CC BY
18
© Коллектив авторов, 2001
УДК 616.153.915:616.379-008.64:616.61
В.А.Добронравов, А.А.Жучихина, И.А.Карпова, И.Г.Крупоткина, М.М.Мнускина, М. И. Остроумова
НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО СОСТАВА КРОВИ У БОЛЬНЫХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ I ТИПА С НЕФРОПАТИЕЙ
V.A.Dobronravov, A.A.Zhuchikhina, I.A.Karpova, I.G.Krupotkina, M.M.Mnuskina, M. N. Ostroumova
LIPID DISORDERS IN TYPE I DIABETIC PATIENTS WITH NEPHROPATHY
Кафедра пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургского государственного медицинского университета
им. акад. И.П.Павлова, Городской диабетологический центр, Городской диагностический центр № 1, Санкт-Петербург, Россия
РЕФЕРАТ
Обследованы 195 больных с сахарным диабетом (СД) I типа. Из них у 87 поражение почек отсутствовало (экскреция альбумина менее 20 мкг/мин), у остальных определены различные стадии диабетической нефропатии (ДН). У больных с ДН в стадии микроальбуминурии выявлено повышение содержания в циркуляции общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). При дальнейшем прогрессировании ДН отмечены рост содержания липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) и снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). В результате пошагового регрессионного анализа установлено, что на концентрацию ОХ влияют уровень суточной протеинурии (СП), гликированного гемоглобина (НЬА1с) и индекс массы тела (ИМТ). ЛПНП связан только с выраженностью СП. Концентрация мочевой кислоты (МК), НЬА1с и длительность артериальной гипертензии (АГ) были предикторами сывороточного уровня триглицеридов (ТГ). Уровень ЛПОНП был связан с МК и длительностью АГ, а ЛПВП — с МК и курением.
Ключевые слова: сахарный диабет, протеинурия, диабетическая нефропатия, дислипидемия. ABSTRACT
An examination of 195 patients with type 1 diabetes mellitus (DM) has shown that 87 of them had no damages to the kidneys (excretion of albumin <20 mkg/min), the rest of them had different stages of diabetic nephropathy (DN). Higher content of total cholesterol (TCh) in the circulation, low density lipoproteins (LDL) was diagnosed in patients with DN at the stage of microalbuminuria. Further progression of DN were characterized by growing content of very low density lipoproteins (VLDL), triglycerides (TG) and by the lessening of high density lipoproteins (HDL). The stepwise regression analysis has shown that the concentration of TCh is influenced by the level of diurnal proteinuria (DP), glycosi-dated hemoglobin (HbA1c) and body mass index. LDL is associated only with the degree of DP. The uric acid concentration, HbA1c and the length of arterial hypertension were the predictors of serum triglyceride level. The level of VLDL correlated with uric acid and length of AH, while LDL — with uric acid and smoking.
Key words: diabetes mellitus, proteinuria, diabetic nephropathy, dislipidemia.
ВВЕДЕНИЕ
Нарушения обмена липопротеидов рассматривают как один из механизмов прогрессирова-ния почечной патологии при недиабетических нефропатиях [15, 16]. В клинической практике у больных с сахарным диабетом (СД) гиперли-попротеидемия (ГЛП) играет крайне важную роль, очевидно, являясь источником макросо-судистых осложнений. У больных с диабетической нефропатией (ДН) липидные нарушения выражены в большей степени, чем при другой почечной патологии, поскольку при сахарном диабете (СД) развитию ГЛП способствуют ряд факторов — снижение активности липопроте-
идлипазы и повышение синтеза триглицеридов на фоне кетоза и гипергликемии, неферментное гликирование липопротеидов и нарушение их внутриклеточного метаболизма [3, 20].
Есть достаточно веские основания предполагать, что липидные аномалии влияют и на развитие ДН [5, 13]. В значительном количестве работ выявлены развитие и нарастание ГЛП по мере развития и прогрессирования ДН [2, 4]. Депозиты липопротеидов обнаруживают в почечной ткани при экспериментальном СД [10, 14]. Однако, помимо почечной патологии, на концентрацию липопротеидов в циркуляции могут влиять целый ряд факторов, которые
большинством исследователей не учитывались. Поэтому основной целью представляемой работы являлось исследование относительного влияния ДН per se и других клинических факторов на развитие ГЛП у больных с СД I типа.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
С 1997 по 2000 г. нами были обследованы 195 больных с СД I типа, из них 87 — с нормо-альбуминурией (<20 мкг/мин), 35 — с микроальбуминурией (МАУ; 20—200 мкг/мин), 44 — с явной протеинурией и 29 — с диабетической нефропатией (ДН) в стадии хронической почечной недостаточности (ХПН).
Уровень альбуминурии определяли методом кинетической нефелометрии на автоматическом анализаторе Аггау-360 (фирма «Beckmann», США). У всех пациентов определяли содержание в сыворотке крови общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ) ферментативным методом (фирма «Biocon», ФРГ). Липопротеи-ды высокой плотности (ЛПВП) определяли прямым иммунологическим методом (фирма «Biocon», ФРГ), с последующим расчетом содержания липопротеидов низкой и очень низкой плотности (соответственно, ЛПНП и ЛПОНП). Также определяли концентрацию гликированного гемоглобина (HbAlc) методом колоночной хроматографии (фирма «Bio-Rad», США) и мочевой кислоты (МК) уриказным методом (фирма «Biocon», ФРГ).
Регистрировали ряд клинических параметров, включая пол, возраст, продолжительность СД, наличие артериальной гипертензии (АГ; АД> 140/90 мм рт. ст.) и ее продолжительность, АГ у родителей больного с СД, индекс массы тела (ИМТ), наличие привычки табакокурения, а также суточную дозу инсулина.
Статистические методики включали определение различия в группах с помощью двустороннего t-критерия и точного двустороннего критерия Фишера, а также применение множественного пошагового линейного регрессионного анализа. Уровнем достоверности считали значение р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
У больных с нормоальбуминурией (НАУ) все исследованные показатели липидного обмена были в пределах нормальных значений (табл. 1). В группе пациентов с МАУ по сравнению с нормоальбуминурическими больными было отмечено достоверное повышение уровня ОХ и ЛПНП. При развитии протеинурической стадии ДН сохранялась тенденция к дальнейшему росту уровня ОХ, ЛПНП. В этой стадии отмечено достоверное увеличение концентрации ЛПОНП и ТГ в сравнении с группой больных с СД и нормальной экскрецией альбумина с мочой. В группе пациентов с ХПН все исследованные показатели липидного обмена достоверно отличались от таковых в группе больных с НАУ. По сравнению с протеинурической стадией ДН при развитии ХПН обнаружили достоверное повышение содержания ОХ в сыворотке крови. Таким образом, установлено, что развитие и прогрессирование дислипопротеидемии определенно связано с прогрессированием ДН от НАУ до ХПН. Происходит рост сывороточных концентраций ОХ, ТГ, ЛПНП и ЛПОНП, а также снижение ЛПВП. Однако сравниваемые группы больных отличались по другим исследованным параметрам, потенциально спо-
Таблица 1
Показатели липидного обмена и клинические данные у больных с НАУ и различными стадиями ДН (Х+т)
Признак НАУ МАУ Протеинурия ХПН
Количество наблюдений 87 35 44 29
Пол мужской, % 27,6 51,4а 40,9а 58,6Ь
Возраст, лет 43,0+1,6 36,1±3,0а 36,6±2а 40,9±3,1
Продолжительность СД, лет 18,7±0,5 18,0±1,4 19,8±1,0 22,0+3,1а
АГ:
отсутствует, % 72,4 51,4а 41а 0е
транзиторная, % 27,6 31,4 18 41,4
стабильная, % 0 17,1е 18е 58,6е
Длительность АГ, лет 2,5±0,7 2,3±0,9 3,2±1,0 5,1±1,1а
АГ у родителей, % 55,5 65,2 59,4 55,0
Курение, % 11,1 40,0Ь 46,0Ь 52,2"
НЬА1с, % 10,05±0,24 10,38±0,26 11,05±1,1 9,83±0,32
Мочевая кислота, ммоль/л 174±9 212+103 220±16ь 370±18cd
ОХ, ммоль/л 5,10±0,12 5,69±0,21ь 6,06+0,23° 7,17±0,19cd
ТГ, ммоль/л 1,14±0,07 1,34±0,13 1,78±0,22ь 2,32+0,12е
ЛПВП, ммоль/л 1,57±0,05 1,59+0,07 1,53±0,09 1,39+0,08а
ЛПНП ммоль/л 2,94±0,12 3,74+0,20» 4,16±0,22ь 4,34+0,18°
ЛПОНП, ммоль/л 0,53±0,04 0,63±0,07 0,79±0,11ь 0,90+0,1°
Инсулин, ЕД/сут 50±3 51 ±2 48,5±2 38,6±3Ь
Примечание.а — р<0,03 по сравнению с НАУ; Ь — р<0,01 по сравнению с НАУ; с — р<0,001 по сравнению с НАУ; d — р<0,02 по сравнению с протеинурической стадией ДН.
собным влиять на уровень показателей липид-ного обмена — долям лиц мужского пола и курильщиков, выраженности и продолжительности АГ, длительности СД (см. табл. 1).
Для определения клинических факторов, связанных с развитием дислипопротеидемии, был проведен множественный пошаговый регрессионный анализ, в котором роль зависимой переменной играл один из показателей липид-ного обмена, а независимыми переменными были остальные клинические параметры. Этот метод позволил выделить среди последних те, которые были достоверно и независимо связаны с показателями липидного обмена (табл. 2). Во всех случаях достоверность окончательной модели была достаточно высокой (р<0,001).
Таблица 2 Независимые клинические факторы, связанные с показателями липидного обмена (по данным множественного пошагового регрессионного анализа)
Зависимая переменная Независимые переменные F R2
ОХ Суточная протеинурия (р=0,0006), ИМТ(р=0,036), НЬА1с (р=0,039) 16,9 0,352
ТГ Мочевая кислота (р=0,00006), НЬА1с (р=0,029) Длительность АГ &=0,043) 11,2 0,354
ЛПВП Мочевая кислота (р=0,0007) Курение (р=0,04) 7,2 0,189
ЛПНП Суточная протеинурия (р=0,00002) 12,4 0,286
ЛПОНП Мочевая кислота (р=0,0007) Длительность АГ (р=0,043) 11,3 0,346
ОБСУЖДЕНИЕ
В данном исследовании продемонстрированы развитие и усугубление дислипопротеидемии по мере развития и прогрессирования ДН от микроальбуминурической стадии до почечной недостаточности. Нами установлено, что липидные нарушения появляются, начиная с относительно ранних стадий ДН (МАУ), и заключаются в повышении концентрации ОХ и ЛПНП. Подобные данные были получены и в других исследованиях [7, 8]. В некоторых опубликованных работах обнаруживали повышение уровня липидов только в протеинурической стадии ДН [9, 20]. Ряд авторов находили увеличение ЛПОНП и ТГ при развитии МАУ, концентрации же ОХ, ЛПНП и ЛПВП достоверно не отличались от характерных для больных с НАУ |12]. Столь же разноречивые данные касаются и липопротеина (а) [7, 12]. Очевидно, что на конечную концентрацию показателей ли-
пидного обмена потенциально могут влиять различные факторы. Предполагаем, что приведенные выше примеры несоответствия полученных в ряде исследований данных могли определяться различиями контингентов обследованных больных по уровню метаболического контроля, улучшение которого приводит к снижению гиперлипопротеидемии [18], степени наследственной предрасположенности к нарушениям липидного спектра крови [1], распространенности АГ, курения, половому распределению в обследованных группах больных с СД. Поэтому мы поставили задачу выявить среди анализируемых признаков те, которые наиболее сильно связаны с исследованными показателями обмена липопротеидов.
При проведении мультивариантного анализа нами было выявлено, что определяющим уровень ОХ и ЛПНП фактором является выраженность протеинурии, отражающая тяжесть диабетического гломерулосклероза. Похожие данные были получены S.O'Brien и соавт., которые при множественном анализе выявили связь между поражением клубочков (но не канальцев) и сывороточным уровнем ОХ и апопроте-ина В [17]. Существует достаточное количество исследований, в которых продемонстрирована депозиция липопротеидных комплексов в почечной ткани, а также пролит свет на некоторые механизмы «нефротоксичносги» [15] этих молекул, связанные с их избыточным накоплением в клетках, увеличением продукции цито-кинов и весьма напоминающие аналогичные процессы в стенке сосудов при атеросклерозе [6]. При этом остается открытым вопрос влияет ли прогрессирование и развитие почечной патологии per se, включая ДН, на изменение метаболизма липопротеидов или же нефропа-тия развивается преимущественно у больных с ГЛП. Тесную связь между выраженностью ДН и липидными нарушениями подтверждают данные о снижении ЛПНП на фоне спонтанного регресса протеинурии [5]. Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что и регресс протеинурии, индуцированный лекарственной терапией, может вызвать снижение ОХ и ЛПНП.
Известно, что между ГЛП, АГ и избыточной массой тела у больных с инсулинорезистентно-стью существуют определенные взаимосвязи [19]. Выявленная нами положительная связь ИМТ, находящимся в пределах нормальных значений, с содержанием ОХ в крови у пациентов с инсулиновой недостаточностью требует дальнейшего уточнения. Повышение сывороточной концентрации ТГ, ЛПВП, ЛПОНП было достоверно связано с урикемией. На уровень ТГ и ЛПОНП также оказывала влияние дли-
тельность АГ, а на уровень ЛПВП — курение. Сывороточное содержание ОХ, как и сам сахарный диабет, были определены как независимые факторы риска развития хронической почечной недостаточности ХПН в недавно проведенном популяционном исследовании [11]. Нами установлено, что HbAlc является независимым фактором, определяющим сывороточное содержание ОХ и ТГ. Эта связь может иметь не только формальный характер, поскольку важное значение как в атерогенности липопротеидов, так и в неблагоприятном воздействии на ткань почек играют процессы их модификации за счет неферментного гликирования [14].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные данные показывают, что генез ГЛП при развитии ДН у больных с СД I типа носит мультифакториальный характер и определяется как прогрессированием почечной патологии, так и метаболическими изменениями, связанными с гипергликемическим статусом per se, курением, урикемией и длительностью персистирования АГ. Следовательно, терапия ДН, направленная на сдерживание ее развития и прогрессирования, должна дополняться воздействием на факторы, связанные с формированием липидных нарушений. Необходимы дополнительные исследования механизмов развития нарушений липидного обмена при ДН.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Abraha A., Schultz С., Konopelska-Bahu. et al. Glycaemic control and familial factors determine hyperlipidaemia in early childhood diabetes // Biabet. Med.—1999.—Vol. 16, N° 7,— P. 598-604.
2. Attman P.-O., Samuelsson O., Alaupovic P. Progression of renal failure: role of apoB-containing lipoproteins // Kidney Int.—1997.-Vol. 52, Suppl. 63,—P. 98-101.
3. Attman P.-O., Knight-Gibson C„ Tavella M. et al. The compositional abnormalities of lipoproteins in diabetic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant.-1998.-Vol. 13.-P. 2833-2841.
4. Bonnet F., Cooper M.E. Potential influence of lipids in diabetic nephropathy: insights from experimental data and clinical studies // Diabetes Metab.-2000.—Vol. 26, № 4,—P. 254-264.
5. Ellis D., Lloyd N., Becker D.J. et al. The changing course of diabetic nephropathy: Low-density lipoprotein cholesterol and blood pressure correlate with regression of proteinuria // Am. J. Kid. Dis.—1996.—'Vol. 27,—P. 809-818.
6. Gin H., Rigalleau V., Aparicio M. Lipids, protein intake, and diabetic nephropathy // Diabetes Metab.—2000.—Vol. 26, Suppl. 4,—P. 45-53.
7. Groop P.H., Viberti G.C., Elliott T.G. et al. Lipoprotein(a) in type 1 diabetic patients with renal disease // Diabet Med.— 1994,—Vol. 11, № 10,—P. 961-967.
8. Groop P.H., Elliott T.G., Erkstrand A. et al. Multiple lipoprotein abnormalities in type 1 diabetic patients with renal disease // Diabetes - 1996,—Vol. 45, № 7,—P. 974-979.
9. Jensen Т., Stender S., Deckert T. Abnormalities in plasma concentrations of lipoproteins and fibrinogen in type 1 (insulin-dependent) diabetic patients with increased urinary albumin excretion//Diabetologia.—1988,—Vol. 31, №3,—P. 142-145.
10. Jin-Soo H., Yoshinori S., Kunio D. Rapid induction of glomerular lipidosis in АДА hamsters by streptozotocin // Int. J. Exp. Pathol.-1992,—Vol. 73.-P. 75-84.
11. Hsu С.У., Bates D.W., Kuperman G.J., Curhan G.C. Diabetes, hemoglobin A(1c), cholesterol, and the risk of moderate chronic renal insufficiency in an ambulatory population // Am. J. Kidney. Dis.-2000.-Vol. 36, № 2.—P. 272-281.
12. Kapelrud H., Bangstad H.J., Dahl-Jorgensen K. et al. Serum Lp(a) lipoprotein concentrations in insulin dependent diabetic patients with microalbuminuria // BMJ—1991.— Vol. 303,—P. 675-678.
13. Krolewski A.S., Warram J.H., Christlieb A.R. Hypercholesterolemia — a determinant of renal function loss and deaths in IDDM patients with nephropathy // Kidney Int.—1994.—Vol. 45, Suppl. 45,—P. SI 25—131.
14. Miyata Т., Sugiyama S., Suzuki D. et al. Increased car-bonyl modification by lipids and carbohydrates in diabetic nephropathy//Kidney Int.—1999,—Vol. 56., Suppl. 71,—P. S54-S56.
15. Moorhead J.E., Chan M.K., El'Nahas M., Varghese Z. Lipid nephrotoxity in chronic progressive glomerular and tubulo-interstitial disease // Lancet.—1982.—Vol. II— P. 1309-1311.
16. Moorhead J.E. Lipids and the pathogenesis of kidney disease // Am. J. Kid. Dis.—1991,—Vol. 27, Suppl. D.— P. 65-70.
17. O'Brien S.F., Watts G.F., Powrie J.K. et al. Lipids, lipoproteins, antioxidants and glomerular and tubular dysfunction in type 1 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract.—1996.—Vol. 32,— P. 81-90.
18. Perez A., Caixas A., Carreras G. et al. Lipoprotein compositional abnormalities in type I diabetes: effect of improved glycaemic control // Diabetes Res. Clin. Pract.—1997,—Vol. 36, № 2,—P. 83-90.
19. Tuck M. Glucose, insulin and insulin resistance as biochemical predictors of hypertension // Am. J. Hypertens.— 1991.—Vol. 4—S. 638-641.
20. Vannini P., Ciavarella A., Flammini M. et al. Lipid abnormalities in insulin-dependent diabetic patients with albuminuria//Diabetes Care - 1984.—Vol.7, №2,—P. 151-154.
Поступила в редакцию 05.12.2000 г.
