CC BY
32
Актуальные вопросы неврологии doi: 10.24412/2226-0757-2022-12818
Нарушения обоняния на фоне COVID-19: клинико-нейровизуализационный анализ
А.А. Раскуражев, П.И. Кузнецова, Р.Н. Коновалов, М.М. Танашян
Потеря обоняния (аносмия) у больных COVID-19 стала одним из характерных признаков этой патологии. Нейронные корреляты аносмии и ее коррекции до сих пор не изучены. Авторами проведено комплексное клинико-нейровизуали-зационное обследование (в том числе функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) головного мозга по оригинальной обонятельной парадигме) 3 пациентов, перенесших COVID-19, с разной степенью восстановления обоняния. Отмечены различные паттерны активации в ответ на обонятельную парадигму. Только у 1 больного (с полным восстановлением обоняния) отмечена активация левой лобной верхней извилины, правой постцентральной извилины, правой затылочной средней извилины при отсутствии активации орбитофронтальной коры. У 2-го пациента на фоне сохранного обоняния активации на фМРТ не было, так же как и у 3-го пациента (с персистирующей аносмией). Представленная серия случаев демонстрирует определенный паттерн активации на фМРТ в ответ на обонятельные стимулы без вовлечения орбитофронтальной области. Отсутствие активации на фМРТ у больного с субъективной нор-мосмией может свидетельствовать о замедленных механизмах восстановления обоняния. Потенциальной модальностью коррекции нарушений обоняния может служить использование нейротрофических препаратов (например, Церебролизина), однако это требует дальнейших исследований.
Ключевые слова: COVID-19, аносмия, функциональная магнитно-резонансная томография, Церебролизин.
Введение
В декабре 2019 г в Ухане, провинция Хубэй (КНР), вспыхнула новая респираторная вирусная инфекция SARS-CoV-2 (COVID-19) с возможностью передачи от человека к человеку [1]. К июлю 2022 г. распространенность инфекции во всем мире достигла 54 790 1157 зарегистрированных случаев заболевания, из них 6 339 899 летальных исходов (данные с сайта Всемирной организации здравоохранения на 6 июля 2022 г) [2]. Основными первичными клиническими проявлениями COVID-19 служат повышение температуры тела, кашель, одышка, а также признаки поражения легких по типу "матового стекла" (по данным компьютерной томографии органов грудной клетки) [3].
На сегодняшний день известно, что при развитии ин-фекционно-токсического синдрома в результате заражения COVID-19 также происходит поражение периферической и центральной нервной системы (ЦНС). Учитывая широкое отражение и описание симптомов заболевания в средствах массовой информации, пациенты стали больше обращать внимание в том числе на такие его проявления, как гипосмия или аносмия [4-6].
По данным разных исследователей, нарушения обоняния на фоне новой коронавирусной инфекции
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Антон Алексеевич Раскуражев - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. 1-го неврологического отделения. Полина Игоревна Кузнецова - канд. мед. наук, науч. сотр. 1-го неврологического отделения. Родион Николаевич Коновалов - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отделения лучевой диагностики. Маринэ Мовсесовна Танашян - докт. мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН, зав. 1-м неврологическим отделением, зам. директора по научной работе. Контактная информация: Кузнецова Полина Игоревна, angioneurology0@gmail.com
(SARS-CoV-2) возникают в 68% случаев. На поверхности вируса SARS-CoV-2 находится белок S1, который взаимодействует с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АСЕ2) на поверхности различных клеток-хозяев. В норме этот рецепторный фермент превращает ангиотен-зин II в ангиотензин I, он неспецифичен для тканей и обнаруживается в легких, почках, жировой ткани, щитовидной железе, что отчасти объясняет наиболее тяжелое течение и наибольшую распространенность последствий перенесенной инфекции среди больных с избыточной массой тела, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, заболеваниями щитовидной железы, сахарным диабетом и др. [7, 8].
Рецептор АСЕ2 также обнаружен в нервной системе, чем может объясняться прямой или косвенный путь его воздействия на нервную систему. Учитывая особенности строения обонятельной системы человека, включающей обонятельный эпителий, обонятельные луковицы, обонятельный нерв, существует мнение, что через решетчатую пластинку коронавирусы могут попадать в ЦНС.
Нарушения обоняния и вкуса были частым симптомом новой коронавирусной инфекции у 417 пациентов в многоцентровом европейском исследовании, включавшем 12 стран (Франция, Испания, Бельгия, Италия и др.), причем 85,6% больных жаловались на потерю обоняния и 88% - на потерю вкуса. Эти симптомы были выраженными и часто встречались у женщин (р = 0,001). Авторы исследования выдвигают важнейший постулат: внезапное развитие аносмии и/или дисгевзии следует расценивать как симптом SARS-CoV-2 [9].
Нами проведено пилотное исследование феномена аносмии с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) на разных этапах восстановления обоняния у пациентов, перенесших COVID-19.
4) Нервные болезни 2*2022 http://atm-press.ru
Материал и методы
В исследование были включены 3 пациента (возраст 30-34 года) с лабораторно подтвержденной (по данным полимеразной цепной реакции и определению уровня антител к SARS-CoV-2) новой коронавирусной инфекцией. В период развернутых клинических проявлений у больных субъективно выявлялась тотальная аносмия. Для оценки степени гипосмии нами был выбран самостоятельный мини-опросник по обонянию (Self-reported Mini Olfactory Questionnaire, Self-MOQ) (таблица) [10].
У пациента № 1 отмечалось субъективное полное восстановление обонятельной функции (0 баллов по Self-MOQ). У пациента № 2 субъективно отмечено частичное восстановление обонятельной функции (ощущал запахи кофе, жженого сахара, однако не различал запахи цветов, духов) на 80-й день от развития острой инфекционной симптоматики (3 балла по Self-MOQ). У пациента № 3 наблюдалась субъективная полная аносмия (60 дней после появления симптомов) (5 баллов по Self-MOQ).
Протокол фМРТ. Обследование проводилось на МРТ-сканере Siemens Magnetom Prisma 3.0T. Протокол включал следующие режимы: Т2-взвешенные изображения (для исключения структурных повреждений головного мозга), T1-MPRAGE (получение анатомических данных для последующего наложения функциональных данных), Т2*ГРЭ (градиентное эхо в аксиальной проекции для изображения функциональной активации).
Протокол парадигмы фМРТ. Для исследования использовали шприц (100 мл), вместо иглы присоединяли эластичную трубку (длиной 100 см), к другому концу которой возле ноздрей испытуемого прикрепляли носовую канюлю. Внутрь шприца помещали ватный диск, смоченный эссенцией лаванды. Пациентов просили с закрытыми глазами дышать через нос в расслабленном состоянии, не делая форсированных вдохов и движений, не анализируя наличие или отсутствие запахов. Исследователь находился в кабине МРТ и по сигналу нажимал на поршень шприца, подавая под давлением воздух с запахом лаванды (длительность подачи 20 с), затем по сигналу подачу прекращали и набирали воздух в шприц. Затем цикл повторялся, всего было выполнено 4 цикла по 40 с.
Анализ данных фМРТ. Данные оценивали с использованием пакета статистической обработки SPM12 (Wellcome Trust Centre for Neuroimaging, Великобритания) для MATLAB (версия R2021A). Объемы функциональных данных были усреднены и линейно коррелированы с анатомическим файлом (относительно стандартного координатного пространства MNI (Montreal Neurological Institute - Монреальский неврологический институт)). Данные представлены в виде цветных карт, наложенных на анатомическое представление, те же самые данные представлены в цифровом формате с указанием зоны активации (ее объем и координаты в стереотаксическом пространстве MNI). Груп-
Самостоятельный мини-опросник по обонянию (Self-MOQ) (адаптировано из [9])
Вопрос Количество баллов (за каждый положительный ответ)
В парфюмерном магазине я едва ощущаю ароматы 1
Я не чувствую запаха кофе и свежеиспеченного хлеба 1
В цветочном магазине я не ощущаю запахов 1
На месте дорожных работ не чувствую запаха битума 1
Не распознаю запаха только что скошенной травы 1
повой анализ не проводился. Используемое программное обеспечение: xjView 8.4 (Human Neuroimaging Lab, Baylor College of Medicine) и MRIcroGL 1.2.20210317.
Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ "Научный центр неврологии".
Результаты
По данным фМРТ головного мозга структурных или сигнальных аномалий (включая обонятельные луковицы и борозды) выявлено не было. Карты активации по данным BOLD-сигнала (BOLD - blood oxygen level dependency (зависящий от уровня кислорода крови)) (с помощью описанной обонятельной парадигмы) были объединены с многоплоскостными Т1-взвешенными изображениями у пациента № 1 (рисунок).
Зоны активации отсутствовали в области орбитофрон-тальной коры (ОФК) (как наиболее ожидаемой), в то время как в области левой верхней лобной извилины наблюдалось увеличение сигнальных характеристик, как и в области постцентральной извилины (справа, поле Бродмана 4), средней затылочной извилины и клина (справа, поле Бродмана 18) (см. рисунок). У пациентов № 2 и № 3 не отмечалось какой-либо значительной активации кластеров при обонятельной стимуляции.
Обсуждение
Патобиология развития нарушений в обонятельной сфере чрезвычайно многообразна и включает в себя спектр от ольфакторных галлюцинаций, частичной и полной аносмии до какосмии и дисгевзии. Поиск механизмов развития актуален для понимания точек приложения в терапии данных нарушений. Учитывая короткий период наблюдений за пациентами с постковидными обонятельными девиациями, даже небольшие исследования по этой тематике представляют собой актуальную тему для дискуссии.
На момент непосредственного выполнения описанного исследования в международных базах данных нами было найдено лишь 1 наблюдение, в котором отмечалось отсутствие активации ОФК у пациента с нарушениями
Нервные б ллезни 2*2022 http://atm-press.ru
Данные пациента № 1: а - активация левой лобной верхней извилины в ответ на обонятельный стимул (корреляционное значение р = 0,001); б - активация правой постцентральной извилины (поле Бродмана 4) в ответ на обонятельный стимул (корреляционное значение р < 0,001); в - активация правой средней затылочной извилины в ответ на обонятельный стимул (корреляционное значение р = 0,001).
обоняния и вкуса, связанными с COVID-19 [6]. К настоящему времени опубликованы результаты сравнительного исследования нейровизуализационных характеристик (в том числе ольфакторной фМРТ) у пациентов с COVID-ас-социированной обонятельной дисфункцией и у больных, у которых дизосмия была связана с иными инфекционными патологиями [11]. В этой работе была отмечена более выраженная тригеминосенсорная активация у пациентов с COVID-19 при отсутствии значимых изменений в работе ОФК и энторинальной коры.
Если говорить о патогенезе обонятельных расстройств на фоне COVID-19, то следует признать недостаточными наши представления об этом вопросе. К потенциальным
мишеням патологического процесса относятся обонятельный эпителий и обонятельная луковица. Важность прикладных исследований в этом направлении подчеркивается отсутствием на сегодняшний день эффективной терапии нарушений обоняния. Возможные методики лечения аносмии включают местное применение глюкокортикостероидов и "ольфакторные тренировки" (smell training) [12], однако их действенность в условиях реальной клинической практики остается неясной. Поскольку известно, что чувствительные обонятельные нейроны способны к регенерации, потенциальным терапевтическим агентом могут служить препараты, обладающие нейротрофическим действием. Так, в исследовании C. Jia et al. была продемонстрирована роль цилиарного нейротрофического фактора (ciliary neurotrophic factor, CNTF) в потенцировании нейрогенеза обонятельного эпителия [13]. CNTF входит в состав такого широко используемого в комплексной терапии цереб-роваскулярных и нейродегенеративных заболеваний, а также травматических поражений ЦНС препарата, как Церебролизин.
В 2021 г. было проведено интервенционное пилотное исследование, посвященное оценке лечения аносмии после перенесенной новой коронавирусной инфекции с помощью Церебролизина. Случайная выборка включала 100 пациентов (от 20 до 60 лет) с остро развившейся гипосмией/аносмией и/или гипогевзией/агевзией после перенесенной коронавирусной инфекции, симптомы которой сохранялись до начала исследования. Оценку нарушения функции проводили по наличию на 30-й или 60-й день аносмии/агевзии. Терапия включала в себя внутримышечное введение 10 мл препарата (1 мл содержит 215,2 мг Церебролизина) 1 раз в день 5 раз в неделю на протяжении 1 мес (всего 20 введений). Наличие вышеуказанных симптомов оценивали с помощью опросника NHNES (National Health and Nutrition Examination Survey - Национальное исследование состояния здоровья и питания населения) [14]. В настоящее время основные результаты исследования еще не опубликованы, однако, базируясь на представленных выше соображениях, можно говорить о том, что использование препаратов, содержащих CNTF (в том числе Церебролизина), является оправданным направлением для дальнейших клинических исследований.
Представленная нами серия случаев активации участков головного мозга, визуализируемой с помощью фМРТ, может не быть связана с клиническим восстановлением обоняния. У пациента № 1 имело место полное выздоровление и усиление BOLD-сигнала в нескольких областях, в то время как у пациента № 2 (с частичным выздоровлением) не наблюдалось значительной кластерной активации, а у пациента № 3 ее не было отмечено совсем. Это может означать отсроченный ответ на фМРТ у пациентов с субъективным ощущением запаха и требует проведения дальнейших когортных исследований.
Нервные б ллезни 2*2022 http://atm-press.ru
Заключение
Существующие на сегодняшний день данные о механизмах поражения органа обоняния человека на фоне новой коронавирусной инфекции противоречивы [15]. Авторы не пытались ответить на эти вопросы, а лишь ограничились исследованием самого феномена аносмии, а также особенностей ответа на предъявляемые стимулы (по данным фМРТ) на разных этапах восстановления ольфакторной функции после перенесенного COVID-19. Патогенетически оправданным представляется использование препарата Церебролизин в комплексной терапии расстройств обоняния у пациентов, перенесших COVID-19, однако требуются дальнейшие исследования в этом направлении (в том числе с использованием фМРТ).
Список литературы
1. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, Ren R, Leung KSM, Lau EHY Wong JY Xing X, Xiang N, Wu Y, Li C, Chen Q, Li D, Liu T, Zhao J, Liu M, Tu W, Chen C, Jin L, Yang R, Wang Q, Zhou S, Wang R, Liu H, Luo Y, Liu Y Shao G, Li H, Tao Z, Yang Y, Deng Z, Liu B, Ma Z, Zhang Y, Shi G, Lam TTY, Wu JT, Gao GF, Cowling BJ, Yang B, Leung GM, Feng Z. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. The New England Journal of Medicine 2020 Mar;382(13):1199-207.
2. World Health Organization. WHO coronavirus (COVID-19) dashboard. Available from: https://covid19.who.int/ Accessed 2022 Jul 12.
3. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY Chen RC, Tang CL, Wang T, Chen PY Xiang J, Li SY, Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY Zhong NS; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. The New England Journal of Medicine 2020 Apr;382(18):1708-20.
4. Marchese-Ragona R, Restivo DA, De Corso E, Vianello A, Nicolai P, Ottaviano G. Loss of smell in COVID-19 patients: a critical review with emphasis on the use of olfactory tests. Acta Otorhinolaryngo-logica Italica 2020 Aug;40(4):241-7.
5. Gane SB, Kelly C, Hopkins C. Isolated sudden onset anosmia in COVID-19 infection. A novel syndrome? Rhinology 2020 Jun;58(3):299-301.
6. Ismail II, Gad KA. Absent blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging activation of the orbitofrontal cortex in a patient with persistent cacosmia and cacogeusia after COVID-19 infection. JAMA Neurology 2021 May;78(5):609-10.
7. Путилина М.В., Гришин Д.В. SARS-CoV-2 (COVID-19) как предиктор нейровоспаления и нейродегенерации. Потенциальные стратегии терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуск. 2020;120(8):58-64.
8. Baig AM. Neurological manifestations in COVID-19 caused by SARS-CoV-2. CNS Neuroscience & Therapeutics 2020 May;26(5):499-501.
9. Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, Horoi M, Le Bon SD, Rodriguez A, Dequanter D, Blecic S, El Afia F, Distinguin L, Chek-koury-Idrissi Y Hans S, Delgado IL, Calvo-Henriquez C, Lavi-gne P, Falanga C, Barillari MR, Cammaroto G, Khalife M, Leich P, Souchay C, Rossi C, Journe F, Hsieh J, Edjlali M, Carlier R, Ris L, Lovato A, De Filippis C, Coppee F, Fakhry N, Ayad T, Saussez S. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. European Archives of Oto-Rhino-Lar-yngology 2020 Aug;277(8):2251-61.
10. Zou L, Linden L, Cuevas M, Metasch M, Welge-Lussen A, Hahner A, Hummel T. Self-reported mini olfactory questionnaire (Self-MOQ): a simple and useful measurement for the screening of olfactory dysfunction. The Laryngoscope 2020 Dec;130(12):E786-90.
11. Yildirim D, Kandemirli SG, Tekcan Sanli DE, Akinci O, Altundag A. A comparative olfactory MRI, DTI and fMRI study of COVID-19 related anosmia and post viral olfactory dysfunction. Academic Radiology 2022 Jan;29(1):31-41.
12. Ahmed AK, Sayad R, Mahmoud IA, El-Monem AMA, Badry SH, Ibrahim IH, Hafez MH, El-Mokhtar MA, Sayed IM. "Anosmia" the mysterious collateral damage of COVID-19. Journal of NeuroVirol-ogy 2022 Mar;22:189-200.
13. Jia C, Oliver J, Gilmer D, Lovins C, Rodriguez-Gil DJ, Hagg T. Inhibition of focal adhesion kinase increases adult olfactory stem cell self-renewal and neuroregeneration through ciliary neurotrophic factor. Stem Cell Research 2020 Dec;49:102061.
14. NIH; U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Cer-ebrolysin for treatment of Covid-related anosmia and ageusia. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04830943?cond=anosmia+cerebrolysin&draw=2&rank=1#-contactlocation Accessed 2022 Jul 12.
15. Танашян М.М., Кузнецова П.И., Раскуражев А.А. Неврологические аспекты COVID-19. Анналы клинической и экспериментальной неврологии 2020; 14(2):62-9. >
Olfactory Dysfunctions in COVID-19: Clinical and Neuroimaging Analysis
A.A. Raskurazhev, P.I. Kuznetsova, R.N. Konovalov, and M.M. Tanashyan
The loss of sense of smell, or anosmia, is one of the specific features of COVID-19. Neuronal correlates of anosmia and its treatment have not been studied until now. The authors conducted a complex clinical and neuroimaging examination of 3 patients with the history of COVID-19 and different olfactory recovery rate with the application of functional magnetic resonance imaging (fMRI) of brain using an original olfactory paradigm. Different activation patterns were observed in response to the olfactory paradigm. Only 1 patient with complete olfactory recovery showed the activation of left superior frontal gyrus, right postcentral gyrus, and right middle occipital gyrus in the absence of orbitofrontal cortex activation. No activation was detected in the fMRI of the second patient with preserved olfaction, as well as in the third patient suffering from persistent anosmia. This case series demonstrated a certain activation pattern of fMRI in response to olfactory stimuli outside the orbitofrontal area. The absence of fMRI activation in a patient with subjective normosmia might suggest a delayed mechanism of olfactory recovery. The application of neurotrophic agents, e.g. Cerebrolysin, is a potential treatment modality, which requires further investigations.
Key words: COVID-19, anosmia, functional magnetic resonance imaging, Cerebrolysin.
Нервные б ллезни 2*2022 http://atm-press.ru
