CC BY
10
6. Кузнецов В.М. Современные методы анализа и планирования селекции в молочном стаде. Киров: Зональный НИИСХ Северо-Востока, - 2001. - 116 с.
7. Селекционный индекс как экономическая составляющая основы племенной работы в молочном скотоводстве / Е.Е. Мельникова, С.Н. Харитонов, И.Н. Янчуков и др. // Экономика сельскохозяйственных и перерабатывающих предприятий. - 2018. - № 8. - С.29-33.
8. Misztal I., Tsuruta S., Strabel T., Auvray B., Druet T., Lee D.H. BLUPF90 and related programs (BGF90). Proceedings of the 7th world congress on genetics applied to livestock production. Montpellier, Communication. - 2002. - 28 (28-27): 21-22.
List of used sources
1. Seltcov V., Kalievskaya G. Realization of productivity potential of the cows of the first lactation depending on a genotype and conditions of the maintenance // Dairy and beef cattle breeding. - 2009. - № 7. - S. 8-10 [in Russian].
2. Seltcov V.I., Molchanova N.V., Kalievskaya G.F., Sulima N.N. Forming and realization of descendant's productive potential // Zootechnics (Animal Husbandry). - 2008. - № 3. - S. 2-4 [in Russian].
3. Yanchukov I.N., Ermilov A.N., Kharitonov S.N., Osadchaya O.Yu. The main parameters breeding program for improving Black-and-White breed population in Moscow region // Timiryazev Agricultural Academy Reports. - 2011. - Vyp. 6. - S. 127-135 [in Russian].
4. The BLUP model equations efficiency for the prediction of the sire breeding value by the daughters' milk production traits / S.N. Kharitonov, A.A. Sermyagin, E.E. Melnikova et al. // Dairy and beef cattle breeding. -2018. - №3. - S. 7-11 [in Russian].
5. Kuznetcov V.M. Breeding estimation of animals: past, present, future: a review // Problems of Productive Animal Biology. - 2012. - №4. - S. 18-57 [in Russian].
6. Kuznetcov V.M. The modern methods of analysis and planning in dairy herds breeding. Kirov: Federal agricultural research center of Northeast named after N. V. Rudnicki, - 2001. - 116 р. [in Russian].
7. Breeding Index as an Economic Component of the Basis of Breeding Work in Dairy Cattle Breeding / E.E. Melnikova, S.N. Kharitonov, I.N. Yanchukov et al. // Economy of agricultural and processing enterprises. -2018. - № 8. - Р.29-33.
8. Misztal I., Tsuruta S., Strabel T., Auvray B., Druet T., Lee D.H. BLUPF90 and related programs (BGF90). Proceedings of the 7th world congress on genetics applied to livestock production. Montpellier, Communication. - 2002. - 28 (28-27): 21-22.
УДК 619:616:577:636.2
НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА ПУРИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ
ЖИРОВОЙ ИНФИЛЬТРАЦИИ ПЕЧЕНИ У ВЫСОКОПРОДУКТИВНЫХ КОРОВ
КОНВАЙ В.Д.,
доктор медицинских наук, профессор кафедры биологической химии Омского государственного медицинского университета; профессор кафедры ветеринарно-санитарной экспертизы и гигиены сельскохозяйственных животных Омского ГАУ, omgauvse@mail.ru.
ЗАБОЛОТНЫХ М.В.,
доктор биологических наук, профессор, заведующий кафедрой ветеринарно-санитарной экспертизы и гигиены сельскохозяйственных животных Омского ГАУ, omgauvse@mail.ru.
ШМАТ Е.В.,
кандидат технических наук, доцент кафедры ветеринарно-санитарной экспертизы и гигиены сельскохозяйственных животных Омского ГАУ, shmatlena@mail.ru.
Реферат. В статье приведены результаты изучения механизмов развития процессов, приводящих к досрочной выбраковке высокопродуктивных коров, получавших концентратные корма. Расшифрованы молекулярные механизмы метаболических нарушений, развивающихся у высокопродуктивных коров. Пусковым моментом их является замещение микрофлоры рубца, утилизирующей целлюлозу и генерирующей при этом кобаламин, на микроорганизмы, питающиеся концентратными кормами и не вырабатывающими в достаточном количестве витамин В12. Последствием этого является нарушение превращения малонил-КоА в сукцинил-КоА с последующим торможением реакций цикла Кребса и накоплением в тканях кетоновых тел. Это приводит к развитию кетоацидоза, усиливающего катаболизм пурино-вых мононуклеотидов до гипоксантина и ксантина. Дальнейшее окисление их ксантиноксидазой сопряжено с усиленной продукцией этим энзимом активных кислородных метаболитов, повреждающих
ненасыщенные жирные кислоты мембранных структур клеток печени, приводя к снижению их способности к удалению избытка накапливающихся в этом органе ацилглицеролов. Замедленному выведению последних способствует также развившееся в условиях дефицита витамина В12 торможение реакции превращения гомоцистеина в метионин. Эта аминокислота является источником метильных групп, необходимых для биосинтеза фосфатидилхолина. Известно, что ацилглицеролы способны эффективно выводиться из печени в кровь лишь при достаточной обеспеченности организма этим фосфолипидом. Именно жировая инфильтрация печени, наряду со снижением продуктивности коров, вызванной воздействием на клетки молочных желез активных кислородных метаболитов, является главной причиной досрочной выбраковки высокопродуктивных коров, наносящей огромный экономический ущерб. Раскрытие молекулярных механизмов этого процесса создаёт предпосылки для разработки патогенетически обоснованных методов удлинения сроков эксплуатации высокопродуктивных коров.
Ключевые слова: высокопродуктивные коровы, метаболические нарушения; метаболизм пуринов, жировая инфильтрация печени.
DISTURBANCES OF PURINES METABOLISM IN THE PATHOGENESIS OF FATTY LIVER INFLITTRATION IN HIGH-PRODUCTIVE COWS
CONWAY V.D.,
Dr. Med. Sci., Prof. Chair Biol. Chem. Omsk State Medical University and Chair Vet.- San. Exp. Omsk State Agrarian University named after P.A. Stolypin, ph. (3812) 25-05-00; e-mail: omgauvse@mail.ru.
ZABOLOTNYKH M.V.,
Dr. Biol. Sci., Prof., Head of Chair. Vet.- San. Exper. Omsk State Agrarian University named after P.A. Stolypin, ph. (3812) 25-05-00 e-mail: omgauvse@mail.ru.
SHMAT E.V.,
^nd. The. Sci., Doc. Chair Vet.- San. Exp . Omsk State Agrarian University named after P.A. Stolypin, ph. (3812) 25-05-00 e-mail: omgauvse@mail.ru.
Essay. The article presents the results of studying the mechanisms of development of processes leading to the early culling of highly productive cows that received concentrated feed. The molecular mechanisms of metabolic disorders developing in highly productive cows are deciphered. Their starting point is the replacement of the microflora of the rumen, which utilizes cellulose and generates cobalamin, with microorganisms that feed on concentrated feed and do not produce enough vitamin B12. The consequence of this is a violation of the conversion of malonyl-CoA to succinyl-CoA, followed by inhibition of the reactions of the Krebs cycle and the accumulation of ketone bodies in the tissues. This leads to the development of ketoacidosis, enhancing the cabolism of purine mononucleotides to hypoxanthine and xanthine. Their further oxidation with xanthine oxidase is associated with enhanced production of active oxygen metabolites by this enzyme, damaging the unsaturated fatty acids of the membrane structures of the liver cells, leading to a decrease in their ability to remove excess acylglycerols accumulated in this organ. The delay in the removal of the latter is also facilitated by the inhibition of the reaction of homocysteine to methionine, which has developed under conditions of vitamin B12 deficiency. This amino acid is a source of methyl groups, which are necessary for the phosphatidylcholine biosynthesis. It is known that acylglycerols are capable of effectively excreted from the liver into the blood only if the body is sufficiently supplied with this phospholipid. It is the fatty infiltration of the liver, along with a decrease in the productivity of cows caused by exposure of the mammary glands to active oxygen metabolites, is the main cause of early rejection of highly productive cows, causing enormous economic damage. The disclosure of the molecular mechanisms of this process creates the prerequisites for the development of pathogenetically substantiated methods for lengthening the lifetimes of highly productive cows.
bywords: high-productive cows, metabolic disturbances, purines metabolism, fatty liver infiltration.
Введение. За многие годы эволюции организм жвачных животных приспособился к питанию целлюлозой, расщепляемой микроорганизмами рубца до пропионовой кислоты. При этом, они генерируют и кобаламин, необходимый для дальнейшего окисления данной кислоты. В современных условиях высокопродуктивные коровы питаются концентратными кормами, расщепляющимися микроорганизмами, не вырабатывающими витамин В12. Это приводит к развитию тяжёлых метаболических нарушений, сни-
жающих продолжительность эксплуатации животных и наносящих огромный экономический ущерб [1]. Механизм их развития до конца не изучен, что лимитирует разработку эффективных лечебно-профилактических мероприятий.
Цель исследования. В настоящей работе на основании результатов собственных исследований и литературных данных предпринята попытка объяснения механизмов развития метаболических нарушений, развивающихся у высокопродуктивных коров.
Материал и методика исследования. Проведён углублённый анализ данных о путях метаболических нарушений у высокопродуктивных коров, предшествующих формированию у них жировой инфильтрации печени. Его данные сопоставлены с результатами собственных исследований патогенеза тяжёлых гипоксических повреждений, приводящих к развитию у экспериментальных животных нарушения функции жизненно важных органов [2]. Делается попытка сопоставления механизмов развития данных видов патологии.
Результаты исследования. В природе пропио-новая кислота, образовавшаяся в рубце при расщеплении микрофлорой целлюлозы, в результате реакций, катализируемых ацил-КоА-синтетазой и про-пионил-КоА-карбоксилазой (Пр-КоА-К), превращается в метилманил-КоА (ММ-КоА; рисунок 1). Важно то, что эти же микроорганизмы вырабатывают и две коферментные формы кобаламина (витамина В12): 8-дезоксиаденозил-кобаламин (8-ДАКоб) и метилкоба-ламин (М-Коб). Первый из них является небелковой частью ММ-КоА-мутазы, второй - метилентетрагид-рофолат: гомоцистеинметил-трансферазы (51-МетТГФ:ГцМТр), катализирующей перенос метиль-ной группы от метилентетра-гидрофолата на гомоци-стеин (реакция образования аминокислоты метионин)
[3].
Важно то, что в организме жвачных животных сукцинил-КоА является не только важным энергетическим источником, но и необходим также для функционирования реакций цикла Кребса, обеспечивая безотказное окисление в нём кетоновых тел (ацетоук-сусной и Р-гидроксимасляной кислот), генерируемых в печени из ацетил-КоА, образующегося в реакциях бета-окисления жирных кислот. «Подпитывание» данного метаболического пути за счёт щавелево-уксусной кислоты у жвачных протекает недостаточно эффективно из-за дефицита глюкозы, предшественника этого вещества. Поэтому у них должен непрерывно генерироваться сукцинил-КоА за счёт реакции, катализируемой ММ-КоА-мутазой [1].
В условиях снижения выработки микроорганизмами 8-ДАК об окислении кетоновых тел в цикле Кребса тормозится и они накапливаются в крови (ги-перкетонемия) с последующим развитием кетоацидо-за. Способствует закислению тканей и недостаточно эффективное обеспечение тканей АТФ, вызванное повреждением митохондрий активными кислород-
ными метаболитами. Оно приводит к компенсаторной интенсификации реакций анаэробного гликолиза с последующим увеличением в тканях уровня лактата [2].
Именно ацидоз, развившийся в результате данных метаболических перестроек, является, на наш взгляд, пусковым механизмом нарушения метаболизма пуринов, описанным нами ранее на модели тяжёлой гипоксии [2]. Он, на наш взгляд, приводит к развитию полиорганной недостаточности не только у экспериментальных животных, перенесших это состояние, но и при кетоацидозе у высокопродуктивных коров.
Отличием в патогенезе этих состояний является то, что в первом случае пусковым механизмом их является гипоксия, усугублённая лактоацидозом, во втором - торможение реакций цикла Кребса, ведущее к кетоацидозу. Дальнейшие нарушения этих процессов развиваются по похожему сценарию - усилению катаболизма пуриновых нуклеотидов, особенно АТФ.
Оба эти состояния способны, на наш взгляд, переключать реакции, поддерживающие в физиологических условиях метаболизм пуринов, на патологический тип их функционирования - продукцию активных кислородных метаболитов. Известно, что адени-латдезаминаза (АдлДА) и аденозиндезаминаза (Ад-зДА), участвующие в этих процессах, активируются сдвигом рН в кислую сторону [2].
В физиологических условиях первый из названных ферментов предотвращает быстрое закисление тканей, увеличивая расщепление АМФ до аммиака и инозинмонофосфата (ИМФ), который в дальнейшем расщепляется 5 -нуклеотидазой (5-Н) до инозина (Ин). Этим путём также расщепляется избыток поступающих с пищей пуриновых нуклеотидов.
АдзДА участвует в регуляции базального кровотока в тканях. При снижении напряжения кислорода на участке ткани в результате реакции, катализируемой 5:-Н, от АМФ отщепляется остаток фосфата и во внеклеточное пространство поступает аденозин (Ад), обладающий сосудорасширяющими свойствами. Просвет артериолы расширяется, к участку ткани с кровью поступает дополнительное количество кислорода и генерация АТФ в митохондриях восстанавливается. После этого Ад обратно захватывается клетками в результате реакции, катализируемой адено-зинкиназой.
+ Н^-КоА
Витамин В|2
сн.
I
с£ \
и
СН;
| 5-ДАКоб
Целлю- Микро- СН2 Ацил-НоА-ашт-за Пр-ИоА-корб-зо СН-СЯъММ-НоА-
л„м ,,, - и ^ > дт£ д* ф. ¡Р
АТФ АМФ^ Ф-ОФ
АТФ А£Ф-м
"Э-КоД
1,0
'■V
5-Ко А
"V
5-КоД
Лроиионлт Проунюнип-КЪА Мемшшдлонил- Сущинип-
(Про-КоА) КоА (ММ-КоА) КоА
Рисунок 1 - Превращение целлюлозы в желудках жвачных животных в пропионовую кислоту
Рисунок 2 - Схема нарушения метаболизм пуринов при гипоксии
Рисунок 3 - Реакции образования метионина, креатина и креатинина
Б-АМ:ЭАч11етил- + ХН3
ЧО-СН2- СН--ЧН- трансферам НО-СН^-СНг-N-СН3
* *СНЭ
БАМ 5-АГЦ
Зтяноломин (ЗА}
Хопып (X)
+/С Нз
Халинтнша Нг05Р.0- НО-СН-- СН:-К-СН5
АТФ АДФ
Фосфохолип (ФХ)
ФХ УДФ:хогии-
-2Н3РО.
УруС1«"-тоиЩосфот
УДО-ХОЛин
СИ €41
I +СН-0-С^- СцН51 тромф-за* СН - О -С - СцН1;
€41 '
хн.
СНг -О- Ровное сФотидет (<2осф-/г>/
СН--0- РОтН-О- СН;- СН^-М-СН^ ОССС&ОгТЦ^у/ТЖС^ип (ФХ)
Рисунок 4 - Реакции образования холина, фосфохолина и фосфатидилхолина
При резком увеличении уровня Ад в условиях сдвига рН в кислую сторону усиливается расщепление этого нуклеозида АдзДА-й до Ин. После отщепления от последнего остатка рибозы образуется ги-поксантин (Гип). Последний в условиях достаточной обеспеченности клеток фосфорибозилдифосфатом, синтезируемым из рибозо-5-фосфата (Р-5-Ф), может реутилизироваться последовательно в ИМФ и АМФ.В условиях увеличения в тканях уровня Гип и дефицита Р-Ф-5, вызванного недостаточно эффективной генерацией его в реакциях пентозного цикла, Гип окисляется до ксантина и мочевой кислоты в результате реакции, катализируемой ксантиндегидрогеназ-ной (КсДГ). При воздействии на последнюю некоторых факторов происходит конверсия её в ксантинок-сидазу (КсО), генерирующую активные кислородные метаболиты: супероксидные радикалы и перекись водорода, способные повреждать ненасыщенные жирные кислоты мембранных структур, особенно в условиях торможения функции антиоксидантной системы [2].
Эти нарушения в печени высокопродуктивных коров усугубляются из-за сниженной способности мембранных структур к регенерации вследствие развившегося дефицита метильных групп, приводящего к дефициту необходимого для этого фосфатидилхо-лина (ФХол). Из-за недостатка последнего снижается способность гепатоцитов выводить в кровь накапливающиеся в ней ацилглицеролы. Образование их усиливается вследствие повышенного поступления в печень в начальном периоде лактации свободных жирных кислот. Дефицит ФХол связан и с недостаточной выработкой микроорганизмами рубца метилкоба-лаина, необходимого для регенерации гомоцистеина в метионин [3, 4].
Источником СН3-группы в данной реакции является 51-метилентетрагидрофолат (5:-МетТГФ). Ко-ферментом 51-МетТГФ:ГцМТр, катализирующим данную реакцию, является метилкобаламин [3].
Метионин необходим не только для биосинтеза собственных белков организма и протеинов молока у лактирующих животных. Его производное, 8-аденозилметионин (8-АМ), является универсальным источником СН3-групп в ряде реакций, в частности в реакции образования креатина (рисунок 3).
Большая часть последнего превращается в креа-тинфосфат (КрФ), который используется для передачи энергии, запасённой в макроэргических связях синтезированного в митохондриях АТФ, в энергию АТФ, используемого в саркомерах во время мышечного сокращения. Меньшая часть КрФ необратимо расщепляется до креатинина, который выводится почками с мочой. Организм при этом теряет не только аргинин, глицин, но и метильные группы, необходимые для биосинтеза ряда ценных для организма метаболитов, в частности холина и ФХол [2].
Это вещество образуется в результате реакции переноса трёх метильных групп от 8-АМ на этанола-мин. В результате ряда последовательных реакций холин включается в ФХол. Образовавшиеся АГл, прежде чем покинуть гепатоцит, должны войти в состав липопротеинов (ЛПр), состоящих из капли жира, окруженной одинарным слоем ФХол с прикреплённым к ним слоем белков [4, 5]. Поэтому при дефиците холина тормозится биосинтез ЛПр с последующим развитием жировой инфильтрации печени.
Выводы. 1. Скармливание высокопродуктивным коровам концентратных кормов приводит к дефициту кобаламина с последующим торможением окисления в цикле Кребса кетоновых тел, ведущих к кетоацидо-зу, и развитию жировой инфильтрации печени.
2. Закисление тканей способствует усилению катаболизма пуриновых мононуклеотидов, сопряженного с генерацией ксантиоксидазой активных кислородных метаболитов, повреждающих гепатоциты.
3. Описанные нарушения являются одним из факторов, приводящих к досрочной выбраковке высокопродуктивных коров.
Список использованных источников
1. Активность ксантиноксидазы при острой хирургической патологии / В.П. Арсютов и др. // Казанский медицинский журнал. - 2002. - Т. 83. - № 4. - С. 257-258.
2. Конвай В.Д. Острое нарушение метаболизма пуринов // Омский научный вестник. - 1997. - № 1. - С. 53-56.
3. Конвай В.Д., Золин П.П. Роль острого нарушения энергетического обмена в развитии постреанимационной патологии печени // Омский научный вестник. - 2003. - № 3 (24). - С. 48-52.
4. Конвай В.Д., Заболотных М.В. Метаболические нарушения у высокопродуктивных коров // Вестник Омского государственного аграрного университета. - 2017. - № 3 (27). - С. 130-136.
5. Конвай В.Д., Золин П.П., Конвай Д.В. Острое нарушение метаболизма пуринов - типовой патологический процесс // Природные и интеллектуальные ресурсы Сибири (СИБРЕСУРС-3-97): тезисы докладов 3-й Международной научно-практической конференции.- 1997. - С. 214-215.
6. Метаболические нарушения у высокоудойных коров: механизмы развития, распознавание, коррекция / В.И. Зайн-чковский и др.: материалы Международного научно-технического форума «Реализация государственной программы развития сельского хозяйства и регулирования рынков сельскохозяйственной продукции, сырья и продовольствия: инновации, проблемы, перспективы», 26-27 февраля 2009 г.). Ч. 11. - Омск, 2009. - С. 121-123.
7. Механизмы развития метаболических нарушений у высокопродуктивных коров / В.Д. Конвай и др. // Вестник Омского государственного аграрного университета. - 2013.- № 1 (9). - Январь-март. - С. 59-63.
8. Холин - насущная потребность дойных коров // http://www.tsenovik.ru/articles/vystaYki-i-meropriyatiya/kholin-nasushchnaya-po.
9. Baldi A. Choline metabolism in highly productive dairy cows: the basis of physiology and feeding / A. Baldi, L. Pinotti // Can. J. Anim Sci.- 2006.- № 86. - Р. 207-212.
10. Choline, an essential nutrient for humans // Zeisel S.H. et al. - FASEB, 1991.-№5.- Р. 2093-2098.
11. Cory J.G. Adenosine deaminase/ J.G. Cory, Suhadolnik P.J.// Biochem.- 1965.- №4.- Р.1729- 1731.
12. Kuksis A., Mookerjea S. Choline // Nutr. Rev. - 1978. - № 36. - Р. 201-207.
13. Lee Y.P. Adenylic acid deaminase // J. Biol. Chem. - 1957. - V. 227. - № 5. - P. 987-993.
14. Mason J. B. 2003. Biomarkers of nutrient exposure and status in one-carbon (methyl) metabolism // J. Nutr. - 2003. - № 133.- Р. 941S-947S.
15. Parks D.A., Granger D.N. Xanthine oxidase: biochemistry, distribution and physiology // Acta physiol. scand. - 1986. - V. 126. Suppl. - № 548. - P. 87-89.
16. S-adenosylmethionine and the liver / Y.M. Mato et al. // The Liver: Biology and Pathology. - N.-Y.: Raven Press Ltd, 1994.-P. 461-470.
17. Scott J. M. Folate and vitamin B12// Proc. Nutr. Soc. - 1999. - № 58. - Р. 441- 448.
18. The importance of transmethylation reactions to methionine metabolism in sheep: effect of supplementation with creatine and choline / Lobley G. E. et al. // Br. J. Nutr. - 1996.- № 75. - Р. 47-56.
19. Zeisel, S.H. Choline: an important nutrient in brain development, liver function and carcinogenesis // J. Am. Coll. Nutr. -1992. - № 11. - Р. 473-481.
List of used sources
1. Xanthine oxidase activity in acute surgical pathology / V.P. Arsyutov et al. // Kazan Medical Journal. - 2002. - T. 83. - № 4. -P. 257-258.
2. Konvay V.D. Acute disruption of purine metabolism // Omsk Scientific Herald. - 1997. - № 1. - P. 53-56.
3. Konvay V.D., Zolin P.P. The role of acute disorders of energy metabolism in the development of postresuscitation pathology of the liver // Omsk Scientific Herald. - 2003. - № 3 (24). - P. 48-52.
4. Konvay V.D., Zabolotnykh M.V. Metabolic disorders in highly productive cows // Bulletin of Omsk State Agrarian University. - 2017. - № 3 (27). - P. 130-136.
5. Konvay V.D., Zolin P.P., Konvay D.V. Acute impairment of purine metabolism - a typical pathological process // Natural and intellectual resources of Siberia (SIBRESURS-3-97): Abstracts of the reports of the 3rd international scientific-practical conference.-1997. - P. 214-215.
6. Metabolic disorders in high-cows: developmental mechanisms, recognition, correction / V.I. Zainchkovsky et al .: materials of the International Scientific and Technical Forum "Implementation of the state program for the development of agriculture and regulation of markets for agricultural products, raw materials and food: innovations, problems, and prospects for February 26-27, 2009). Part 11. - Omsk, 2009. - P. 121-123.
7. Mechanisms of development of metabolic disorders in highly productive cows / V.D. Konvay et al. // Bulletin of Omsk State Agrarian University. - 2013.- № 1 (9). - January March. - Pp. 59-63.
8. Choline - the urgent need of dairy cows // http://www.tsenovik.ru/articles/Yystavki-i-meropriyatiya/kholin-nasushchnaya-po.
9. Baldi A. Choline metabolism in highly productive dairy cows: the basis of physiology and feeding / A. Baldi, L. Pinotti // Can. J. Anim. Sci. - 2006. - No. 86. - R. 207-212.
10. Choline, an essential nutrient for humans // Zeisel S.H. et al. - FASEB, 1991. - № 5. - P. 2093-2098.
11. Cory J.G. Adenosine deaminase / J.G. Cory, Suhadolnik P.J. // Biochem.- 1965.- № 4.- P.1729- 1731.
12. Kuksis A., Mookerjea S. Choline // Nutr. Rev. - 1978. - № 36. - P. 201-207.
13. Lee Y.P. Adenylic acid deaminase // J. Biol. Chem. - 1957. - V. 227. - № 5. - P. 987-993.
14. Mason J. B. 2003. Biomarkers of nutrient exposure and methyl carbon metabolism // J. Nutr. - 2003. No. 133.- R. 941S -947S.
15. Parks D.A., Granger D.N. Xanthine oxidase: biochemistry, distribution and physiology // Acta physiol. scand. - 1986. - V. 126. Suppl. - No. 548. - P. 87-89.
16. S-adenosylmethionine and the liver / Y.M. Mato et al. // The Liver: Biology and Pathology. - N.-Y .: Raven Press Ltd, 1994.-P. 461-470.
17. Scott J. M. Folate and vitamin B12 // Proc. Nutr. Soc.- 1999.- No. 58. - Р. 441-448.
18. The importance of transmethylation reactions to methionine metabolism in sheep: the effect of supplementation with creatine and choline / Lobley G. E. et al. // Br. J. Nutr. - 1996.- № 75. - P. 47-56.
19. Zeisel, S.H. Choline: an important nutrient in brain development, liver function and carcinogenesis // J. Am. Coll. Nutr. -1992. - № 11. - P. 473-481.
