CC BY
28
Диагностическое значение уропротеинограммы у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом
В.И. Кириллов, Н.А. Богданова
Московский государственный медико-стоматологический университет
Diagnostic value of uroproteinogram in children with vesicoureteral reflux
V.I. Kirillov, N.A. Bogdanova
Moscow State University of Medicine and Dentistry
Предложенный метод исследования белкового спектра мочи по молекулярной массе с учетом разработанных нормативных показателей позволяет диагностировать ранние проявления рефлюксной нефропатии у детей на основе нарастания совокупной доли низкомолекулярных и высокомолекулярных протеинов. При рефлюксной нефропатии в отличие от неосложненного пузырно-мочеточникового рефлюкса (была резко снижена доля среднемолекулярных уропротеинов за счет альбуминовой фракции, показатели общего белка мочи достоверно не различались. Количество уропротеина с мол. м. 92 кД (не соответствующего по этому показателю белку Тамма—Хорсфалла) было значительно повышено как при пузырно-мочеточниковом рефлюксе без нефросклероза, так и при легких вариантах рефлюксной нефропатии. Прогрессирование рефлюксной нефропатии характеризовалось приближением к нормативам процентного распределения фракций уропротеинов параллельно с лавинообразным повышением экскреции высоко- и среднемолекулярных белков и, в меньшей степени — низкомолекулярных субфракций, а доля белка Тамма—Хорсфалла резко снижалась.
Ключевые слова: дети, пузырно-мочеточниковый рефлюкс, рефлюксная нефропатия, уропротеинограмма, белок Тамма— Хорсфалла.
The proposed method for studying the spectrum of urinary proteins from their molecular weight, by taking into account the developed standards, allows the early manifestations of reflux nephropathy to be diagnosed in children on the strength of the totality of low and high molecular weight proteins. In reflux nephropathy, unlike uncomplicated vesicoureteral reflux, the proportion of middle molecular weight uroproteins was drastically reduced due to the albumin fraction; urine total urine levels did not differ significantly. Uroprotein with a molecular weight of 92 kDa (inconsistent with Tamm—Horsfall protein in this indicator) was considerably elevated both in both vesicoureteral reflex without nephrosclerosis and in the mild forms of reflux nephropathy. The progression of reflux nephropathy was characterized by an approximation of the percentage distribution of the fractions of uroproteins to the standards in parallel with an avalanche-like increase in the excretion of high and middle molecular weight proteins and, to a lesser degree, low molecular weight subfractions, but the proportion of Tamm—Horsfall protein dropped dramatically.
Key words: children, vesicoureteral reflux, reflux nephropathy, uroproteinogram, Tamm-Horsfallprotein.
Пузырно-мочеточниковый рефлюкс в детской нефрологии занимает второе место после инфекции мочевой системы, его распространенность в общей популяции составляет 1—2% [1, 2]. Осложняясь нефросклерозом в виде рефлюксной нефропатии, указанная патология приводит к хронической почечной недостаточности в 5—10% случаев (данные регистров Европейского региона) [3, 4].
Диагностика рефлюксной нефропатии в клинической практике строится на данных радиологических и рентгенологических методов исследования. Основным недостатком этих методов является лучевая нагрузка и необходимость в случае статической
© В.И. Кириллов, Н.А. Богданова, 2012 Ros Vestn Perinatol Pediat 2012; 1:48-53
Адрес для корреспонденции: Кириллов Владимир Иванович — д.м.н., проф. кафедры педиатрии Московского государственного медико-стоматологического университета
Богданова Наталья Алексеевна — к.м.н., доц. той же кафедры 107014 Москва, ул. Рубцовско-Дворцовая, д. 1/3
нефросцинтиграфии повторного отсроченного исследования для подтверждения стойкости дефектов накопления радиофармпрепарата. Кроме того, по данным Е. Garm и соавт. [5], инкорпорация радиофармпрепарата касается преимущественно коркового слоя почки, лишая возможности визуализации более ранних признаков нефросклероза в медуллярных областях. Допплерография почек позволяет диагностировать грубые макроскопические повреждения почечной ткани и относится к достаточно субъективным методам.
Более диагностически значимые, на первый взгляд, методы исследования экскреции отдельных уропротеинов (а1- и в2-микроглобулинов, ретинол-связанного протеина, лизоцима, ^ацетилглюкозо-аминидазы, компонентов антигена клеточной каемки), отражающие функциональные особенности различных отделов нефрона, оказались недостаточно надежными для определения ранних признаков нефросклероза и теряют практическую значимость,
так как ссылаются только на средние значения [6—12]. В педиатрии крайне немногочислены сведения о диагностической значимости всей гаммы уропротеинов, в том числе в качестве дифференциально-диагностического критерия осложненного и не осложненного нефросклерозом пузырно-мо-четочникового рефлюкса. Кроме того, указанные данные базируются на субъективной оценке типа протеинурии по числу идентифицируемых белков с определенной молекулярной массой, без их количественной оценки [13—15]. На этом основании делается вывод о типе уропротеинограммы, каждый из которых разделяется на три варианта с широким варьированием показателей, что, на наш взгляд, затрудняет объективную оценку полученных показателей.
Давно известно, что о степени прогрессирования нефросклероза у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом можно судить по уровню протеинурии, которая пропорциональна распространенности почечных рубцов без четких количественных разграничений [16, 17]. При этом интенсивность нефро-склероза может не совпадать с рентгенологическими критериями рефлюксной нефропатии, а сегментарный гломерулосклероз может иметь место и при отсутствии ее рентгенологических признаков [18, 19].
Целью настоящего исследования явилась оценка белкового спектра мочи по молекулярной массе у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и реф-люксной нефропатией для разработки дополнительных диагностических критериев нефросклероза.
характеристика детей и методы исследования
Под наблюдением находились 46 детей в возрасте 3—18 лет (М±SD=10,2±2,9 года) с пузырно-мочеточ-никовым рефлюксом: 9 пациентов мужского пола и 37 — женского (4:1). У 6 больных был установлен двусторонний пузырно-мочеточниковый рефлюкс; 21 ребенок обследован в периоде активных проявлений инфекции мочевой системы, 25 — в период ремиссии. Диагноз рефлюксной нефропатии базировался на данных экскреторной урографии с разделением на типы почечных рубцов в соответствии с классификацией J. SmеШe и соавт. (1975) [20]: тип А — визуализация не более 2 склерозированных областей, тип В — более распространенные рубцы, но с наличием нормальных участков почек, тип С — неравномерное истончение почечной ткани с выраженной деформацией чашечек; тип D — сморщенная почка со снижением или отсутствием почечной функции.
Из наблюдавшихся 46 детей 22 ребенка не имели рентгенологических признаков рефлюксной нефро-патии: у 17 был пузырно-мочеточниковый рефлюкс
1—2-й степени; у 5 — пузырно-мочеточниковый рефлюкс 3-й степени. Уровень общего белка мочи, определяемый с помощью электрофореза, составил у них 22-138 мг/л (М±SD=77,9±39,4 мг/л).
Рефлюксная нефропатия была диагностирована у 24 детей: у 6 — пузырно-мочеточниковый рефлюкс 1—2-й степени; у 18 — пузырно-мочеточниковый рефлюкс 3—4-й степени. Данная группа была разделена на две подгруппы. Пациенты 1-й подгруппы (рефлюксная нефропатия 1; п=16) имели тип А (п=12) и тип В (п=4) почечных рубцов со сравнительно низкой протеинурией (28-130 мг/л; М±SD=75,8±28,9 мг/л), достоверно не отличавшейся от показателей у больных без нефросклероза (^>0,1). У пациентов 2-й подгруппы (рефлюксная нефропатия 2; п=8) характер рубцевания почек распределился следующим образом: тип А — у 1 ребенка, тип В — у 2, тип С — у 5. Уровень протеинурии у них составил 149-2971 мг/л (М±SD=781,7±992,2мг/л), т. е. существенно превышал значения как у детей без нефросклероза (^<0,001), так и у пациентов с легким вариантом рефлюксной нефропатии (^<0,001). Это позволило обнаружить достаточно четкую сцепленность степени протеинурии с выраженностью рубцово-склеротического процесса в почках.
У 21 пациента была установлена активная фаза инфекции мочевой системы. В том числе у 14 диагностированы признаки пиелонефрита, у 7 — нело-кализованной инфекции мочевой системы с отсутствием критериев локализации воспаления.
К специальным методам исследования относился электрофорез мочи, собранной за 24 ч, в градиентном полиакриламидном геле с выделением по молекулярной массе в интервале 10-400 кД 9 белковых фракций. Количественные значения групп уропротеинов выражались в процентах, которые пересчитывались на абсолютные показатели (в мг/л) с учетом суточной протеинурии. Среди групповых белков с молекулярной массой 80-110 кД селективно выделялся уропро-теин с молекулярной массой 92 кД, соответствующий по указанному параметру белку Тамма — Хорсфалла.
В связи с отсутствием однозначных нормативных показателей уропротеинограммы по используемой методике обследованы 20 практически здоровых детей в возрасте от 4 до 16 лет (М±SD=10,0±3,2 года). Суточная протеинурия колебалась от 33 до 72 мг/л (М±SD=50,40±10,2 мг/л). Вычислялись не только средние показатели групп белков, в том числе белок Тамма — Хорсфалла, но и колебания индивидуальных значений для придания им большей диагностической ценности. В среднем при физиологической протеинурии соотношение низкомолекулярные протеины: среднемолекулярные протеины: высокомолекулярные протеины составило 20%: 70%: 10%. Наши данные по разбросу предельных значений уропроте-
инов в целом сходны с уникальным исследованием М. МШеу (1975) [21], который использовал ту же методику электрофореза. В указанной работе процент низкомолекулярных протеинов был выше, что связано с наличием в группе обследованных детей грудного возраста, отличающихся тубулярным типом проте-инурии.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программ Statistika 6.0, согласно рекомендациям по проведению медицинской статистики. Вычислялись средние значения (М) и стандартное отклонение ^Б). Результаты считали достоверными при р<0,05.
результаты и обсуждение
При анализе низкомолекулярных протеинов наиболее яркие различия установлены между группами детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и реф-люксной нефропатией 1 (рис.1) с нарастанием уровня всех субклассов (12—25; >25—50; >50—55 кД) при развитии нефросклеротических изменений (р<0,05; р<0,02; р<0,01). При тяжелой рефлюксной нефропа-тии (рефлюксная нефропатия 2) содержание уропро-теинов с мол.м. >25—50 кД было значительно ниже нормы (р<0,001). Суммарные процентные значения низкомолекулярных протеинов оказались выше нормативных у пациентов с легкими вариантами реф-
40 36 32 28 24 20 16 12 8 4 0
р<0,01"
р< 0,05
~ Н р<0,01»»
■ р«да„ I I. ■
I 1п ГТ#1
■ Норма
□ ПМР
■ РН1
□ РН2
12-25 кД >25-50 кД >50-65 кД НМП
Рис. 1. Содержание низкомолекулярных протеинов (НмП) в моче у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПмР) и рефлюксной нефропатией (РН).
Сравнение с нормой: * — р<0,05; ** — р<0,001. Здесь и на рис. 2—4: скобки — достоверные различия между группами детей с неосложненным ПМР и легкими вариантами РН.
люксной нефропатии (р<0,001) и ниже показателей у здоровых детей в случае более распространенного нефросклероза (р<0,001).
Спектр среднемолекулярных протеинов у детей рассматриваемых клинических групп также различался (рис. 2). Одной из самых интересных особенностей явилось значимое снижение доли альбумина (мол.м. 66—69 кД) при легких вариантах рефлюксной нефропатии (р<0,001) по сравнению с нормативами (р<0,001) и распространенным нефросклерозом.
%
84 78 72 66 60 54 48 42 36 30 24 18 12 6 0
р<0,001
р<0,001
## I
*
шНорма
□ ПМР ■ РН1
□ РН2
66-69 кД 70-78 кД 79 кДа 80-1 ЮкД СМП
Рис. 2. Содержание среднемолекулярных протеинов (СмП) в моче у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПмР) и рефлюксной нефропатией (РН).
Сравнение с нормой: * — р<0,05; ** — р<0,02; # — р<0,01; ## — р<0,001.
В других подклассах среднемолекулярных протеинов были выявлены следующие различия по сравнению с контролем: снижение уровня протеинов с мол.м. 70—78 кД у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (р<0,02) и повышение содержания трансфер-рина (мол.м. 79 кД; р<0,05) у больных рефлюксной нефропатией 2.
Важной характеристикой уропротеинов с мол.м. 80—110 кД следует признать их более высокое процентное содержание при пузырно-мочеточниковом рефлюксе без нефросклероза (р<0,02) и при рефлюк-сной нефропатии 1 (р<0,05) по сравнению с нормой (см. рис. 2). При тяжелом рубцово-склеротическом процессе в почках содержание белков данного подкласса резко снижалось по сравнению как с нормативами (р<0,01), так и с другими клиническими группами (р<0,001). Выраженное снижение содержания альбуминов при формировании рефлюксной нефро-патии обусловило суммарное уменьшение уровня среднемолекулярных протеинов (р<0,01).
Изменения среди высокомолекулярных протеинов касались только белков мочи с мол.м. 110—180 кД (рис. 3). Так, при пузырно-мочеточниковом рефлюк-
110-180 кД 180-400 кД
ВМП
Рис. 3. Содержание высокомолекулярных протеинов (ВмП) в моче у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПмР) и рефлюксной нефропатией (РН).
Сравнение с нормой: * — р<0,05; ** р<0,02.
се содержание данных уропротеинов было ниже нормативных значений (р<0,05), но при формировании рефлюксной нефропатии происходило достоверное нарастание их уровня (р<0,02). При рефлюксной нефропатии 2 содержание уропротеинов данного класса было значительно выше нормативных показателей (р<0,02).
Заслуживает внимание процентное содержание уропротеина с мол.м. 92 кД в рассматриваемых клинических группах (рис. 4). Неосложненный пузырно-мочеточниковый рефлюкс и легкий вариант рефлюк-сной нефропатии характеризовались повышенными процентными и абсолютными значениями данного белка (р<0,01 и р<0,0001 соответственно) без достоверных различий в группах. Дети с тяжелым нефро-склеротическим процессом (рефлюксная нефро-
Рис. 4. Содержание уропротеина с мол.м. 92 кД в моче у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) и рефлюксной нефропатией (РН).
Сравнение с нормой: * — _р<0,01; ** — /><0,0001.
патия 2) отличались достоверно малой процентной долей указанного уропротеина (/<0,0001) и его нормальными абсолютными показателями.
Подытоживая приведенные данные, можно заключить, что при пузырно-мочеточниковом реф-люксе в отсутствие нефросклероза выраженных диспропорций в процентном содержании основных
Норма ПМР РН1 РН2
О 20 40 60 80 100%
□ НМП ПСМП ИУропротеин с мол.м. 92 кД ПВМП
Рис. 5. Динамика показателей уропротеинограммы при формировании и прогрессировании рефлюксной нефропатии у детей.
НМП — низкомолекулярные протеины; СМП — среднемо-лекулярные протеины; ВМП — высокомолекулярные протеины; ПМР — пузырно-мочеточниковый рефлюкс; РН — рефлюксная нефропатия.
уропротеинов не отмечалось (рис. 5), и лишь в субклассе среднемолекулярных протеинов с мол.м. 80—110 кД наблюдался явный прирост их уровня. По мере формирования начальных стадий рефлюк-сной нефропатии происходило нарастание уровня низкомолекулярных протеинов за счет всех фракций, снижение доли среднемолекулярных протеинов за счет альбуминов со стабильно высокими значениями белков с мол.м. 80—110 кД, а также увеличение процентной доли высокомолекулярных протеинов. При прогрессировании нефросклероза белковый спектр мочи претерпевал обратную динамику: уменьшался процент низкомолекулярных протеинов, нарастали в сумме среднемолекулярные протеины (процент которых не отличался от показателей у здоровых детей) со снижением величины подкласса с мол.м. 80—110 кД, сохранялись высокие уровни высокомолекулярных протеинов. Уровень уропротеина с мол.м. 92 кД был ниже при тяжелом нефросклеротическом процессе.
Несмотря на нерезко выраженные, на первый взгляд, изменения процентного содержания уропроте-инов у детей с рефлюксной нефропатией 2, их экскреция с мочой в абсолютном выражении лавинообразно нарастала по сравнению с нормой за счет высокомолекулярных (в 22 раза), среднемолекулярных (в 16 раз, особенно за счет трансферрина — в 40 раз) протеинов и, в меньшей степени, суммарных низкомолекулярных протеинов (в 10 раз). Содержание уропротеина с мол.м. 92 кД повышалось в процентном отношении лишь в 2 раза.
Преимуществом уропротеинограммы в определении рефлюксной нефропатии является совокупная диагностика всех возможных локализаций почечных повреждений: гломерулярного барьера и различных отделов тубулярной системы. В нашем исследовании выявлялся чаще канальцевый, а при тяжелых вариантах — гломерулярный и смешанный типы протеинурии.
По сведениям литературы, диагностическая ценность раздельного определения низкомолекулярных протеинов значительно ниже полученных нами данных. Так, экскреция с мочой Р2-микроглобулина достоверно увеличивалась лишь при двусторонней рефлюксной нефропатии [11] и при пузырно-моче-точниковом рефлюксе 4—5-й степени [6] с низкой частотой его идентификации при тяжелых вариантах рефлюксной нефропатии [10]. Средние значения ретинолсвязанного протеина у больных с реф-люксной нефропатией не отличались от таковых при пузырно-мочеточниковом рефлюксе без не-фросклероза [22]. Вероятность обнаружения этого белка при односторонней рефлюксной нефропатии была крайне мала и регистрировалась у половины пациентов с билатеральным нефросклерозом [12]. Экскреция Œj-микроглобулина также повышалась
лишь при распространенном рубцово-склеротиче-ском процессе.
Гиперальбуминурия характерна для двусторонних рубцово-склеротических вариантов рефлюксной нефропатии [11], но, по данным P. A. Tomlinson и соавт. (1994) [12], в указанной ситуации ее частота составляла всего 19%, а у детей с рефлюксной нефропатией, нуждающихся в проведении антиреф-люксной операции, средние значения достоверно не отличались от нормы [8]. В ранее проведенных нами исследованиях показано, что при начальных стадиях рефлюксной нефропатии уровень экскреции данного белка с мочой также не отличался от нормы, а в процентном выражении был достоверно низким. Последнее могло быть связано с конкурентной тубулярной реабсорбцией, как показано в экспериментальных и клинических исследованиях у детей с нефротическим синдромом, когда обратное всасывание низкомолекулярных протеинов ин-гибировалось альбумином [23, 24].
Продукт повреждения проксимальных извитых канальцев — N-ацетилглюкозоаминидаза с мол.м. 140—150 кД имеет диагностическое значение (частота обнаружения и средние показатели) только при двусторонней тяжелой рефлюксной нефропатии [11], коррелируя с активностью ренина плазмы [8]. Согласно нашим данным, уровень фракции высокомолекулярных протеинов с мол.м. 110—180 кД нарастал при рефлюксной нефропатии 2 в сравнении с начальными стадиями рефлюксной нефропатии.
Следует подчеркнуть, что проводимые исследования выявили количественные изменения в белковом спектре мочи (выраженные в мг/л) у детей с пузыр-но-мочеточниковым рефлюксом без нефросклероза: нарастание количества низкомолекулярных протеинов с мол.м. 12—25 кД (р<0,05), среднемолекулярных протеинов за счет альбумина и протеинов с мол.м. 80—110 кД. Эти изменения целесообразно связать с нарушением реабсорбционных процессов ввиду сравнительно небольшой суммарной протеинурии. По-видимому, у ряда больных имелись признаки не-фросклероза, не визуализировавшиеся с помощью экскреторной урографии.
Нельзя обойти вниманием изменения содержания уропротеина с мол.м. 92 кД, соответствующего по этому показателю белку Тамма — Хорсфалла. Его количество нарастало при неосложненном пузыр-но-мочеточниковом рефлюксе и при рефлюксной нефропатии 1, а при рефлюксной нефропатии 2 значительно снижалось в процентном отношении. По сведениям литературы, у детей с тубулоинтер-стициальным нефритом экскреция с мочой данного белка увеличивалась одновременно с повышением содержания низкомолекулярных протеинов как проявление экопатологии [15]. Указанный протеин найден в боуменовом пространстве и интерсти-
ции при состояниях, связанных с интраренальным рефлюксом [25, 26]. Как показано в экспериментальных исследованиях, этот белок, по-видимому, принимает участие в патогенезе рефлюксной нефро-патии [4, 27] по типу антителозависимой клеточной цитотоксичности.
Выраженное относительное снижение уровня белка Тамма — Хорсфалла при рефлюксной не-фропатии 2, возможно, обусловлено повреждением петли Генле и дистальных извитых канальцев, где происходит его синтез. Подобные закономерности обнаружены при синдроме Бартера и его разновидности — гиперпростагландин Е-синдроме, которые представляют собой аутосомно-рецессивные заболевания с дефектом трансэпителиального транспорта хлорида натрия в том же отделе тубулярного аппарата, где продуцируется белок Тамма — Хорсфалла [28]. При указанных заболеваниях обнаружено снижение тРНК для данного белка. У детей с диабетической нефропатией также снижается экскреция белка Там-ма — Хорсфалла, что сопровождается потерей тубу-лярных энзимов [29].
заключение
Пузырно-мочеточниковый рефлюкс у детей характеризуется нарастанием экскреции самых малых низкомолекулярных и среднемолекулярных протеинов за счет альбумина и уропротеинов с мол.м. 80—110 кД, являющихся маркерами скрытых очагов нефросклероза. Легкие варианты рефлюксной нефропатии отличаются разнонаправленностью изменений экскреции низко- и среднемолекулярных протеинов (за счет нарастания количества первых и снижения — вторых) с совокупным увеличением доли высокомолекулярных протеинов. При реф-люксной нефропатии 2 значительно увеличивается экскреция, главным образом, высоко- и среднемо-лекулярных протеинов, оказывающих нефроток-сическое действие на тубулярный аппарат и способствующих прогрессированию нефросклероза. При этом регистрируется значимое снижение процентного содержания уропротеина с мол.м. 92 кД (соответствующего белку Тамма — Хорсфалла).
Ранние признаки рефлюксной нефропатии при отсутствии рентгенологических данных нефро-склероза в достаточно достоверной степени диагностируются увеличением экскреции низкомолекулярных протеинов. При катамнестическом наблюдении исследование уропротеинограммы позволяет мони-торировать прогрессирование нефросклероза.
Таким образом, необходимо более широкое использование уропротеинограммы при обследовании детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом для ранней диагностики рефлюксной нефропатии и контроля за течением заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Arant B.S. Vesicoureteral reflux and renal injury. Am J Kidney Dis 1991; 17: 491—511.
2. Tsai J.D, Huang F.Y., Tsai T.P. Asymptomatic vesicoureteral reflux detected by neonatal ultrasonographic screening. Pediat Nephrol 1998; 12: 206—209.
3. Loirat C, Ehrich J.H., Geerlings W. et al. Report of management of renal failure in children in Europe. Nephrol Dial Transplant 1994; 9: 26—40.
4. Miklovicova D., Cornelissen M, Cransberg K. et al. Etiology and epidemiology of end-stage renal disease in Duth children 1987—2001. Pediat Nephrol 2005; 20: 1136—1142.
5. Garin E.N., Campus A., Homsy Y. Primary vesicoureteral reflux: review of current concepts. Pediat Nephrol 1998; 31: 249—256.
6. Assadi F.K. Urinary beta 2-microglobulin as a marker for vesicoureteral reflux. Pediat Nephrol 1996; 10: 642—644.
7. Ginevri F., Mutti A., Chiggeri G.M. et al. Urinary excretion of brush-border antigens and other proteins in children with vesico-ureteral reflux. Pediat Nephrol 1992; 1: 30—32.
8. Goonasekera C.D., Shan V., Dillon M.J. Tubular proteinuria in reflux nephropathy: post ureteric re-implantation. Pediat Nephrol 1996; 10: 559—563.
9. Rodriguez-Guartero А., Lopez-Fernandez A., Pereza-Blanco F. Urinary N-acetyl-beta-N-glucosaminidase in patients with urinary tract infection. Eur Urol 1998; 33: 348—350.
10. Sakai K, Konda R., Orisaka S. et al. Studies on reflux nephropathy: renal tubular and glomerular damage evaluated by various urinary indices. Nippon Hin Gak Zass 1993; 84: 364—373.
11. Taki M, Kawaguchi S., Akinueto E. et al. Relationship of urinary N-acetil-p-D-glucosaminidase, peta2-microglubulin levels and renal morphological changes in patients with urinary tract infection. Pediat Nephrol 1992; 6: 118S.
12. Tomlinson P.A., Smellie J.M., Prescod N. et al. Differential excretion of urinary proteins in children with vesicoureteral reflux and reflux nephropathy. Pediat Nephrol 1994; 8: 21— 25.
13. Габбасова Н.В. Белковый профиль мочи при нефропати-ях у детей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2009; 38.
14. Настаушева Т.Л. Тубулоинтерстициальные поражения почек у детей с учетом факторов внешней среды: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Воронеж 1997; 40.
15. Федоров Ю.Н., Кудин М.В. Динамика уропротеинограммы у детей с тубулоинтестициальным нефритом в регионе развитой цементной индустрии, умеренным дефи-
цитов йода на фоне лечения ламинарием и янтавитом. Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», 3-й: Материалы. М 2004; 291—292.
16. BellF.G., Wilkin T.J., Atwell J.D. Microproteinuria in children with vesicoureteric reflux. Br J Urol 1986; 58: 605—609.
17. White R.H., Taylor C.M, Elises J.S., Griffiths P.D. Protenuria and reflux nephropathy. In: Procudings of the F.C.J. Hodson Symposium on reflux Nehropathy. R.G. Walker, P. Kinsaid-Smith (eds). Broughton, Melbourne 1987; 15—20.
18. Kincaid-Smith P. Glomerular lesions in atrophic pyelonephritis and reflux nephropathy. Kidney Int 1975; 8: S81—83.
19. Kincaid-Smith P., Becker G.J. Reflux nephropathy and chronic atrophic pyelonephritis: a review. J Infect Dis 1978; 138: 774—780.
20. Smellie J.M., Edwards D, Hunter N. et al. Vesicoureteral reflux and renal scarring. Kidney Int 1976; 8: 65—72.
21. Miltenyi M. Urinary protein excretion in healthy children. Clin Nephrol 1979; 12: 216—221.
22. Махачев Б.М., Корсунский А.А., Османов И.М. и др. Клиническое значение определения белков в моче для ранней диагностики рефлюксной нефропатии у детей. Нефрология и диализ 2005; 7: 41—45.
23. Bernard A.M., Lauwerys R.R., Noel A. et al. Uroprotein1: sex-dependent marker of tubular or glomerular dysfunction. Clin Chem 1989; 35: 2141—2142.
24. Tomlinson P.A. Low molecular weight proteins in children with renal disease. Pediat Nephrol 1992; 6: 565—571.
25. Chambers R., Groutsky A., Hunt J.S. et al. Relationship of abnormal Tamm-Horsfall glycoprotein localization to renal morphology and function. Clin Nephrol 1986; 26: 21—26.
26. Zhang P.L., Peters C.A., Rosen S. Ureteropelvic junction obstruction: morphological and clinical studies. Pediat Nephrol 2000; 14: 820—826.
27. Fasth A.L., Hoyer J.R., Seiler M.W. Extratubular Tamm-Horsfall protein deposits induced by ureteral obstruction in mice. Clin Immunol Immunopathol 1998; 47: 47—61.
28. Shroter J., Seyberth H.W., Bachman S. Tamm-Horsfall synthesis: support for a concept defining hyper-prostaglandin E-syndrom (HPS) and Bartter's syndrome (BS) as a separate entities. Pediat Nephrol 1993; 7: C38.
29. Miltenyi M, Zimmerhakl L.B., Mattyus L. et al. The early phase of diabetic nephropathy: metabolism dependent tubular disfunction/impairment. Pediat Nephrol 1992; 6: C125.
Поступила 05.07.11
