях нарушенной уродина-мики [23].
Нефросклероз, рефлюксная нефропатия. Нарушения уродинамики, особенно в сочетании с мочевой инфекцией, являются одной из основных причин нефросклеротических процессов. Подобные необратимые изменения почечной паренхимы возможны и в «стерильных» условиях на фоне инфравезикальной обструкции, гидронефроза, тяжелых вариантов пузыр-но-мочеточникового рефлюкса и нейрогенных дисфункций мочевого пузыря [5, 24—26]. Возможность стерильного рефлюксассоциированного рубцевания наиболее наглядно демонстрируется у детей первого года жизни, страдающих рефлюк-сом при отсутствии инфекции мочевых путей (в том числе так называемой врожденной рефлюксной не-фропатией) [24].
Постнатальная механическая и функциональная обструкция способна обусловливать задержку роста элементов нефрона без явных признаков не-фросклероза («маленькая почка»), что чаще наблюдается при уже имеющихся к моменту рождения гипо/диспластических изменениях органа [27]. Мы проанализировали частоту радиологически диагностируемых нефросклеротических изменений и маленькой почки у 140 детей в возрасте от 7 мес до 13 лет с пузырно-мочеточниковым реф-люксом I—IV степени. За рентгенологические признаки нефросклероза принимались втяжения контура той или иной локализации либо его неровность, маленькой почки — сокращение площади органа более чем на 10% от возрастной нормы.
Нефросклеротические изменения и маленькая почка были диагностированы соответственно у 18,6 и 8,5% детей с пузырно-мочеточниковым реф-люксом (см. таблицу), чаще при рефлюксе Ш—ГУ
В.И. Кириллов, Н.А. Богданова. Нарушения уродинамики как патогенетический фактор хронических заболеваний почек у детей Частота встречаемости нефросклероза и маленькой почки у обследованных детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом
Признак Нефросклероз, п= =26 (18,6%) Маленькая почка, п= = 12 (8,5%)
абс. % абс. %
Пузырно-мочеточниковый рефлюкс
II степени 7 26,9 3 25,0
Ш—1У степени 19 73,1 9 75,0
В том числе:
мальчики 11 42,3 10 83,2
девочки 15 57,7 2 16,7
Диагностика в возрасте
до 2 лет 9 34,6 1 8,3
3—6 лет 4 15,4 3 25,0
старше 7 лет 13 50,0 8 66,7
Поражение
правой почки 12 46,2 6 50,0
левой почки 6 23,0 6 50,0
обеих почек 8 30,8 0 -
степени (у 73,1 и 75% детей соответственно). Рубцующаяся почка примерно с одинаковой частотой встречалась у мальчиков и девочек: у 42,3 и 57,7%. Малые размеры почек преимущественно отмечались у мальчиков (у 83,2%). Указанные поражения почки наиболее часто диагностировались у детей старше 7 лет (у 50 и 66,7% соответственно). Однако примерно у 1/3 детей нефросклеротические изменения были установлены в возрасте до 2 лет, что не исключает их врожденного происхождения. Встречаемость малых размеров органа носила нарастающий характер в рассматриваемых возрастных группах. Склеротические изменения чаще отмечались в правой почке (46,2%), чем в левой (23,0%).
Анализ литературных источников, посвященных оценке морфологии почек и гомеостаза при нарушениях уродинамики в клинических и экспериментальных условиях, позволил сформулировать взгляд на возможные патогенетические события, итогом которых является формирование нефросклероза (рис. 4). В целом они оказались очень схожими с механизмами тубулоинтерсти-циального фиброза, описанными G. Кипою и со-авт. [28] при многих прогрессирующих почечных заболеваниях.
В первой фазе за счет тубулярных и интер-стициальных изменений, носящих взаимообусловленный характер, создаются условия для депо-зиции экстрацелюллярного матрикса. В частности, показано, что при обструктивных процессах происходит инфильтрация интерстиция макрофагальны-
ми элементами [29], а также Т-лимфоцитами, несущими маркеры супрессорно-цитотоксических и хелперных клеток [30]. В наших собственных исследованиях клеточного состава почечной ткани у детей с обструктивными уропатиями было обнаружено выраженное преобладание Т-супрес-соров над Т-хелперами в соотношении 2:1—9:1 [31].
Одновременно с клеточной вербовкой происходят тубулярные изменения, наиболее важными из которых являются признаки приобретения каналь-цевым эпителием свойств антигенпредставляющих клеток [32]. Для эффективной презентации антигена обычно требуется участие содружества стимулирующих факторов — ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, а также молекул межклеточной адгезии [33].
Тубулоинтерстициальные изменения при нарушениях уродинамики сопровождаются продукцией ряда паракринных факторов. При обструктив-ных процессах в клинике и эксперименте показано явное усиление экскреции с мочой ТФР-р [15] и нарастание уровня РНК для ТФР-в1 в биоптатах почек [34]. Не исключено, что при обструктив-ных уропатиях в патогенезе прогрессирования нефросклероза с гломерулярной гипертрофией принимает участие и тромбоцитзависи-мый фактор роста.
Из интерлейкинового профиля заслуживает внимания ИЛ-6, сывороточная концентрация и экскреция с мочой которого в наибольшей степени повышены при тяжелых пузырно-мочеточни-
Клеточная вербовка:
макрофаги, Т-лимфоциты (Т4, Т8)
Полиморфонукпеары
1-я фаза
Тубулярные клеточные изменения:
- повышение экспрессии ГКГСII,
- изменения межклеточной адгезии и кпеточно-матриксных взаимоотношений
Ж
Продукция паракринных факторов:
Факторы роста: Интерлейкины: Хемокины:
ТФР-ß ИЛ-1 ИЛ-8
ТЗФР ИЛ-2 МСР-1
ИЛ-6
ИЛ-12
ФНО
2-я фаза
Тсинтез и депозиция ЭЦМ +
4- Деградация ЭЦМ
Гломерулярная гиперфильтрация и гипертрофия
Активация РАС, ангиотензина II
Клеточная цитотоксичность: экспрессия ГКГС I аутоантитела 2-IgG
Рис. 4. Возможные патогенетические события, сопровождающие нефросклероз, при постнатальной мочевой обструкции.
ГКГС — главный комплекс гистосовместимости; ТЗФР — тромбоцитзависимый фактор роста; МСР-1 — макрофагальный хемо-таксический протеин-1; ЭЦМ — экстрацеллюлярный матрикс; РАС — ренин-ангиотензиновая система.
ковых рефлюксах и рефлюксной нефропатии [35]. Для детей с почечной локализацией воспалительного процесса характерно увеличение экскреции ИЛ-8, что является свидетельством активации эпителия канальцев [36]. Уровень ФНО в наибольшей степени повышен у детей в ремиссии вторичного пиелонефрита на фоне пузырно-мочеточни-кового рефлюкса [37], что, по-видимому, вызвано антагонистическими отношениями указанного цитокина и ИЛ-6.
Некоторые из паракринных факторов обладают хемотаксической способностью, обусловливающей клеточную инфильтрацию интерстиция. К подобным хемокинам, помимо названного ИЛ-8, относится макрофагальный хемоаттрактант липидной природы, выделенный при экспериментальной уре-теральной обструкции [38]. Хемокин белковой природы — макрофагальный хемотаксический проте-ин-1 продуцируется активированным канальцевым эпителием при прогрессирующих нефропатиях [39].
Аккумулированные в интерстициальных пространствах макрофаги обладают способностью продуцировать такие цитокины, как ИЛ-1 и ИЛ-12, которые наряду с другими паракринными факторами
могут направить дифференцировку нативных CD4 клеток в Т-хелперы 1-го типа (клеточный иммунитет) или Т-хелперы 2-го типа (гуморальный иммунитет). Заслуживает внимания склонность компонентов грамотрицательных бактерий (в том числе липополи-сахаридов) стимулировать продукцию ИЛ-12 и ФНО, что создает реальные возможности для индукции клеточной агрессии — цитотоксической активности (включая аутоиммунный ответ), гиперчувствительности замедленного типа и апоптоза.
Вторая фаза нефросклероза включает непосредственно продукцию интерстициальными фибробла-стоподобными клетками коллагеновых и афибрил-лярных структур экстрацеллюлярного матрикса. При этом снижается активность расщепления его компонентов, что связано с ингибицией сериновых протеаз и металлопротеиназ. Признаки подобных процессов описаны G. Gonzalez-Avila и соавт. [40] при односторонней уретеральной обструкции. Они отражают классические закономерности патогенеза тубулоинтерстициального склероза при любых вариантах прогрессирующих нефропатий.
Наряду с провоспалительными цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО), поддерживаю-
щими персистенцию экстрацеллюлярного матрик-са, важнейшим просклеротическим паракринным фактором является ТФР-р. Об этом свидетельствуют данные об определенном параллелизме интерстициального фиброза с депозицией экстра-целлюлярного матрикса и о продукции указанного цитокина в экспериментальных моделях обструкции [34]. Усиление синтеза ТФР-р обусловливают другие цитокины - макрофагальный хемотакси-ческий протеин-1 и ФНО. В собственных исследованиях мы установили стойкое ингибирующее влияние аутосыворотки детей с нефросклерозом и пузырно-мочеточниковом рефлюксом на реакцию бласттрансформации лимфоцитов [41], что можно связать с циркуляцией в крови ТФР-р, оказывающего антипролиферативное действие [42].
Вместе с депозицией экстрацеллюлярного ма-трикса нарастанию нефросклероза способствуют еще два процесса: гломерулярная гиперфильтрация при гипертрофии клубочков и активация ренин-ангиотензиновой системы. В частности, одним из механизмов прогрессирования рефлюксной и об-структивной нефропатии у детей является усиление функции интактных нефронов, взамен выбывших (гиперфильтрация), и увеличение гломерул (гипертрофия) [43], что связано с продукцией ИЛ-6, ИЛ-2, тромбоцитзависимого фактора роста.
В патогенезе гиперфильтрации важную роль играет активация ренин-ангиотензиновой системы, компонент которой — ангиотензин II, оказывая вазоконстрикторное действие, главным образом, на эфферентные артериолы, обусловливает внутриренальную гипертензию [44]. Показано, что при механической и функциональной обструкции мочевого тракта отмечаются признаки нарастания активности указанной системы [45, 46]. Исследования по генному полиморфизму ангиотензинпрев-ращающего фермента установили более раннее наступление уремии у детей с DD-генотипом (связанным с повышенной продукцией энзима) [47].
Значение ангиотензина II в качестве фактора про-грессирования нефропатий не ограничивается ге-модинамическим эффектом ввиду его способности непосредственно влиять на механизмы, приводящие к нефросклерозу, — привлечение и пролиферацию клеток, синтез и аккумуляцию экстрацеллюлярного матрикса, депозицию коллагена IV типа через стимуляцию выработки факторов роста (ТФР-р, тромбо-цитзависимый фактор роста) и хемокинов (макро-фагальный хемотаксический протеин-1, ИЛ-8) [44]. Применение ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента при пузырно-мочеточниковом реф-люксе оказывает нефропротективное действие, выражающееся в нормализации микроальбуминурии, нарастании клубочковой фильтрации и функционального резерва почек [48, 49]. Подобный эффект
данных препаратов ассоциирован с ингибицией продукции ТФР-ß.
Окончательно не установлена степень участия клеточных цитоксических реакций в механизмах деструкции почечной паренхимы при нарушениях уродинамики. Тем не менее имеются достаточно веские основания рассматривать подобную возможность вследствие наличия среди инфильтрирующих интерстиций элементов эффекторов цитотоксич-ности — CD8 лимфоцитов и макрофагов и способности нефроцитов (как любых ядерных клеток) становиться мишенями, экспрессируя антигены главного комплекса гистосовместимости I класса.
Потенциальными аутоантигенами в случае реф-люксной нефропатии могут являться некоторые структуры нефрона — белок Тамма—Хорсфалла из-за нарастания титра сывороточных антител к нему [50] и наличия соответствующих депозитов в интер-стиции [51], антиген щеточной каемки, повышенная экскреция которого с мочой усилена [52], или другие. Кроме того, для реализации подобных реакций в микроокружении имеются паракрин-ные факторы с соответствующей активностью: ИЛ-2, ИЛ-12, ФНО.
Антителозависимая клеточная цитотоксич-ность продемонстрирована при экспериментальной рефлюксной нефропатии в присутствии антител к белку Тамма—Хорсфалла [53], а также в клинических условиях при пиелонефрите у детей с использованием мишеней — эритроцитов, покрытых тем же протеином [54]. Примечательно, что у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом был стимулирован синтез именно того изоти-па иммуноглобулинов G (IgG2), который наиболее активен в осуществлении антителозависимой клеточной цитотоксичности.
Аутоиммунный процесс в отношении тубуло-интерстициальных структур при наличии инфицирующих агентов может быть инициирован перекрестно реагирующими антителами ввиду сходства антигенных структур фимбрий и липидных фракций мембран почечных клеток [55]. Как показали J. Misselvitz и соавт. [56], содержание антител к липиду А нарастает только у детей, развивающих почечные рубцы.
Таким образом, на основании источников литературы и собственных данных можно придти к заключению, что нарушения уродинамики представляют ведущую угрозу для почечной паренхимы на протяжении всех периодов детства, включая внутриутробное развитие. Эти факты изменяют представления о причинах необратимых реналь-ных повреждений (основными из которых долгое время считались гломерулопатии) и требуют пересмотра общей стратегии научных исследований в области детской нефрологии.
Если на примитивном уровне причинно-следственные связи между уростазом и поражением почек установлены, то в отношении конкретной цепи событий, приводящих к гипо/дисплазии, пиелонефриту или нефросклерозу, далеко еще нет полной ясности. В частности, поэтому восстановление пассажа мочи известными на сегодняшний день способами (оперативными и медикаментозными) далеко не всегда дает нефропротекторный эффект. Так, результаты не столь многочисленных, но авторитетных исследований свидетельствуют о прогрессировании нефросклероза после ликвидации расстройств уродинамики.
Раскрытие тонких патогенетических механизмов, происходящих при механических и функциональных обструкциях, позволит значительно расширить консервативную составляющую в лечении указанных уропатий. Если в отношении дис-плазий почек для этого имеется достаточно узкое временно е «окно» (20—30-я неделя гестации, т.е. с момента начала визуализации мочевого тракта с помощью ультразвукового исследования до окончания полного нефрогенеза), то для воздействия на микробноиндуцированные ренальные поражения и нефросклероз не существует временных ограничений в онтогенезе.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bialestock D. Studies of renal malformations and pyelonephritis in children with and without associated vesicoureteral reflux and obstruction. Aust NZ J Surg 1965; 35: 2: 120-135.
2. Stecker J.F., Rose J.G., Cillenwater J.Y. Dysplastic kidneys associated with vesicoureteral reflux. J Urol 1973; 110: 3: 341-343.
3. Mackie G.G., Stephens F.O. Duplex kidneys: a correlation of dysplasia with position of the ureteral orifice. J Urol 1975; 114: 3: 274-280.
4. Risdon R.A., Yeung C.K., Ransley P.G. Reflux nephropathy submitted to unilateral nephrectomy: a clinicopathological study. Clin Nephrol 1993; 40: 3: 308-314.
5. Drozdz D., Drozdz M, Gretz N. et al. Progression to end-staqe renal disease in children with posterior urethrul valves. Pediat Nephrol 1998; 12: 8: 630-636.
6. Gordon A.C, Thomas D.F.M., Arthur R.J. et al. Prenatally diagnosed reflux: a follow-up study. Br J Urol 1990; 68: 4: 407-412.
7. Matsuo Y., Ogawa O., Hadano T. et al. Reflux nephropathy within first year of life. Studies of its clinical features and kidney scar formation according to treatment modalities. Nippon HLN Gak Zass 1994; 85: 5: 738-746.
8. Hiraoka M., Hori C., Tsukanara H. et al. Congenitally small kidney with reflux as a common cause of nephropathy in boys. Kidney Int 1997; 52: 9: 811-816.
9. Chandra M. Reflux nephropathy, urinary tract infection and voiding disordes. Curr Opin Pediat 1995; 7: 2: 164170.
10. Avni E.F., Schulman C.C. The origin of vesicoureteric reflux in male newborn further evidence in favoir transient fetal urethral obstruction. Br J Urol 1996; 78: 5: 454-459.
11. Peters C.A. Obstruction of the fetal urinary tract. J Am Soc Nephrol 1995; 8: 6: 653-663.
12. Hammerman M.R., Rogers S.A., Ryan G. Growth factors and kidney development. Pediat Nephrol 1993; 7: 5: 616-620.
13. Pimentel Y.L., Mertinez-Maldomado M., Wilcox J.N. et al. Regulaton of rennin-angiotensin system in unilateral ureteral obstruction. Kidney Int 1993; 44: 3: 390-400.
14. Rogers S.A., Ryan G., Purchio A.F., Hamerman M.R.. Me-tanephric transforming growth factor Pj regulates nephro-genesis in vitro. Am J Phisiol 1993; 264: 1: F996-F1002.
15. Chevalier R.S. Growth factors and apoptosis in neonatal ure-teral obstruction. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 5: 1098-1105.
16. Cale C.M. Cytokines and macrophages: Implications for normal renal development. Pediat Nephrol 1999; 13: 5: 709-715.
17. Daikha-Dahmane F., Dommerques M., Muller F. et al. Development of human fetal kidney in obstructive uropathy: Correlation with ultrasonography and urine biochemistry. Kidney Int 1998; 52: 1: 21-32.
18. Jodal V., Hansson S. Urinary tract infection in children. Pract. Pediatric nefrology. E. Leumann, S. Turu, E. Math-eova (eds.). Kosise 1993; 1-7.
19. Gorrill R.H. Susceptibility of the kidney to experimental infection. Urinary tract infection. London: Oxford University Press 1968; 24-36.
20. Braude A.I. Current concepts of pyelonephritis. Medicine Balt 1973; 52: 257-268.
21. Шабад А.Л., Шарапов Ю.Ф., Константинов Г.С. Особенности этиологии и патогенеза, клинического течения и лечения разных форм острых инфекционных заболеваний почек. Урол и нефрол 1987; 6: 15-22.
22. Roberts J.A. Etiology and pathophysiology of pyelonephritis. Am J Kidney Dis 1991; 17: 1: 1-9.
23. Serlachius E, Sundelin B., Eklof A.-Ch. et al. Pyelonephritis provokes growth retardation and apoptosis in infant rat renal cortex. Kidney Int 1997; 51: 8: 1855-1862.
24. Gorrotxategi P., Angulo J.M., Areses R.. et al. Reflujo intrarenal y dano renal en el marco del reflujo vesicoureteral esencial. Cir Pediat 1993; 6: 4: 186-189.
25. Varlam D.E., Dippel J., Beetz R. Nonneurogenic neurogenic bladder (Hinman syndrome) and asymptomatic bac-teriuria - an important cause of chronic renal insufficiency in childhood (Abstr.). Pediat Nephrol 1993; 7: 5: 48.
26. Sharma R..K.., Sharma A.P., Kapoor R. Prognostic significance of distal renal tubular acidosis in posterior ureteral valve. Pediat Nephrol 2001; 16: 7: 581-585.
27. Stutley J.E., Gordon I. Vesicoureteral reflux in the damaged non-scarred kidney. Pediat Nephrol 1992; 6: 1: 25-29.
28. Kincio G.S., Neirson E.G., Haverty T. Mechanismus of tu-bulointerstitial fibrosis. Kidney Int 1991; 39: 4: 550-556.
29. Schreiner G.F., Harris K.P.G., Purkerson M.L., Klahr S. Immunological aspects of acute ureteral obstruction: Immune cell infiltrate in the kidney. Kidney Int 1988; 34: 3: 487-493.
30. Jones C.L., Eddy A.A. Tubulointerstinal nephritis. Pediat Nephrol 1992; 6: 4: 572-586.
31. Кириллов В.И., Теблоева Л.Т. Клинико-патогенетиче-ские аспекты осложненных инфекций мочевых путей у детей первого года жизни. ^отресс педиатров-нефрологов России: лекции, 1-й: Тезисы докладов. Ст-Петербург 1996: 281-285.
32. Rubin-Kelly V.E., JevnikarA.M. Antigen presentation by renal tubular epithelial cells. J Am Soc Nephrol 1991; 2: 1: 13-26.
33. Miyakita H., Puri P., Surana R. et al. Serum intercellular adhesion molecule, a marker of renal scarring in infants with vesicoureteral reflux. Br J Urol 1994; 76: 2: 249-251.
34. Murer L, Del Prete D, Anglani F. et al. TGF and ASMA expression in unilateral obstructive nephropathy in children (Abstract.). Pediat Nephrol 1998; 12: 9: 226.
35. Benson M., Jodal V., Karlsson A. et al. Interleukin-6 as diagnostic tool in urinary tract infection in childhood (Abstr.). Pediat Nephrol 1993; 7: 5: E40.
36. Svanborg C., Agace W., Hedges S. et al. Bacterial adherence and mucosal cytokine production. Ann NY Acad Sci 1994; 130: 2: 161-168.
37. Паунова С., Кучеренко А, Смирнов И. и др. Цитокины при нефропатиях у детей. Съезд педиатров-нефрологов России: лекции, 2-й: Тезисы докладов. М 2000; 38.
38. Rovin B.H., Harris K.P.G., Morrison A. et al. Renal cortical release of a specific macrophage chemo-attractant in response to ureteral obstruction. Lab Invest 1990; 63: 2: 213-220.
39. BenigniA., Remuzzi G. How renal cytokines and growth factor contribute to renal disease progression. Am J Kidney Dis 2001; 37: 1: Suppl 2: 21-24.
40. Gonzalez-Avila G., Vadillo-Ortega F., Perez-Tamayo R. Experimental diffuse interstitial renal fibrosis, a biochemical approach. Lab Invest 1988; 59: 1: 245-252.
41. Соснина Г.В., Кириллов В.И., Рябчиков О.П. Действие аутосыворотки на пролиферативную активность лимфоцитов у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Успехи клинической иммунологии и аллергологии. М: Региональное отделение РАЕН 2002; 317-328.
42. Noronha I.L., Niemir L., Stein H. et al. Cytokines and growth factors in renal disease. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 6: 775-786.
43. Akaoka K., White R.H., Raafat F. Glomerular morphometry in childhood reflux nefropathy, emphasizing the capillary changes. Kidney Int 1995; 4: 1108-1114.
44. WolfG. Molecular mechanisms of angiotensin II in the kidney: ererging role in the progression of renal disease: beyond haemodynamics. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 1: 1131-1142.
45. Chevalier R.L., Peach M.J. Hemodynamic effects of enala-pril on neonatal chronic partial ureteral obstruction. Kidney Int 1985; 28: 7: 891-898.
46. Ozen S., Alikasifoglu M., Tuncbilec E. et al. Polymorphism in angiotensin converting enzyme gene and reflux nephro-pathy: a genetic predisposition to scar formation. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 6: 2031-2033.
47. Callego N., Estepa R., Telleria D. et al. Reflux nephropathy and angiotensin converting enzymegene (Abstr). Pediat Nephrol 2001; 16: 5: 15.
48. Мустопаева Н.М. Применение ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента для коррекции функционального почечного резерва у детей с пу-зырно-мочеточниковым рефлюксом. Съезд педиатров-нефрологов России: лекции, 2-й: Тезисы докладов. М 2000; 123.
49. Lama G., Salsano M.E., Pedulla M. et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors and reflux nephropathy: A 2 year follow-up. Pediat Nephrol 1997; 11: 10: 714-719.
50. Hanson L.A., Fasth A., Jodal U. Autoantibodies to Tamm-Horsfall protein, a tool for diagnosing the level of urinary tract infection. Lancet 1976; 1: 226-228.
51. Kincaid-Smith P. The kidney: a clinicopathologic study. Oxford: Blackwell 1975.
52. Ginevri F., Mutti A., Ghiggeri G.M. et al. Urinary excretion ofbrush border antigens and other proteins in children with vesico-ureteral reflux. Pediat Nephrol 1992; 6: 1: 30-32.
53. Mayrer A.R., Miniter P., Andriole V.T. Immunopathogen-esis of chronic pyelonephritis. Am J Med 1983; 75: 18: 59-70.
54. Tomizava S., Kjillson B., Fasth A. et al. Antibody-dependent cell-mediated citotoxity against Tamm-Hurstal protein in acute pyelonephritis. Int Arch Allergy and Appl Immunol 1988; 85: 3: 302-307.
55. Moch T., Hoschutzky H., Hacker J. et al. Isolation and characterization of the alphasialyl-beta-2,3-galactosyl.-specific adhesion from fimbriated Escherichia coli. Proc Natl Cuad Sci USA 1987; 84: 9: 3462-3466.
56. Misselvits J., Neybert H., Vogt S. Lipid-A-antibodies indicators for the risk of renal scarring in children with urinary tract infection. Симпозиум детских нефрологов социалистических стран «Проблемы детской нефрологии», 4-й: Доклады иностранных участников. М 1986; 138.
Поступила 20.11.06
