CC BY
227
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 5, 2017
DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2017-22-5-228-236 ОБЗОРЫ
© ИСАЕВ Р.И., ЯХНО Н.Н., 2017 УДК 616.8-009.836-02:616.894-053.9
Исаев Р.И.1, Яхно Н.Н.2 3
нарушения сна при болезни альцгеймера
1 Кафедра психиатрии и наркологии клиники психиатрии им. С.С. Корсакова;
2 Научно-исследовательский отдел неврологии научно-технологического технопарка;
3 Кафедра нервных болезней и нейрохирургии клиники им. А.Я. Кожевникова
ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва, Россия
По сведениям Росстата, в последнее десятилетие в России имеется тенденция к росту пожилого населения. Пожилой возраст при этом - фактор риска заболеваемости как болезнью Альцгеймера (БА), так и нарушениями сна. По данным различных авторов, распространённость нарушений сна при БА составляет 25-54%. На сегодняшний день известно, что расстройство сна не просто является сопутствующим состоянием этого заболевания, а само по себе может провоцировать развитие основных патогенетических механизмов БА, в частности увеличивая накопление в-амилоида и тау-протеина. Нарушение сна также негативно сказывается на когнитивных функциях, снижает качество жизни больных, ускоряет прогрессирование БА. С другой стороны, выявлена важная роль сна в процессе утилизации в-амилоида из внеклеточного пространства головного мозга при помощи так называемой «глимфатической системы», с участием медленной волновой активности фазы сна без быстрых движений глаз. Таким образом, сон рассматривается как новый биомаркер и возможность нового направления для лечения БА. В обзоре литературы освещаются основные линии исследований по вопросу взаимоотношений цикла бодрствование-сон и БА с акцентом на клинические аспекты. Описаны клинические методы для диагностики расстройств сна в отечественной и зарубежной практике, которые могут использоваться при БА. Рассмотрены данные полисомнографической картины сна, патофизиологические особенности и роль генетических факторов при БА с нарушениями сна. Отражены современные сведения о распространённых типах расстройств сна при БА: синдроме обструктивного апноэ сна, дневной сонливости, инсомнии, синдроме «заката» (sundown syndrome). В работе приводятся клинические рекомендации по диагностике и ведению больных с деменцией и нарушениями сна, разработанные группой по изучению сна Итальянского научного общества по исследованию деменции.
Ключевые слова: нарушение сна; болезнь Альцгеймера; опросники; полисомнография; синдром обструктивного апноэ сна; дневная сонливость; инсомния; синдром «заката»; лечение; обзор.
Для цитирования: Исаев Р.И., Яхно Н.Н. Нарушения сна при болезни Альцгеймера. Неврологический журнал 2017; 22 (5): 228-236 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-5-228-236. Для корреспонденции: Исаев Руслан Ибрагимович, интерн кафедры психиатрии и наркологии клиники психиатрии им. С.С. Корсакова, 119435, Москва, ул. Россолимо, 11, стр. 9, e-mail: isaev-doc@mail.ru
IsaevR.I.1, Yakhno N.N.2,3
SLEEP DISORDERS IN ALZHEIMER'S DISEASE
'The department of psychiatry and addiction medicine of S.S. Korsakoff psychiatric clinic,
2Scientific and research neurological department of scientific and technological cluster of I.M. Sechenov First Moscow Medical State University of Ministry of health of Russia, Moscow. 119991, Trubetskaya 8, bld 2
3The department of nervous diseases and neurosurgery of A.Ya. Kozhevnikov clinic
Recently according data of Russian Federal Statistic Service there is a tendency to the growth of older person numbers. The senile age is a risk factor of both Alzheimer s disease and sleep disorders. According different authors data the incidence of sleep disorders in Alzheimer's disease is varying from 25 till 54%. Nowadays it is known that sleep disorders are not only comorbide state of the Alzheimer's disease but also they can force the main pathogenetic mechanisms such as в -amyloid and tau-protein accumulation. Sleep disorders also affect cognitive functions decreasing the quality of life and speeding the disease progression. On the other side it was shown the importance of sleep in utilization в -amyloid from extracellular space of brain with help of "Glymphatic system" in the slow wave sleep phase without REM. Thus sleep is considered as a new biomarker with opportunity of creation of new trend of Alzheimer's disease treatment. The main tendencies of researches in clinical aspect of correlation between sleep-wake cycle and Alzheimer's disease are reviewed in literature review. The clinical methods for sleep disorders diagnosis in patients with Alzheimer's disease in Russian and foreign practice are described. The data ofpolysom-nography, pathophysiological aspects and role of genetic factors in patients with Alzheimer's disease and sleep disorders are presented. The modern data of main types of sleep disorders in Alzheimer's disease such as obstructive apnea syndrome, daytime somnolence, insomnia, sundown syndrome are reported. The article presents clinical recommendations of diagnosis and treating patients with cognitive and sleep disorders issued by sleep study group of Italian scientific society of dementia study.
Keywords: sleep disorders, Alzheimer's disease, questionnaire, polysomnography, obstructive apnea syndrome, daytime somnolence, insomnia, sundown syndrome, treatment, review
For citation: Isaev R.I., Yakhno N.N. Sleep disorders in Alzheimer's disease. Nevrologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2017; 22 (5): 228-236 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2017-22-5-228-236. For correspondence: Isaev Ruslan Ibragimovich, resident of the department of psychiatry and addiction medicine of S.S. Korsakoff psychiatric clinic, Moscow, 119435, Rossolimo str 11, bld 9, e-mail: isaev-doc@mail.ru Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The research was granted by Russian Scientific Fund, project # 17-11-01288
Received 30.06.17 Accepted 31.08.17
Введение
С увеличением закономерного демографического старения в мире всё больше возрастает актуальность проблемы болезни Альцгеймера (БА) и связанных с ней снижения продолжительности и качества жизни больных. По данным Росстата, за последние 10 лет доля пожилого населения в России увеличилась на 20%, а к 2031 г. прогнозируется 28,7% пожилых людей от общей численности популяции [1]. При этом к 2020 г. в России ожидается рост распространённости БА, приближаясь к 1% от всего населения страны, с увеличением числа больных на 28% [2]. Другой серьёзной проблемой, значимость которой тоже растёт с возрастом, является нарушение сна у пожилых людей. Приблизительно 50% из них предъявляют жалобы, связанные с плохим качеством сна [3]. Расстройства сна наиболее часто встречаются после 75 лет и имеют связь с депрессией, повышенной смертностью и заболеваемостью [4], а также негативно влияют на когнитивные функции и могут прогнозировать их ухудшение [5]. Снижение качества сна у пожилых людей увеличивает степень отложения Р-амилоида в коре головного мозга [6, 7], а при фрагментации сна достоверно доказано увеличение вероятности возникновения БА и скорости нарастания когнитивных нарушений [8]. По данным проведённого мета-анализа, люди с нарушением сна имеют в 1,55 раза больший риск возникновения БА или иных когнитивных нарушений, чем не имеющие проблем со сном [9]. У пожилых людей с плохим качеством сна чаще возникает деменция и наблюдается более высокая смертность по сравнению с теми, кто не испытывает подобной проблемы [10]. Заболеваемость расстройствами сна у пациентов с деменцией, большинство из которых страдает БА, составляет 18,7 на 100 человек/год [11].
Нарушение сна и бодрствования при болезни Альцгеймера по данным клинических методов обследования
Информативным методом для выявления нарушений сна в клинической практике является использование специальных опросников, шкал, дневников. для клинициста это быстрый и недорогой способ оценить наличие расстройств сна, степень их тяжести с возможностью дальнейшего отбора больных для более тщательного инструментального обследования и подбора терапии. Пациенты с БА чаще всего предъявляют жалобы на увеличение количества и продолжительности ночных пробуждений (23%), раннее пробуждение по утрам (11%) и дневную сонливость (10%) [12, 13]. Необходимо учитывать, что не все опросники, которые используются для выявления расстройств сна в общей популяции, подходят для больных с когнитивными нарушениями и, в частности, при БА. В 2014 г. группой по изучению сна Итальянского научного общества по исследованию деменции ^Г^ет) были разработаны рекомендации по диагностике и ведению пациентов с деменцией и нарушениями сна. Согласно им, методики, принятые для выявления расстройств сна у
пожилых людей без когнитивных нарушений могут быть с некоторыми ограничениями применены и для больных с деменцией при условии, что они будут того же возраста (уровень доказательности А) [14]. По данным самого значимого эпидемиологического исследования по этому вопросу, среди больных БА (431 человек) самыми распространёнными типами расстройств стали синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), дневная сонливость и инсомния [15]. СОАС, по сведениям различных авторов, обнаруживается у 40-55% пациентов с БА [15, 16, 17]. При этом отмечено, что при БА СОАС встречается чаще, чем в общей популяции [18]. Для диагностики СОАС используют опросники. Их предлагают больным, у которых в анамнезе выявляется информация о наличии СОАС. Считается, что если по данным опроса подозревают СОАС, а однократное проведение по-лисомнографии это не подтверждает, то диагноз не исключается. Хотя анамнестические сведения часто предоставляют необходимый диагностический минимум для установления наличия СОАС, применение опросников имеет преимущество в определении тяжести заболевания [19]. Опросники ориентированы на выявление таких частых при СОАС симптомов, как храп, утомляемость, сонливость, остановки дыхания во сне, и учитывают некоторые соматические показатели, которые ассоциированы с СОАС. Оценивается наличие артериальной гипертензии, индекс массы тела, окружность шеи, а также пол и возраст. Общим клиническим проявлением для СОАС и БА является дневная сонливость. В рекомендациях подчёркнуто, что она всегда должна предполагаться у пациентов с деменцией (уровень А) [14].
Оценка дневной сонливости при помощи клинических методов исследования носит более неоднозначный характер. При сборе анамнеза больные часто неточны и используют другие понятия. Для более точной оценки применяют Шкалу сонливости Epworth, при этом имеются данные, что полученные при помощи неё результаты хорошо коррелируют с субъективной оценкой сонливости пациентом, но плохо соотносятся с объективными показателями [19]. В общей популяции эту шкалу рекомендуется использовать, например, в ходе клинической оценки ответа на лечение, но подчёркивается, что она не отражает объективных данных о сонливости и её прогностическая значимость неизвестна [19]. Для больных с лёгкой деменцией при оценке дневной сонливости и её тяжести может применяться указанная шкала, а также Болонский опросник сонливости (уровень В) [14].
От инсомнии при БА страдает до 45% пациентов [15]. Она чаще диагностируется на основании одних лишь данных анамнеза [19]. В рекомендациях SINDem обращают внимание на то, что в пожилом возрасте часты коморбидные состояния, способствующие развитию инсомнии, которые необходимо тщательно выявлять при сборе анамнеза (уровень А) [14]. Среди основных сопутствующих состояний, ведущих к ней у пожилых людей и больных с деменцией, отмечены депрессия, хронические соматические заболевания и воздействие медикамен-
ОБЗОРЫ
тозных средств [19]. В работе, посвящённой изучению инсомнии, чаще используется Индекс тяжести инсомнии (чувствительность 86%, специфичность 88%) [19]. Имеется русскоязычная невалидизирован-ная версия [20]. В России для выявления инсомнии также применяется анкета балльной оценки субъективных характеристик сна, разработанная Я.И. Левиным [20, 21]. При обнаружении инсомнии необходимо обследовать на наличие других расстройств цикла бодрствование-сон, которые часто сочетаются у больных с когнитивными нарушениями (уровень А) [14]. При инсомнии важно использование дневника сна, который может помочь в определении тяжести и причины данного типа расстройства [19]. Имеются опросники, которые специально разработаны для выявления нарушений сна при БА. Одним из первых был опросник нарушений сна (Sleep Disorders Inventory - SDI), представляющий собой расширенную версию части нейропсихиатриче-ского опросника (Neuropsychiatrie Inventory - NPI), которая посвящена сну [22]. Увеличение баллов по SDI коррелирует с ухудшением когнитивных показателей и функционального состояния при БА. Но при этом не принимаются во внимание возраст, пол, уровень образования, а также длительность де-менции. Поэтому в последние годы создан новый опросник - «Шкала непрерывности сна при болезни Альцгеймера» (Sleep continuity scale in Alzheimer's disease - SCADS), который учитывает особенности клинических проявлений расстройств сна при БА и оценивает наличие фрагментации сна и нарушения, касающиеся фазы сна с быстрыми движениями глаз (БДГ). Он состоит из двух наборов вопросов: первый направлен на выявление непрерывности сна, а второй - на определение частоты и качества сновидений, частоты их вспоминания, частоты ярких сновидений, ночных кошмаров [23]. Данный опросник был протестирован среди 216 больных БА, средний возраст которых составил 78,9 ± 5,9 года, со средней продолжительностью заболевания 5,1 ± 1,9 года. 204 пациента получали ингибиторы ацетилхолинэсте-разы или мемантин. По результатам исследования, общее количество баллов SCADS коррелировало с показателями краткой шкалы оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE), шкалы активности повседневной деятельности (Activities of Daily Living), клинической рейтинговой шкалы деменции (Clinical Dementia Rating Scale) и NPI. Коэффициент корреляции Пирсона между общим количеством баллов по SCADS и баллами NPI составлял 0,415 (p = 0,01). У больных, которые получали терапию, наблюдалось меньше баллов по SCADS. Шкала показала эффективность и удобство использования в клинической практике (5-10 мин), но при этом имеет ограничение применения при тяжёлой деменции [24].
Полисомнографические исследования при болезни Альцгеймера
Несмотря на важность применения клинических методов, золотым стандартом обследования для вы-
явления нарушений сна является полисомнография. Известно, что с увеличением возраста возникают физиологические изменения сна [25]. Растёт частота ночных пробуждений, уменьшаются продолжительность сна, амплитуда медленноволновой активности (МВА) фазы сна без БДГ и время сна с БДГ [26]. Подсчитано, что до 60 лет в течение каждого десятилетия дельта-сон фазы сна без БДГ сокращается приблизительно на 2% [27]. При деменции изменяются те же параметры сна, что и у здоровых пожилых людей, но в более выраженной форме [28]. По мере прогрессирования БА увеличиваются латентный период засыпания и время бодрствования после начала сна при уменьшении общей продолжительности сна [29]. Отмечаются изменение соотношения 1-й и 2-й стадий фазы сна без БДГ за счёт возрастания длительности 1-й стадии, редукция дельта-сна фазы сна без БДГ и увеличение количества ночных пробуждений [30, 31]. При БА объективные показатели сна коррелируют со степенью отложения Р-амилоида в коре головного мозга [32]. Обнаружена связь процесса отложения амилоида с уменьшением генерации волн медленной активности в фазе сна без БДГ (ниже 1 Гц), что особенно выражено в медиальной префронтальной коре [33]. При этом сокращение возникновения волн медленной активности в фазе сна без БДГ в диапазоне 1-4 Гц имело корреляцию с атрофией коры серого вещества головного мозга [32, 34].
При БА снижается продолжительность сна с БДГ, задерживается его начало [31, 35]. В одном исследовании у пациентов с БА, страдающих СОАС, при полисомнографии было выявлено уменьшение времени, проведённого в фазе сна с БДГ, при отсутствии изменений в других стадиях сна [36]. Сокращение сна с БДГ у больных БА также коррелирует со степенью отложения Р-амилоида. Прослежено, что расстройство этой фазы при БА прогнозирует ухудшение когнитивных функций, оценённых по шкале MMSE [35]. При этом замедление ЭЭГ-актив-ности во время сна с БДГ принято считать маркёром БА [37, 38]. В этой фазе увеличиваются абсолютные показатели дельта- и тета-активности при снижении абсолютных показателей активности альфа- и бета-спектра [39].
Есть данные, что тау-протеин в ликворе - важный показатель нейродегенеративного процесса при БА -также ассоциирован с уменьшением МВА в фазе сна без БДГ [35]. У больных БА по сравнению со здоровыми пожилыми людьми отмечается сокращение числа сонных веретён и К-комплексов во 2-й стадии фазы сна без БДГ. [40, 41].
Нейрохимические и генетические аспекты нарушений сна при болезни Альцгеймера
В последние годы накапливается все больше данных, что нарушение сна при БА не просто является коморбидным расстройством, а играет важную роль в патофизиологии заболевания. В ряде исследований было прослежено, что во время бодрствования уровень Р-амилоида в головном мозге увеличивает-
ся, а во время сна снижается [42]. Продемонстрировано, что сон способствует клиренсу Р-амилоида, который накапливается при бодрствовании, из экс-трацеллюлярного пространства. Утилизация метаболитов, в том числе и Р-амилоида, осуществляется через цереброспинальную жидкость, с которой он с участием глиальных клеток выводится из внеклеточного пространства. Данный механизм принято называть «глимфатической системой» [43]. При этом в работе глимфатической системы значительна роль фазы сна без БДГ [44]. В это время уменьшается объём глиальных клеток, тем самым увеличивая течение цереброспинальной жидкости через интер-стициальное пространство [32, 44, 45], тогда как нарушение сна с редукцией фазы сна без БдГ ведёт к накоплению амилоида, что, по мнению авторов, может быть причиной прогрессирования БА [46]. В исследованиях на животных, у которых моделировалась БА, было показано, что хроническое расстройство сна также способно приводить к накоплению фосфорилированного тау-протеина [47]. Ухудшение функции глимфатической системы после травматического поражения головного мозга вызывает нарушение утилизации тау-протеина из внеклеточного пространства [32, 48].
Холинергическая система, которая имеет большое значение для осуществления таких важных высших мозговых функций, как память, обучение, внимание, участвует и в регуляции цикла бодрствование-сон [49, 50]. Предполагается, что поражение холинер-гических путей переднего мозга и ствола головного мозга приводит к нарушению фазы сна с БДГ [51, 52]. Степень отложения Р-амилоида коррелирует со степенью атрофии базальных отделов переднего мозга [53]. Накопление амилоида и тау-протеина при про-грессировании БА сопряжено с поражением таких значимых для поддержания цикла бодрствование-сон структур, как голубое пятно, гипоталамус, передний мозг [54].
Существуют работы, посвящённые изучению роли генетических факторов во взаимовлиянии сна и когнитивных функций при БА. Известно, что но-сительство генотипа аполипопротеина Е4 - один из ключевых генетических факторов риска возникновения БА [55]. Было отмечено, что носители генотипа аполипопротеина Е4 с индексом апноэ/гипопноэ более 15 эпизодов/час имеют значительно худшие когнитивные показатели, чем больные без этого ал-леля [56, 57]. В одной из работ доказана значимость генетических факторов риска возникновения БА для процессов памяти при наличии дневной сонливости. Выявлено, что хроническая дневная сонливость вызывала нарушение вербальной памяти у здоровых людей, являющихся гомозиготными носителями ал-леля аполипопротеина Е4, в отличие от гетерозиготных носителей и здоровых людей без этого аллеля [58]. В другом исследовании у больных БА отмечена корреляция активности фермента моноаминокси-дазы А с ухудшением сна. Исследуемые с высокой активностью этого фермента показывали больше баллов по данным опросника SDI по сравнению с
контрольной группой. При этом у носителей аполи-попротеина Е4 не удалось выявить взаимосвязи с нарушениями сна [59].
Роль нарушений сна в патогенезе болезни Альцгеймера
Распространённость нарушений сна у пациентов с БА, по различным данным, составляет 25-54% [13, 59, 60, 61]. При этом отмечена закономерность увеличения выраженности расстройств сна с прогрес-сированием болезни [60]. Их широкая распространённость при БА связана, с одной стороны, с повышением с возрастом частоты возникновения первичных нарушений сна [61], а с другой - с появлением расстройств сна, ассоциированных непосредственно с патофизиологией данного заболевания.
Самым частым типом расстройства сна среди больных БА является СОАС [15]. По результатам одного из исследований, 70% пациентов с деменцией, страдающих СОАС, имеют 5 и более эпизодов апноэ/гипопноэ в течение 1 ч сна [16]. Известно, что когнитивные функции у пожилых людей под воздействием гипоксии и фрагментации сна, возникающих вследствие апноэ, уязвимее по сравнению с исследуемыми в более молодой группе [62]. При этом в исследовании, проводившемся среди женщин, было доказано, что именно гипоксия, но не продолжительность и фрагментация сна коррелирует с ухудшением когнитивных функций (в течение 5 лет) и возникновением деменции [63]. Гипоксия, помимо этого, может провоцировать амилоидогенез и тау-фосфорилизацию [64]. Есть также данные о более раннем начале БА у пациентов с СОАС [65]. В одной из работ прослежена корреляция между ухудшением когнитивных функций и СОАС при БА с лёгкой степенью деменции [66].
Принято говорить об обратных отношениях между сном и когнитивными функциями, в частности и при БА [46]. Не только СОАС посредством гипоксии может приводить к когнитивным нарушениям и повышать риск возникновения деменции, но и сама БА ассоциирована с более высокой частотой СОАС. Так, в проведённом мета-анализе было отмечено, что при БА в 5 раз выше возможность возникновения СОАС, чем у людей с интактными когнитивными функциями [67]. Одним из проявлений СОАС является дневная сонливость [68]. Выявлено также, что дневная сонливость при индексе апноэ/гипопноэ более 20 эпизодов/час значительно увеличивает смертность пожилых людей от различных заболеваний [69].
Особенностью паттерна нарушений цикла бодрствование-сон при БА является возникновение сонливости днем в сочетании с длительным бодрствованием ночью. По мере прогрессирования БА повышается частота появления дневной сонливости. При лёгкой деменции она наблюдается у 2% больных, при умеренной - у 5%, а при тяжёлой достигает 14% [70]. Показано, что увеличение выраженности дневной сонливости коррелирует с ухудшением функционального состояния пациентов с БА и при этом не зависит от уровня когнитивных функ-
ОБЗОРЫ
ций, оценённых по шкале MMSE. В этой же работе было отмечено, что такие больные раньше ложатся спать и пробуждаются позднее, чем здоровые пожилые люди [71]. В другом исследовании оценивалась выраженность дневной сонливости у больных БА с лёгкой и умеренной деменцией по сравнению со здоровыми людьми той же возрастной категории. При полисомнографии было обнаружено, что дневная сонливость не зависит от количества пробуждений, изменений в отдельных стадиях сна или уменьшения длительности фазы сна с БДГ ни в одной из групп. В связи с этим сделан вывод, что дневная сонливость в данном случае является следствием патофизиологических изменений, лежащих в основе БА, и может выявляться уже на ранних стадиях заболевания [72].
Как известно, важную роль в поддержании бодрствования играют холинергические нейроны переднего мозга и таламуса, которые вовлечены в патологический процесс при БА [50, 73]. Другим значимым звеном, вносящим вклад в инициацию и поддержание бодрствования, является орексин/гипокретин, который больше известен участием в патогенезе нарколепсии. В последние годы появляются работы, в которых отмечается роль данного нейропеп-тида в формировании дневной сонливости при БА. В работе, где исследовались продвинутые стадии БА, показана связь увеличения выраженности дневной сонливости с уменьшением гипокретина-1 в ликворе на 14%. Кроме того, при аутопсии выявлялось снижение количества орексинергических нейронов в гипоталамусе на 40% [74].
Дневная сонливость чаще встречается при болезни Паркинсона [75]. В нескольких исследованиях прослежена связь наличия синдрома паркинсонизма при БА с выраженностью дневной сонливости. В одном из них среди 335 исследуемых с БА те больные, которые имели мышечную ригидность, нарушение походки и более высокие баллы по Унифицированной рейтинговой шкале болезни Паркинсо-на (UPDRS), были чаще подвержены сонливости в течение дня, чем пациенты с БА без двигательных симптомов [76]. В другой работе изучались 2 группы больных БА с лёгкой степенью деменции. В 1-й группе имелся синдром паркинсонизма, а во 2-й не наблюдался. Для больных с паркинсонизмом была характерна более выраженная дневная сонливость, что проявлялось в большем количестве баллов в 1-й группе по данным шкалы сонливости Epworth (8,5 против 3,9) и степени сонливости по результатам Множественного теста латентности сна (75% против 31,6%) [77]. Такая ассоциация, по-видимому, зависит от степени вовлечения подкорковых структур, о чём можно судить по итогам другой работы, в которой отмечалось, что пациенты, перенёсшие подкорковый инсульт, имели более выраженную дневную сонливость по сравнению с больными БА или даже болезнью Паркинсона. Это связывается с вовлечением супрахиазмального ядра гипоталамуса, которое играет значительную роль в регуляции цикла бодрствование-сон [78].
Одним из состояний, связанных с нарушением циркадных ритмов, является синдром «заката» (sundown syndrome) [70]. Данное понятие включает ряд поведенческих, нейропсихиатрических расстройств, таких как ажитация, тревога, агрессивность, ночные крики, которые возникают вечером или ночью. При этом самая широкая распространённость данного синдрома наблюдается при БА (66%) [79]. В одной из работ исследователи ставили задачу определить факторы, которые ассоциированы с синдромом «заката» у больных БА. Результаты показали, что среди факторов, влияющих на синдром «заката», существенными являются степень тяжести деменции, качество сна и еженедельная длительность ходьбы. При этом выраженность синдрома «заката» значительно коррелировала со снижением качества сна, который оценивался по Питтсбургскому опроснику для определения индекса качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index) [79].
Негативный вклад в прогрессирование когнитивного дефицита при БА вносит инсомния. При исследовании 9000 пожилых людей старше 65 лет инсом-нию имели 23-34% [3]. При этом ежегодный уровень заболеваемости инсомнией, по данным другой работы, составляет приблизительно 5% [80]. В одном из исследований, проводившемся более 7 лет, было показано, что здоровые пожилые люди с инсомнией имели большую заболеваемость БА по сравнению с теми, кто не страдал инсомнией; при этом не отмечалось связи с когнитивным статусом по шкале MMSE и носительством генотипа аполипопротеина E4 [81]. В тайваньском исследовании с участием 92 079 больных без деменции и страдающих инсомнией и/или дневной сонливостью сравнивали заболеваемость деменцией с контрольной группой той же численности без нарушений сна. Результат составил 4,19 на 1000 человек для больных с нарушениями сна и 2,95 на 1000 для контрольной группы [82]. Важно учитывать, что большую роль в возникновении инсомнии играют психические расстройства. Около 20% больных инсомнией страдают депрессией [83]. При этом более 40% пациентов с депрессией имеют инсомнию [84]. Инсомния наблюдается в 31% случаев деменции и часто сочетается с депрессией [85].
Терапия нарушений сна при болезни Альцгеймера
На сегодняшний день установлено, что нарушения сна вне зависимости от происхождения являются одним из основных симптомов БА и ведут к прогрессированию патологии. Поэтому важно раннее лечение расстройств сна у пациентов с БА. Среди общих рекомендаций, указанных SINDem, выделяется необходимость помнить о том, что психические расстройства (например, депрессия) или влияние некоторых препаратов (бета-блокаторы, диуретики, кортикостероиды и т. д.) сами по себе могут приводить к нарушениям сна. В начале лечения предпочтение нужно отдавать немедикаментозным методам, что позволяет избежать нежелательных побочных эффектов медикаментозной терапии, коли-
чество которых растёт в пожилом возрасте (уровень А) [14]. Следует подбирать лечение с учётом типов расстройств сна, каждый из которых имеет свою патогенетическую основу (уровень В). При всех типах нарушения дыхания во сне лечение должно проводиться сомнологами в специализированных центрах, при этом самым эффективным является метод создания постоянного положительного давления в дыхательных путях (СИПАП-терапия). Лечение нарушений дыхания во время сна необходимо проводить вне зависимости от возраста и когнитивного состояния больного, но нужно учитывать возможности самообслуживания и приверженность пациента с деменцией к терапии (уровень А) [14]. В исследованиях, в которых больным БА с СОАС проводили СИПАП-терапию, было показано улучшение когнитивных показателей по нейропсихологическим тестам [66], а также уменьшение депрессивных симптомов, дневной сонливости и значительное улучшение субъективного качества сна [86]. Также выявлено, что у больных с лёгкой и умеренной деменцией при БА и СОАС, получавших СИПАП-терапию, в течение последующих 3 лет наблюдалось значительно меньшее ухудшение когнитивных функций, чем в контрольной группе [87]. В одной работе отмечена эффективность донепезила у пациентов с БА, страдающих СОАС. Среди 23 больных с лёгкой и умеренной стадиями БА на фоне терапии донепезилом отмечалось улучшение показателей сатурации и индекса апноэ/гипопноэ, а также увеличение продолжительности фазы сна с БДГ [88].
У пациентов с деменцией лечение нарушений сна психотропными средствами сопряжено с возникновением нарушения дыхания во сне, увеличением количества падений и ухудшением когнитивных функций. У этой категории больных не рекомендуется применение длительно действующих препаратов бензодиазепинового ряда в связи с возможностью угнетения дыхания (уровень А) [14]. Так как дневная сонливость часто имеет вторичный характер и может возникать на фоне нарушения дыхания во время сна, в связи с депрессией, использованием различных медикаментов, то нужно в первую очередь проводить обследование на выявление и лечение данных состояний (уровень А). Также необходимо помнить, что дневная сонливость бывает связана с плохим качеством сна из-за несоблюдения его режима и в таком случае можно помочь, давая больному рекомендации по гигиене сна, которые обычно используются при инсомнии (уровень А).
При подборе тактики лечения следует по возможности разделять инсомнии с трудностью инициации и поддержания сна. Инсомния с трудностью поддержания сна у больных деменцией может быть сопряжена с нарушением дыхания во сне, вызвана применением медикаментозных средств, в частности психотропных препаратов.
Для безопасного лечения инсомнии у больных с СОАС возможно использование тразодона в малых дозировках. Снотворные препараты рекомендуется применять короткими курсами. Самыми безопас-
REVIEWS
ными и эффективными средствами при инсомнии у пациентов с деменцией являются небензодиазепино-вые препараты и агонисты рецепторов мелатонина (уровень B). При БА только высокие дозы мелатонина (10 мг) показали незначительную эффективность. Высокую эффективность при лечении инсомнии у больных БА продемонстрировало применение когнитивно-поведенческой терапии. Для достижения лучшего результата рекомендовано комбинировать её с фармакотерапией (уровень С) [14]. Существуют исследования, в которых тестировалось влияние ингибиторов ацетилхолинэстеразы на полисомногра-фическую структуру сна у больных БА. Помимо своей эффективности при СОАС, в одном из исследований донепезил показал увеличение процента фазы сна с БДГ, улучшение эффективности сна и укорочение периода засыпания [89]. В работе, в которой сравнивались фармакологические свойства галанта-мина, ривастигмина и донепезила, было выявлено, что все они продлевают фазу сна с БДГ, сокращают время 1-й стадии и увеличивают длительность 2-й стадии фазы сна без БДГ. При этом донепезил продемонстрировал самую высокую эффективность, больше других препаратов уменьшая 1-ю стадию фазы сна без БДГ и продлевая 2-ю (по сравнению с контрольной группой, в которой не получали ингибиторы аце-тилхолинэстеразы) [90]. В одном исследовании также оценивалась эффективность мемантина для лечения нарушений сна у 12 больных БА. Применение меман-тина, по данным полисомнографии, увеличивало общую продолжительность сна и время 2-й стадии фазы сна без БДГ, сокращало количество ночных пробуждений и длительность 1-й стадии фазы сна без БДГ, а также значительно снижало общее количество баллов по данным опросника NPI [91].
Заключение
Таким образом, очевидна значимость рассмотренной проблемы, отражающейся в широкой распространённости нарушений сна у пожилых людей и больных БА. Судя по данным проведённых исследований, расстройство сна является существенным фактором риска ухудшения когнитивных функций и качества жизни больных, прогрессирования или даже возникновения БА с более быстрым развитием деменции по сравнению с теми, у кого сон не нарушен. Поэтому актуальным становится вопрос ранней диагностики расстройств сна как у пациентов с уже развившейся БА - для замедления прогрессирования болезни, так и у пожилых людей без БА - для своевременного лечения нарушений сна с профилактической целью. Важно использование опросников у пожилых людей и больных БА (что облегчает диагностику основных расстройств) с последующим направлением к сомнологу. Целесообразно введение в широкую клиническую практику опросников SDI и SCADS, проведение дальнейших исследований для валидизации сомнологических шкал.
Полисомнографическая картина сна при БА достаточно хорошо изучена, и сейчас актуальны исследования нарушений сна на ранних стадиях заболева-
ОБЗОРЫ
ния. Появившиеся в последнее время данные о работе глимфатической системы, суточном колебании уровня ß-амилоида, участии в его утилизации фазы сна без БДГ дают новое понимание взаимоотношений сна и патофизиологии БА и создают возможность для нового направления лечения. В литературе представлены лишь единичные исследования влияния генетических факторов на отношения сна и БА. Важно уделять внимание таким нарушениям сна, как СОАС, дневная сонливость, инсомния, синдром «заката», которые часто ассоциированы с БА.
На сегодняшний день сложно разграничить влияние на качество жизни больных первичных нарушений и тех расстройств сна, которые являются вторичными и связаны непосредственно с патофизиологией нейродегенеративного процесса. Это предмет будущих исследований, и для клинического направления остаётся важным вопрос ранней терапии нарушений сна при БА. За последние несколько лет возросло количество работ, посвящённых этому вопросу, но всё же пока немногие из них рассматривают влияние определённых лекарственных средств на сон при данном заболевании. В приоритете - дальнейшее изучение немедикаментозных и фармакологических методов лечения на ранних стадиях БА.
Финансирование. Исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда, проект 17-11-01288.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
(ПП. 3-19, 22-49, 51 СМ. REFERENCES)
1. Трубин В., Николаева Н., Палеева М., Гавдифаттова С. Пожилое население России: проблемы и перспективы. Социальный бюллетень. 2016; 5.
2. Яузина Н.А., Комлева Ю.К., Салмина А.Б., Петрова М.М., Морозова Г. А., Малиновская Н.А. Эпидемиология болезни Альцгеймера в мире. Неврологический журнал. 2012; 17(5): 32-7.
20. Полуэктов М.Г., Бузунов Р.В., Авербух В.М., Вербицкий Е.В., Захаров А.В., Кельмансон И.А., Корабельникова Е.А., Литвин А.Ю., Мадаева И.М., Пальман А.Д., Русецкий Ю.Ю., Стрыгин К.Н., Якупов Э.З. Проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению хронической инсомнии у взрослых. Consilium medicum. Приложение: Неврология и ревматология. 2016; 2: 41-51.
21. Левин Я.И., Елигулашвили Т.С., Посохов С.И., Ковров Г.В., Башмаков М.Ю. Фармакотерапия инсомний: роль Имована. В кн.: Александровский Ю.А., Вейн А.М., ред. Расстройства сна. СПб.: Медицинское информационное агентство; 1995: 56-61.
50. Ковальзон В.М. Системные механизмы «бодрствования-сна». В кн.: Ковальзон В.М. Основы сомнологии: физиология и нейрохимия цикла «бодрствование-сон». 3-е изд. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний; 2014.
REFERENCES
1. Trubin V., Nikolaeva N., Paleeva M., Gavdifattova S. Pozhiloe naselenie Rossii: problemy i perspektivy. Sotsial'nyy byulleten'. 2016; (5). (in Russian)
2. Yauzina N.A., Komleva Yu.K., Salmina A.B., Petrova M.M.,
Morozova G.A., Malinovskaya N.A. Epidemiologiya bolezni Al'tsgeymera v mire. Nevrologicheskiy zhurnal. 2012; 17(5): 32-7. (in Russian)
3. Foley D.J., Monjan A.A., Brown S.L., Simonsick E.M., Wallace R.B., Blazer D.G. Sleep complaints among elderly persons: an epidemiologic study of three communities. Sleep. 1995; 18(6): 425-32.
4. Happe S. Sleep and its disorders in the elderly. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. 2011; 54(12): 1311-8.
5. Johar H., Kawan R., Emeny R.T., Ladwig K.H. Impaired sleep predicts cognitive decline in old people: Findings from the Prospective KORA Age Study. Sleep. 2016; 39(1): 217-26.
6. Spira A.P., Gamaldo A.A., An Y., Wu M.N, Simonsick E.M., Bilgelet M. et al. Self-reported sleep and ß-amyloid deposition in community-dwelling older dults. JAMA Neurol. 2013; 70(12): 1537-43.
7. Ju Yo-El.S., McLeland J.S., Toedebusch C.D., Xiong Ch., Fagan A.M., Duntley S.P. et al. Sleep quality and preclinical Alzheimer Disease. JAMA Neurol. 2013; 70(5): 587-93.
8. Lim A.S.P., Kowgier M., Yu.L., Buchman A.S., Bennett D.A. Sleep fragmentation and the risk of incident Alzheimer's disease and cognitive decline in older persons. Sleep. 2013; 36(7): 102732.
9. Bubu O.M., Brannick M., Mortimer J., Umasabor-Bubu O., Se-bastiao Y.V., Wen Y. et al. Sleep, cognitive impairment and Alzheimer's disease: A systematic review and meta-analysis. Sleep. 2016; pii: sp-00173-16.
10. Sterniczuk R., Theou O., Rusak B. Rockwood K. Sleep disturbance is associated with incident dementia and mortality. Curr. Alzheimer Res. 2013; 10(7): 767-75.
11. Camargos E.F., Pandolfi M.B., Dias M.P., Quintas J.L., Gui-maraes R.M., Nöbrega Ode T. Incidence of sleep disorders in patients with Alzheimer disease. Einstein (Sao Paulo). 2011; 9(4): 461-5.
12. Vecchierini M.F. Sleep disturbances in Alzheimer's disease and other dementias. Psychol. Neuropsychiatr. Vieil. 2010; 8(1): 1523.
13. Vitiello M.V., Borson S. Sleep disturbances in patients with Alzheimer's disease: epidemiology, pathophysiology and treatment. CNSDrugs. 2001; 15(10): 777-96.
14. Guarnieri B., Musicco M., Caffarra P., Adorni F., Appollonio I., Arnaldi D. et al. Recommendations of the Sleep Study Group of the Italian Dementia Research Association (SINDem) on clinical assessment and management of sleep disorders in individuals with mild cognitive impairment and dementia: a clinical review. Neurol. Sci. 2014; 35(9): 1329-48.
15. Guarnieri B., Adorni F., Musicco M., Appollonio I., Bonanni E., Caffarra P. et al. Prevalence of sleep disturbances in mild cognitive impairment and dementing disorders: a multicenter Italian clinical cross-sectional study on 431 patients. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2012; 33(1): 50-8.
16. Ancoli-Israel S., Klauber M.R., Butters N., Parker L., Kripke D.F. Dementia in institutionalized elderly: relation to sleep ap-nea. J. Am. Geriatr. Soc. 1991; 39(3): 258-63.
17. Onen F., Onen H. Obstructive sleep apnea and cognitive impairment in the elderly. Psychol. Neuropsychiatr. Vieil. 2010; 8(3): 163-9.
18. Dominique P., Jacques M., Erik K., Louis St., Boeve B.F. Alzheimer disease and other dementias. In: Kryger M., Roth Th., Dement W.C., eds. Principles and practice of sleep medicine. 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016.
19. Goldstein C.A., Chervin R.D. Use of clinical tools and tests in sleep medicine. In: Kryger M., Roth Th., Dement W.C., eds. Principles and practice of sleep medicine. 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2016.
20. Poluektov M.G., Buzunov R.V., Averbukh V.M., Verbitskiy E.V., Zakharov A.V., Kel'manson I.A., Korabel'nikova E.A., Litvin A.Yu., Madaeva I.M., Pal'man A.D., Rusetskiy Yu.Yu., Strygin K.N., Yakupov E.Z. [Proekt klinicheskikh rekomendatsiy po di-
agnostike i lecheniyu khronicheskoy insomnii u vzroslykh]. Consilium medicum. Suppl.: Nevrologiya iRevmatologiya. 2016; (2): 41-51. (in Russian)
21. Levin Ya.I., Eligulashvili T.S., Posokhov S.I., Kovrov G.V., Bashmakov M.Yu. Farmakoterapiya insomniy: rol' Imovana. In: Aleksandrovskiy Yu.A., Veyn A.M., eds. Rasstroystva sna. Saint Petersburg: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo; 1995; 5661. (in Russian)
22. Tractenberg R.E., Singer C.M., Cummings J.F., Thai L.J. The Sleep Disorders Inventory: an instrument for studies of sleep disturbance in persons with Alzheimer's disease. J. Sleep Res. 2003; 12(4): 331-7.
23. Manni R., Sinforiani E., Zucchella C., Terzaghi M., Rezzani C.A. Sleep continuity scale in Alzheimer's disease: validation and relationship with cognitive and functional deterioration. Neurol. Sci. 2013; 34(5): 701-5.
24. Manni R., Sinforiani E., Terzaghi M., Rezzani C., Zucchella C. Sleep continuity scale in Alzheimer's disease (SCADS): application in daily clinical practice in an Italian center for dementia. Neurol. Sci. 2015; 36(3): 469-71.
25. Morgan K. Sleep and aging. In: Lichstein K.L., Morin C.M., eds. Treatment of late-life insomnia. Thousand Oaks, CA: Sage; 2000.
26. Espiritu J.R. Aging-related sleep changes. Clin. Geriatr. Med. 2008; 24(1): 1-14, v.
27. Ohayon M.M., Carskadon M.A., Guilleminault C., Vitiello M.V. Meta-analysis of quantitative sleep parameters from childhood to old age in healthy individuals: developing normative sleep values across the human lifespan. Sleep. 2004; 27(7): 1255-73.
28. Petit D., Gagnon J.F., Fantini M.L., Ferini-Strambi L., Montplai-sir J. Sleep and quantitative EEG in neurodegenerative disorders. J. Psychosom. Res. 2004; 56(5): 487-96.
29. Bliwise D.L. Sleep disorders in Alzheimer's disease and other dementias. Clin. Cornerstone. 2004; 6(Suppl. 1A): S16-28.
30. Bombois S., Derambure P., Pasquier F., Monaca C. Sleep disorders in aging and dementia. J. Nutr. Health Aging. 2010; 14(3): 212-7.
31. Moe K.E., Vitiello M.V., Larsen L.H., Prinz P.N. Symposium: cognitive processes and sleep disturbances: sleep/wake patterns in Alzheimer's disease: relationships with cognition and function. J. Sleep Res. 1995; 4(1): 15-20.
32. Mander B.A., Winer J.R., Jagust W.J., Walker M.P. Sleep: A novel mechanistic pathway, biomarker, and treatment target in the pathology of Alzheimer's disease? Trends Neurosci. 2016; 39(8): 552-66.
33. Mander B.A., Marks S.M., Vogel J.W., Rao V., Lu B., Saletin J.M. et al. P-amyloid disrupts human NREM slow waves and related hippocampus-dependent memory consolidation. Nat. Neu-rosci. 2015; 18(7): 1051-7.
34. Vitiello M.V., Prinz P.N. Alzheimer's disease. Sleep and sleep/ wake patterns. Clin. Geriatr. Med. 1989; 5(2): 289-99.
35. Liguori C., Romigi A., Nuccetelli M., Zannino S., Sancesario G., Martorana A. et al. Orexinergic system dysregulation, sleep impairment, and cognitive decline in Alzheimer disease. JAMA Neurol. 2014; 71(12): 1498-505.
36. Cooke J.R., Liu L., Natarajan L., He F., Marler M., Loredo J.S. et al. The effect of sleep-disordered breathing on stages of sleep in patients with Alzheimer's disease. Behav. Sleep Med. 2006; 4(4): 219-27.
37. Prinz P.N., Peskind E.R., Vitaliano P.P., Raskind M.A., Eisdorfer C., Zemcuznikov N. et al. Changes in the sleep and waking EEGs of nondemented and demented elderly subjects. J. Am. Geriatr. Soc. 1982; 30(2): 86-93.
38. Peter-Derex L., Yammine P., Bastuji H., Croisile B. Sleep and Alzheimer's disease. Sleep Med. Rev. 2015; 19: 29-38.
39. Hassainia F., Petit D., Nielsen T., Gauthier S., Montplaisir J. Quantitative EEG and statistical mapping. of wakefulness and REM sleep in the evaluation of mild to moderate Alzheimer's disease. Eur. Neurol. 1997; 37(4): 219-24.
40. Rauchs G., Schabus M., Parapatics S., Bertran F., Clochon P., Hot P. et al. Is there a link between sleep changes and memory in
REVIEWS
Alzheimer's disease? Neuroreport. 2008; 19(11): 1159-62.
41. De Gennaro L., Gorgoni M., Reda F., Lauri G., Truglia I., Cor-done S. et al. The fall of sleep K-complex in Alzheimer disease. Sci. Rep. 2017; 7: 39688.
42. Bateman R.J., Wen G., Morris J.C., Holtzman D.M. Fluctuations of CSF amyloid-beta levels: implications for a diagnostic and therapeutic biomarker. Neurology. 2007; 68(9): 666-9.
43. Iliff J.J., Wang M., Liao Y., Plogg B.A., Peng W., Gundersen G.A. et al. A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid beta. Sci. Transl. Med. 2012; 4(147): 147ra111.
44. Xie L., Kang H., Xu Q., Chen M.J., Liao Y., Thiyagarajan M. et al. Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science. 2013; 342(6156): 373-7.
45. Kang J.E., Lim M.M., Bateman R.J., Lee J.J., Smyth L.P., Cirrito J.R. et al. Amyloid-ß dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle. Science. 2009; 326(5955): 1005-7.
46. Ju Y.E., Lucey B.P., Holtzman D.M. Sleep and Alzheimer disease pathology - a bidirectional relationship. Nat. Rev. Neurol. 2014; 10(2): 115-9.
47. Rothman S.M., Herdener N., Frankola K.A., Mughal M.R., Mattson M.P. Chronic mild sleep restriction accentuates contextual memory impairments, and accumulations of cortical Aß and pTau in a mouse model of Alzheimer's Disease. Brain Res. 2013; 1529: 200-8.
48. Iliff J.J., Chen M.J., Plog B.A., Zeppenfeld D.M., Soltero M., Yang L. et al. Impairment of glymphatic pathway function promotes tau pathology after traumatic brain injury. J. Neurosci. 2014; 34(49): 16180-93.
49. Sarter M., Bruno J.P. Cognitive functions of cortical acetylcho-line: toward a unifying hypothesis. Brain Res. Brain Res. Rev. 1997; 23(1-2): 28-46.
50. Koval'zon V.M. Sistemnye mekhanizmy «bodrstvovaniya-sna». In: Koval'zon V.M. Osnovy somnologii: fiziologiya i neyrokhimi-ya tsikla «bodrstvovanie-son». 3rd ed. Moscow: BINOM, Labo-ratoriya znaniy; 2014. (in Russian)
51. Mufson E.J., Mash D.C., Hersh L.B. Neurofibrillary tangles in cholinergic pedunculopontine neurons in Alzheimer's disease. Ann. Neurol. 1988; 24(5): 623-9.
52. Mesulam M., Shaw P., Mash D., Weintraub S. Cholinergic nucleus basalis tauopathy emerges early in the aging-MCI-AD continuum. Ann. Neurol. 2004; 55(6): 815-28.
53. Kerbler G.M., Fripp J., Rowe C.C., Villemagne V.L., Salvado O., Rose S. et al. Basal forebrain atrophy correlates with amyloid ß burden in Alzheimer's disease. Neuroimage Clin. 2014; 7: 10513.
54. Rudelli R.D., Ambler M.W., Wisniewski H.M. Morphology and distribution of Alzheimer neuritic (senile) and amyloid plaques in striatum and diencephalon. Acta Neuropathol. 1984; 64(4): 273-81.
55. Kim J., Basak J.M., Holtzman D.M. The role of apolipoprotein E in Alzheimer's disease. Neuron. 2009; 63(3): 287-303.
56. Nikodemova M., Finn L., Mignot E., Salzieder N., Peppard P.E. Association of sleep disordered breathing and cognitive deficit in APOE epsilon4 carriers. Sleep. 2013; 36(6): 873-80.
57. Cosentino F.I., Bosco P., Drago V., Prestianni G., Lanuzza B., Iero I. et al. The APOE epsilon4 allele increases the risk of impaired spatial working memory in obstructive sleep apnea. Sleep Med. 2008; 9(8): 831-9.
58. Caselli R.J., Reiman E.M., Hentz J.G., Osborne D., Alexander G.E., Boeve B.F. A distinctive interaction between memory and chronic daytime somnolence in asymptomatic APOE e4 homozygotes. Sleep. 2002; 25(4): 447-53.
59. Craig D., Hart D.J., Passmore A.P. Genetically increased risk of sleep disruption in Alzheimer's disease. Sleep. 2006; 29(8): 1003-7.
60. Vitiello M.V., Borson S. Sleep disturbances in patients with Alzheimer's disease: epidemiology, pathophysiology and treatment. CNSDrugs. 2001; 15(10): 777-96.
61. Moran M., Lynch C.A., Walsh C., Coen R., Coakley D., Lawlor
ОБзОРЫ
B.A. Sleep disturbance in mild to moderate Alzheimer's disease. Sleep Med. 2005; 6(4): 347-52.
62. Alchanatis M., Zias N., Deligiorgis N., Liappas I., Chroneou A., Soldatos C. et al. Comparison of cognitive performance among different age groups in patients with obstructive sleep apnea. Sleep Breath. 2008; 12(1): 17-24.
63. Yaffe K., Laffan A.M., Harrison S.L., Redline S., Spira A.P., En-srud K.E. et al. Sleep- disordered breathing, hypoxia, and risk of mild cognitive impairment and dementia in older women. JAMA. 2011; 306(6): 613-9.
64. Daulatzai M.A. Death by a thousand cuts in Alzheimer's disease: hypoxia - the prodrome. Neurotox. Res. 2013; 24(2): 216-43.
65. Osorio R.S., Gumb T., Pirraglia E., Varga A.W., Lu S.E., Lim J. et al. Sleep-disordered breathing advances cognitive decline in the elderly. Neurology. 2015; 84(19): 1964-71.
66. Ancoli-Israel S., Palmer B.W., Cooke J.R., Corey-Bloom J., Fio-rentino L., Natarajan L. et al. Cognitive effects of treating obstructive sleep apnea in Alzheimer's disease: A randomized controlled study. J. Am. Geriatr. Soc. 2008; 56(11): 2076-81.
67. Emamian F., Khazaie H., Tahmasian M., Leschziner G.D., Mor-rell M., Hsiung G.Y. et al. The association between obstructive sleep apnea and Alzheimer's disease: A meta-analysis perspective. Front. Aging Neurosci. 2016; 8: 78.
68. Bloom H.G., Ahmed I., Alessi C.A., Ancoli-Israel S., Buysse D.J., Kryger M.H. et al. Evidence-based recommendations for the assessment and management of sleep disorders in older persons. J. Am. Geriatr. Soc. 2009; 57(5): 761-89.
69. Gooneratne N.S., Richards K.C., Joffe M., Lam R.W., Pack F., Staley B. et al. Sleep disordered breathing with excessive daytime sleepiness is a risk factor for mortality in older adults. Sleep. 2011; 34(4): 435-42.
70. Vitiello M.V., Bliwise D.L., Prinz P.N. Sleep in Alzheimer's disease and the sundown syndrome. Neurology. 1992; 42(7, Suppl. 6): 83-93.
71. Lee J.H., Bliwise D.L., Ansari F.P., Goldstein F.C., Cellar J.S., Lah J.J. et al. Daytime sleepiness and functional impairment in Alzheimer disease. Am. J. Geriatr. Psychiatry. 2007; 15(7): 6206.
72. Bonanni E., Maestri M., Tognoni G., Fabbrini M., Nucciarone B., Manca M.L. et al. Daytime sleepiness in mild and moderate Alzheimer's disease and its relationship with cognitive impairment. J. Sleep Res. 2005; 14(3): 311-7.
73. Jones B.E. Activity, modulation and role of basal forebrain cholinergic neurons innervating the cerebral cortex. Prog. Brain Res. 2004; 145: 157-69.
74. Fronczek R., van Geest S., Frölich M., Overeem S., Roelandse F.W., Lammers G.J. et al. Hypocretin (orexin) loss in Alzheimer's disease. Neurobiol. Aging. 2012; 33(8): 1642-50.
75. Boddy F., Rowan E.N., Lett D., O'Brien J.T., McKeith I.G., Burn D.J. Subjectively reported sleep quality and excessive daytime somnolence in Parkinson's disease with and without dementia, dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease. Int. J. Geri-atr. Psychiatry. 2007; 22(6): 529-35.
76. Park M., Comella C.L., Leurgans S.E., Fan W., Wilson R.S., Bennett D.A. Association of daytime napping and Parkinsonian signs in Alzheimer's disease. Sleep Med. 2006; 7(8): 614-8.
77. Park M., Shah R.C., Fogg L.F., Wyatt J.K. Daytime sleepiness
in mild Alzheimer's disease with and without parkinsonian features. Sleep Med. 2011; 12(4): 397-402.
78. Bliwise D.L., Rye D.B., Dihenia B., Gurecki P. Greater daytime sleepiness in subcortical stroke relative to Parkinson's disease and Alzheimer's disease. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2002; 15(2): 61-7.
79. Shih Y.H., Pai M.C., Huang Y.C., Wang J.J. Sundown syndrome, sleep quality, and walking among community-dwelling people with Alzheimer disease. J. Am. Med. Dir. Assoc. 2017; 18(5): 396-401.
80. Foley D.J., Monjan A., Simonsick E.M., Wallace R.B., Blazer D.G. Incidence and remission of insomnia among elderly adults: an epidemiologic study of 6,800 persons over three years. Sleep. 1999; 22(Suppl. 2): S366-72.
81. Osorio R.S., Pirraglia E., Agüera-Ortiz L.F., During E.H., Sacks H., Ayappa I. et al. Greater risk of Alzheimer's disease in older adults with insomnia. J. Am. Geriatr. Soc. 2011; 59(3): 559-62.
82. Sung P.S., Yeh C.C., Wang L.C., Hung P.H., Muo C.H., Sung F.C. et al. Increased risk of dementia in patients with non-apnea sleep disorder. Curr. Alzheimer Res. 2017; 14(3): 309-16.
83. Levenson J.C., Benca R.M., Rumble M.E. Sleep related cognitions in individuals with symptoms of insomnia and depression. J. Clin. Sleep Med. 2015; 11(8): 847-54.
84. Stewart R., Besset A., Bebbington P., Brugha T., Lindesay J., Jenkins R. et al. Insomnia comorbidity and impact and hypnotic use by age group in a national survey population aged 16 to 74 years. Sleep. 2006; 29(11): 1391-7.
85. Kim W.H., Kim J.H., Kim B.S., Chang S.M., Lee D.W., Cho M.J. et al. The role of depression in the insomnia of people with subjective memory impairment, mild cognitive impairment, and dementia in a community sample of elderly individuals in South Korea. Int. Psychogeriatr. 2017; 29(4): 653-61.
86. Cooke J.R., Ayalon L., Palmer B.W., Loredo J.S., Corey-Bloom J., Natarajan L. et al. Sustained use of CPAP slows deterioration of cognition, sleep, and mood in patients with Alzheimer's disease and obstructive sleep apnea: A preliminary study. J. Clin. Sleep Med. 2009; 5(4): 305-9.
87. Troussiere A.C., Charley C.M., Salleron J., Richard F., Delbeuck X., Derambure P. et al. Treatment of sleep apnoea syndrome decreases cognitive decline in patients with Alzheimer's disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2014; 85(12): 1405-8.
88. Moraes W., Poyares D., Sukys-Claudino L., Guilleminault C., Tufik S. Donepezil improves obstructive sleep apnea in Alzheimer disease: a double-blind, placebo-controlled study. Chest. 2008; 133(3): 677-83.
89. Mizuno S., Kameda A., Inagaki T., Horiguchi J. Effects of donepezil on Alzheimer's disease: the relationship between cognitive function and rapid eye movement sleep. Psychiatry Clin. Neuro-sci. 2004; 58(6): 660-5.
90. Cooke J.R., Loredo J.S. Liu L., Marler M. Corey-Bloom J., Fio-rentino L., Harrison T. et al. Acetylcholinesterase inhibitors and sleep architecture in patients with Alzheimer's disease. Drugs Aging. 2006; 23(6): 503-11.
91. Ishikawa I., Shinno H., Ando N., Mori T., Nakamura Y. The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr. 2016; 28(3): 157-64.
