CC BY
109
Л.Н. ДОЛГОВА, д.м.н., И.Г. КРАСИВИНА, д.м.н.
Дорожная клиническая больница на ст. Ярославль ОАО «РЖД», Ярославский государственный медицинский университет
НАРУШЕНИЯ
МИНЕРАЛЬНОЙ ПЛОТНОСТИ КОСТИ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С БЕРЕМЕННОСТЬЮ И ЛАКТАЦИЕЙ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Традиционно проблема остеопороза (ОП) и остеопении (ОПе) у женщин ассоциируется с периодом постменопаузы. Повышенная хрупкость кости и остеопоротические переломы у беременных, родильниц и кормящих женщин менее ожидаемы, однако их социально-экономическое бремя может оказаться значительным. Ни существующая на сегодняшний день классификация ОП, ни международная классификация болезней не выделяют отдельной рубрики ОП, ассоциированного с беременностью, родами и лактацией [1].
Ключевые слова:
остеопороз остеопения
минеральная плотность костной ткани кальций, магний
Социальная программа «Остеоскрининг Россия», действовавшая в период 2010-2013 гг. на территории 10 городов РФ, включала в себя обследование лиц старше 50 лет, состоявшее из оценки наличия факторов риска развития ОП и переломов на основе международного вопросника FRAX® и бесплатной денси-тометрии дистальных отделов костей предплечья на аппарате DTX-200 [2]. Состояние минеральной плотности костной ткани (МПКТ) беременных и лактирующих женщин в данной программе не изучалось. Тем не менее категории беременных и кормящих женщин обязательно выделяются в рекомендациях профилактической направленности, касающихся потребления кальция (1 300-1 500 мг/сут) и витамина D (от 600 до 1 000 МЕ колекальциферола в сутки по показаниям и до 2 000 МЕ при выявлении дефицита витамина D во время беременности) [1, 3, 4]. Недостаточное потребление пищевого кальция беременными женщинами может повышать риск развития ОПе у родильниц [5].
Даже физиологически протекающая беременность характеризуется напряженностью всех метаболических процессов, в т. ч. и фосфорно-кальциевого обмена, затрагивающего процессы костного ремоделирования. С одной стороны, повышение уровня эстрогенов во время беременности могло бы служить превентивным фактором, сохраняющим МПКТ, но, с другой стороны, повышенный расход пластических субстратов, минералов и витаминов, транзиторное гестационное повышение тироидных,
глюкокортикостероидных и ряда других гормонов в ряде случаев смещает равновесие в сторону снижения качества материнской кости. Боль в нижней части спины и тазовом поясе - достаточно частый симптом во время беременности, нередко приводящий к инвалидизации [6].
Изучение избранных параметров костного метаболизма у 80 беременных жительниц г. Москвы (РФ) выявило сопряженность между снижением МПКТ и экскрецией маркеров костной резорбции: пиридинолина, дезоксипи-ридинолина и С-концевых телопептидов [7].
Ультразвуковое денситометрическое обследование 131 беременной в разных сроках гестации, осуществленное на базе московской женской консультации в период с октября 2012 г. по март 2013 г., определило, что нормальная прочность костной ткани ^-скор > -1,0 SD) была выявлена только у 41% женщин, а у 49% беременных было обнаружено снижение прочности костной ткани ^-скор < -1,0 SD) и у 10% пациенток - выраженное снижение данного параметра ^-скор < -2,5 SD). Максимальная распространенность снижения плотности костной ткани была выявлена в III триместре беременности. Анализ фактического питания 58 женщин изученной популяции выявил в рационе беременных выраженный дефицит железа, фолиевой кислоты, магния и кальция [8].
ОПе в процессе гестации была выявлена у 12,3% беременных, из них у 6,7% пациенток во II триместре беременности и у 5,6% в сроке 30-32 нед. В подавляющем большинстве наблюдений (86,4%) снижение показателей плотности костной ткани было изолированным в средней трети большеберцовой кости или в дистальной трети лучевой кости [9]. В этом же исследовании, выполненном под руководством Н.Д. Гаспарян [10], уже I триместр беременности характеризовался напряжением костно-минерального обмена: при сроке гестации 10-12 нед.
32 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ •
№02. 2016
у беременных с ОПе было выявлено увеличение суточной экскреции кальция с мочой и повышение уровня остеокальцина в сыворотке крови.
Измерение МПКТ методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, проведенное на 4-6-е сутки после родов у 35 женщин Ленинградской области, выявило ОПе хотя бы в одном отделе скелета у 51,4% родильниц. Родильницы с ОПе отличались сниженным потреблением кальция (961 ± 26 мг/сут против 1 291 ± 32 мг/сут). Группу сравнения в данном исследовании составляли 40 здоровых небеременных женщин, сопоставимых по возрасту и индексу массы тела, ОПе у которых имела место в 30% случаев (т. е. в 1,7 раза реже). Наиболее значимые различия касались поясничного отдела позвоночника -остеопения такой локализации у родильниц встречалась в 2,3 раза чаще. Обследованные родильницы наблюдались весь период беременности с потриместровой оценкой потребления кальция, а также содержания у них в крови ряда маркеров ремоделирования костной ткани, витамина D, паратгормона, инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1). Оценка потребления кальция на протяжении беременности позволила разделить беременных на 2 подгруппы: со средним потреблением кальция 768 ± 11 мг/сут (от 640 до 800 мг/сут, п = 19) и 1 304 ± 36 мг/сут (от 1 200 до 1 400 мг/сут, п = 16). В подгруппах родильниц с разным потреблением кальция частота ОПе в проксимальном отделе бедра была одинаковой, а в поясничном отделе позвоночника и дистальном отделе предплечья в подгруппе женщин, потреблявших менее 800 мг кальция, ОПе встречалась соответственно в 2,5 и 3,5 раза чаще, чем у женщин, потреблявших более 800 мг кальция.
Физиологическая репродуктивная резорбция кости обычно не вызывает переломов, а женщины с переломами в период беременности, родов и лактации, скорее всего, имеют дополнительные вторичные причины потери костной массы и хрупкости
Однако количество потребляемого при беременности кальция является неединственным фактором, определяющим костный обмен, т. к. в подгруппе женщин, потреблявших более 800 мг кальция, ОПе в послеродовом периоде встречалась в позвоночнике в 18,8% случаев, а в проксимальном отделе бедра и дистальном отделе предплечья -в 10,5% случаев. Авторы не получили подтверждения теории физиологического гестационного гиперпаратирео-идизма, но обнаружили влияние ИФР-1 на процессы ремоделирования костной ткани длинных трубчатых костей во время беременности. Повышение уровня ИФР-1 отмечалось со II триместра у всех женщин и коррелировало с уменьшением МПКТ предплечья в группе с недостаточным потреблением кальция [11, 12].
В то же время аналогичное обследование с применением двухэнергетической рентгеновской абсорбциоме-трии шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника у 132 израильских родильниц выявило
всего 2 человек (1,5%) с низкими значениями МПКТ при общей тенденции к более низким показателям МПКТ в позвоночнике по сравнению с шейкой бедра [13]. Вероятно, географическая широта (достаточная инсоляция), а также особенности питания и приверженность к выполнению профилактических мероприятий имеют значение для объяснения таких различий.
В связи с редкой встречаемостью постгравидарный и постлактационный ОП не имеют стандартов ведения больных, поэтому представляет интерес изучение отдельных случаев. Поиск таких случаев, опубликованных за последние 5 лет в базе PubMed, позволил обнаружить 18 публикаций, объединивших 24 клинические ситуации. Приведем некоторые из них.
Описан случай множественных компрессионных переломов тел позвонков у 24-летней женщины через 4 мес. после родов. Ей было предложено стандартное в таких случаях лечение терипаратидом, однако она отказалась прекращать лактацию. Для уменьшения болевого синдрома использовали спинальный ортез и прием препаратов кальция с витамином D. На протяжении 3 мес. такой терапии боль была купирована, но улучшения костной плотности не получено. После 8 мес. терапии, когда ребенок был отнят от груди, женщине назначили терипаратид. Через год лечения новых переломов не было [14].
Представлен случай перелома крестца у 36-летней женщины с развитием сильных болей в спине и правой ягодице через два дня после кесарева сечения (масса ребенка 3,9 кг). Диагноз был подтвержден методами магнитно-резонансной (МРТ) и компьютерной томографии, в то время как рентгенография не выявила патологических костных изменений. Пациентка не имела факторов риска ОП, за исключением беременности и лактации [15].
Случай тяжелого ОП у молодой женщины дебютировал полиартралгиями во время второй беременности. После родов боли усилились, но рентгенографически не было обнаружено костных патологических изменений. Сцинти-графическое исследование соответствовало воспалительному ревматическому заболеванию. Только через 6 мес. после родов в связи с усилением правосторонней коксал-гии был выявлен перелом шейки бедра. Повторная сцинти-графия выявила старые переломы ребер и первого поясничного позвонка. Последующее исследование МРТ всего тела выявило несколько переломов костей нижних конечностей. Несмотря на исчерпывающее биологическое, радиологическое и гистологическое тестирования, не было найдено вторичной причины для ОП. Было сделано заключение о том, что пациентка страдает постгравидарным ОП. Пациентке была начата терапия терипаратидом. Таким образом, представлен случай атипичного течения ОП, ассоциированного с беременностью и лактацией, симулирующего воспалительное ревматическое заболевание [16].
Три случая транзиторного ОП у первородящих повторно-беременных были диагностированы методом МРТ в связи с жалобами на боли в бедре. С помощью коррекции диеты (ограничение набора массы тела) и физической активности (снижение риска падений) было достигнуто улучшение костного метаболизма после родов [17].
Описан случай постлактационного ОП у 31-летней пациентки, выносившей близнецов. Костная гистоморфо-метрия подтвердила высокую степень костной резорбции. Положительная динамика процесса была получена через год лечения внутривенными инфузиями золендро-новой кислоты [18].
Назначение антирезорбтивной терапии не отменяет, а предполагает дополнительное назначение препаратов кальция. Становится очевидным, что своевременное, профилактическое применение таких лекарственных средств может улучшить прогноз беременной и новорожденного
Развитие серьезного постлактационного ОП с множественными компрессионными переломами позвоночника было диагностировано у 23-летней женщины. Пациентка обратилась в клинику через 2 мес. после обычных родов с сильными болями в спине. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия выявила снижение Т- и Z-баллов в поясничном отделе. Методом МРТ позвоночника было определено снижение костной массы в грудных (5, 7, 10, 11, 12) позвонках. Выставлен диагноз постлактационный ОП. Лактация была прекращена и назначено лечение: кальций 1 000 мг/сут, колекальци-ферол 800 мг/сут, терипаратид 20 мг/сут. Через 12 и 18 мес. терапии костная масса увеличилась на 8 и 27% соответственно. Авторы комментируют свой выбор в пользу терипаратида тем, что бисфосфонаты эффективны, но опасны, т. к. могут аккумулироваться в кости и подвергать опасности плод в последующие беременности. Терипаратид оптимален для лечения данного состояния, т. к. безопасен и эффективен [19].
Транзиторный ОП бедра может быть причиной болей в тазобедренных суставах у женщин III триместра беременности. При этом методом МРТ обнаруживаются участки отека костного мозга бедренных костей. Описан случай транзиторного ОП бедра у женщины 34 лет, имевшей анамнез недифференцированного спондилоартрита с 2004 г. (случай опубликован в 2014 г.). Лечение данной пациентки было консервативным и заключалось в отказе от лактации, ограничении статических нагрузок и повышенном потреблении кальция и витамина D [20].
Обобщая накопленные данные, C.S. Kovacs et aL. [21, 22] отмечают, что абсорбция кальция в кишечнике во время беременности удваивается, но если потребление кальция недостаточно, материнский скелет будет подвергаться усиленной резорбции во время III триместра. Лактация, независимо от приема кальция, характеризуется потерей 5-10% трабекулярной кости. После завершения лактации материнский скелет, как правило, восстанавливается до предварительного содержания минеральных веществ и силы. Физиологическая репродуктивная резорбция кости обычно не вызывает переломов, а женщины с переломами в период беременности, родов и лактации, скорее всего, имеют дополнительные вторичные причины потери
34 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ • №02, 2016
костной массы и хрупкости. В связи с относительно редкими случаями переломов в послеродовом периоде патогенез их во многом не ясен. Описываются отдельные случаи, в которых применялись для лечения терипара-тид, стронция ранелат, бисфосфонаты, кифопластика. Авторы указывают на важность оценки риска ОП до беременности.
Действительно, в опубликованных случаях есть и такие, в которых имел место серьезный преморбидный фон, провоцировавший уменьшение МПКТ и развитие переломов. Так, представлены два случая ОП после лечения низкомолекулярными гепаринами в течение всей беременности. Пациентка 34 лет обратилась через 3 мес. после второй беременности с сильными болями в спине. Она получала эноксапарин натрия 40 мг/сут в течение 8 мес. беременности. У нее выявили снижение костной массы в 12-м грудном, 1-м и 2-м поясничных позвонках. Выявлены множественные компрессионные переломы позвоночника. Назначен ризедронат 35 мг/сут, кальций и витамин D. Другой пациентке, 36 лет, диагноз ОП с множественными переломами выставлен на третьей неделе после родов. Она получала эноксапарин натрия 60 мг/сут в течение беременности. Выраженный ОП в поясничных позвонках, компрессионные переломы в ТИ 5-8, ТИ 11-12, L2-5 были определены методами двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии и МРТ. Назначены каль-цитонин 200 мг/сут, кальций, витамин D. Авторы делают заключение о том, что применение низкомолекулярных гепаринов во время беременности следует расценивать как фактор риска ОП [23].
Также имеется описание случая тяжелого послеродового ОП у 27-летней женщины, перенесшей тироидэктомию в связи с обнаружением папиллярной карциномы. У пациентки, имевшей до беременности послеоперационный гипотиреоз и гипопаратиреоз, в периоде лактации были диагностированы множественные переломы позвонков, сопровождавшиеся сильной болью в спине. Метаболические характеристики данного случая - гиперкальциемия, гиперкальциурия, повышение уровней щелочной фосфа-тазы, витамина D. МПКТ в поясничном отделе позвоночника была резко уменьшена, что связывают не только с лактацией, но и с приемом высоких доз левотироксина натрия. Прекращение лактации привело к улучшению метаболического профиля и МПКТ пациентки. Авторы комментируют случай дополнительной рекомендацией для больных гипопаратиреозом о временном уменьшении дозы альфакальцидола на время лактации [24].
Временное уменьшение МПКТ наблюдается примерно у 5% здоровых женщин в период беременности и лактации. Риск увеличивается у женщин с преждевременным истощением яичников, что характерно для женщин старше 40 лет. При выявлении у них в случае наступления беременности снижения МПКТ следует помнить об усугублении риска переломов в период лактации [25].
Анализ имеющихся сведений обосновывает целесообразность лечебно-профилактических мероприятий по коррекции кальциево-фосфорного обмена и костного метаболизма у беременных женщин и в послеродовом
периоде. Для лечения постгравидарных и постлактационных нарушений МПКТ в качестве базиса всегда обсуждается назначение препаратов кальция и витамина D, а при условии прекращения лактации возможно назначение антирезорбтивной терапии, в качестве которой чаще использовались бисфосфонаты и терипаратид (соответственно 8 и 5 случаев из 24).
Результаты применения бисфосфонатов при ОП беременных противоречивы. Исследования на животных демонстрируют неблагоприятный эффект как на плод, так и на мать, особенно если применяемые дозы выше, чем обычно применяемые для людей. Бисфосфонаты проникают через гематоплацентарный барьер. Наблюдались затяжные роды, материнская смертность, выкидыши, замедленное развитие, нарушения в развитии скелета плода, малый рост при рождении, нарушения роста зубов [26]. Отдел клинической и эпидемиологической генетики Университета Падуи собрал данные о 10 женщинах, которые принимали бисфосфонаты при беременности, протекавшей на фоне аутоиммунных ревматических заболеваний. Эти данные показали высокую частоту (20%) врожденных нарушений. Авторы рекомендуют не принимать бисфосфонаты при беременности [27].
Анализ 78 случаев применения бисфосфонатов у женщин до и во время беременности (среди них у 7 до
и во время лактации) не продемонстрировал серьезных неблагоприятных эффектов у подавляющего большинства матерей и детей. Отмечались случаи преждевременных родов, низкого веса и транзиторной гиперкальцие-мии новорожденного. В то же время зарегистрированы спонтанные аборты, врожденные аномалии, которые можно расценивать как результат основного заболевания матери и сопутствующего лечения [28].
Назначение антирезорбтивной терапии не отменяет, а предполагает дополнительное назначение препаратов кальция. Становится очевидным, что своевременное профилактическое применение таких лекарственных средств может улучшить прогноз беременной и новорожденного. В этом отношении представляют интерес препараты, содержащие дополнительно ряд микроэлементов, также обладающих определенным превентивным потенциалом.
Таким образом, ОПе и ОП, ассоциированные с беременностью, родами и лактацией, являются малоизученными состояниями, вследствие чего часто не диагностируются своевременно. Распространенность, этиология и точный патогенез данных состояний до конца не изучены, что стимулирует проведение дальнейших исследований в этом направлении. Большое значение имеет профилактика ОПе и ОП в период беременности и лактации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Остеопороз. Клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу / Под ред. О. М. Лесняк, Л. И. Беневоленской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 269 с.
2. Никитинская О.А., Торопцова Н.В. Социальная программа «Остеоскрининг Россия» в действии. Фарматека, 2012, 6: 90-93.
3. Лесняк О.М., Никитинская О.А., Торопцова Н.В., Белая Ж.Е., Белова К.Ю., Бордакова Е.В. и др. Профилактика, диагностика и лечение дефицита витамина D и кальция у взрослого населения России и пациентов с остеопорозом (по материалам подготовленных клинических рекомендаций). Научно-практическая ревматология, 2015, 53(4): 403-408.
4. Скрипникова ИА., Сорокин М.Ю. Диагностика, лечение и профилактика дефицита витамина D (по материалам клинических рекомендаций Американского общества эндокринологов). Остеопороз и остеопатии, 2012, 1: 34-37.
5. Абрамченко В.В. Профилактика и лечение нарушений обмена кальция в акушерстве, гинекологии и перинатологии. СПб, 2006, 240 с.
6. Bhardwaj A, Nagandla K. Musculoskeletal symptoms and orthopaedic complications in pregnancy: pathophysiology, diagnostic approaches and modern management. Postgrad Med J, 2014, Aug, 90(1066): 450-460.
7. Иванушкина ТА., Малинкин А.Д. Изучение некоторых маркеров резорбции кости у беременных женщин с различной прочностью костной ткани. Вопросы питания, 2014, 83(3): 216.
8. Конь И.Я., Сафронова А.И., Гмошинская М.В., Коростелева М.М., Тоболева М.А., Алешина И.В. и др. Костная прочность у беременных московских женщин. Вопросы питания, 2014, 83(3): 217.
9. Григорьева Д.В. Нарушения костно-минерально-го обмена и их коррекция у беременных с остеопенией. Автореф дисс. к.м.н., М., 2008, 24 с.
10. Гаспарян Н.Д., Демина Е.Б., Григорьева Д.В., Шойбонов Б.Б., Витушко С.А. Особенности костно-минерального метаболизма в первом
триместре беременности. Российский вестник акушера-гинеколога, 2006, 6(4): 4-6.
11. Судаков Д.С., Зазерская И.Е., Галкина О.В., Богданова Е.О. Дозозависимый эффект влияния потребления кальция на фосфорно-каль-циевый и костный обмены при беременности. Остеопороз и остеопатии, 2010, 2: 7-13.
12. Судаков Д.С., Новикова Т.В., Бибкова О.С., Галкина О.В., Зазерская И.Е. Влияние инсулино-подобного фактора роста 1 типа на процессы ремоделирования костной ткани при физиологической беременности и нормальном уровне витамина D. Остеопороз и остеопатии, 2012, 3: 14-17.
13. Lebel E, Mishukov Y, Babchenko L, Samueloff A, Zimran A, Elstein D Bone mineral density in gravida: effect of pregnancies and breastfeeding in women of differing ages and parity. J Osteoporos,, 2014: 897182. doi: 10.1155/2014/897182.
14. Hadgaonkar S, Shah KC, Bhatt H, Shyam A, Sancheti P Post Pregnancy Severe Spinal Osteoporosis with Multiple Vertebral Fractures and Kyphoscoliosis in a Multigravida: A Rare Case with Management. Asian Spine J., 2015 Aug, 9(4): 625-628.
15. Speziali A, Tei MM, Placella G, Chillemi M, Cerulli G. Postpartum Sacral Stress Fracture: An Atypical Case Report. Case Rep Orthop., 2015. 2015:704393. doi: 10.1155/2015/704393.
16. Mourgues C, Malochet-Guinamand S, Soubrier M Refractory rheumatic disorder: atypical post-pregnancy osteoporosis. Case Rep Rheumatol., 2015. 2015: 327965. doi: 10.1155/2015/327965.
17. Reese ME, Fitzgerald C, Hynes C Transient osteoporosis of pregnancy of the bilateral hips in twin gestation: a case series. PM R., 2015 Jan, 7(1): 88-93.
18. Grizzo FM, da Silva Martins J, Pinheiro MM et al. Pregnancy and Lactation-Associated Osteoporosis: Bone Histomorphometric Analysis and Response to Treatment with Zoledronic Acid. Calcif Tissue Int., 2015, 97(4): 421-425.
19. Polat SB, Evranos B, Aydin C et al. Effective treatment of severe pregnancy and lactation-related osteoporosis with teriparatide: case report and review of the literature. Gynecol Endocrinol., 2015, Jul, 31(7): 522-525.
20. Svensson AL, Jensen JE, Morsel-Carlsen L, Sorensen IJ. [Post-partum transient osteoporosis of the hip causing pain]. Ugeskr Laeger., 2014 Jul 14, 176(29): V08130508.
21. Kovacs CS. Osteoporosis presenting in pregnancy, puerperium, and lactation. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes., 2014, Dec, 21(6): 468-475.
22. Kovacs CS, Ralston SH. Presentation and management of osteoporosis presenting in association with pregnancy or lactation. Osteoporos Int., 2015, Sep, 26(9): 2223-2241.
23. Ozdemir D, Tam AA, Dirikoc A, Ersoy R, Cakir B Postpartum osteoporosis and vertebral fractures in two patients treated with enoxaparin during pregnancy. Osteoporos Int., 2015 Jan, 26(1): 415-428.
24. Velasco M, Holloway D, Rymer J Bone density changes in premature ovarian insufficiency patients who have had term pregnancies. Post Reprod Health., 2014, Dec, 20(4): 148-150.
25. Segal E, Hochberg I, Weisman Y, Ish-Shalom S. Severe postpartum osteoporosis with increased PTHrP during lactation in a patient after total thyroidectomy and parathyroidectomy Osteoporos Int., 2011, Nov, 22(11): 2907-2911.
26. Stathopoulos IP, Liakou CG, Katsalira A, Trovas G, Lyritis GG et al. The use of bisphosphonates in women prior to or during pregnancy and lactation. Hormones (Athens), 2011 Oct-Dec, 10(4): 280-91.
27. Losada I, Sartori L, Di Gianantonio E, Zen M, Clementi M et al. Bisphosphonates in patients with autoimmune rheumatic diseases: Can they be used in women of childbearing age? Autoimmunity reviews, 2010 June, 9 (8): 547-552.
28. Stathopoulos IP, Liakou CG, Katsalira A, Trovas G, Lyritis GG et al. The use of bisphosphonates in women prior to or during pregnancy and lactation. Hormones (Athens), 2011 Oct-Dec, 10(4): 280-91.
