CC BY
40
УДК 616.151.5-007.17-053.2/.7-616-053.2
нарушения конечного этапа свертывания крови у детей с синдромом гематомезенхимальной дисплАзии в условиях фоновой хирургической патологии
Лариса Викторовна ФИРСОВА1, Виктор Геннадьевич СТУРОВ2, Игорь Борисович КОВЫНЕВ2
1 ГБУЗ Иркутская государственная областная детская клиническая больница 664022, г. Иркутск, б-р Гагарина, 4
2 ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России 630091, г. Новосибирск, Красный просп., 52
Представлены результаты исследования конечного этапа свертывания крови у детей с синдромом системной мезенхимальной дисплазии (СМД) на фоне хирургической патологии. Большинство изменений связаны с наличием в кровотоке аномальных фибриногенов (дисфибриногенемиями). Установлено, что геморрагические и тромботические проявления СМД служат высоким риском развития интра- и постоперационных осложнений и требуют адекватной предоперационной верификации и патогенетической коррекции. Исследована частота но-сительства тромбофилических ДНК-полиморфизмов у пациентов с диспластическими синдромами.
Ключевые слова: мезенхимальная дисплазия, дисфибриногенемии, хирургические осложнения.
Свертывание крови - многоступенчатый, поликомпонентный процесс, в котором участвуют ряд сериновых протеаз, а также неферментные белки - мессенджеры и акселераторы, обеспечивающие взаимодействие плазменных факторов свертывания на матрице фосфолипидных мембран [1, 3, 20]. Конечный этап свертывания крови характеризуется каскадом биохимических процессов, заключающихся в метаболизме фибриногена, его связи с компонентами и кофакторами системы фибринолиза, образовании конечных продуктов деградации фибрина и фибриногена, активации фактора XIII (плазменной трансглута-миназы) и, в конечном итоге, приводящих к образованию консолидированного (нерастворимого) фибрина [2, 3, 22]. Также выявлена взаимосвязь фибриногена и компонентов соединительной ткани [11, 19].
Установлено, что молекулы фибриногена и фибрина имеют высокое сродство к коллагену, волокна которого опосредуют взаимодействие клеток с молекулами клеточной адгезии, в частности с аУр3-интегрином. Последние исследования показали, что фибрин может выполнять связывающую роль между коллагеном I типа и клетками
[26]. Доказано, что фибриноген и коллаген как элементы внеклеточного матрикса в состоянии оказать прямое влияние на дифференцировку мезенхимальных стволовых клеток и на остеоге-нез. Исследования на двумерных монослойных культурах показали, что фибриноген, наряду с фибронектином, является фактором наибольшего влияния на остеогенез и осаждение кальция [25]. Таким образом, фибрин, фибриноген и коллаген, будучи важнейшими протеинами межклеточного матрикса, взаимодействуют с клеточными и внеклеточными структурами синергично.
Все это приводит к часто наблюдаемой в клинической практике педиатра и гематолога сце-пленности признаков дисплазии соединительной ткани и тромбогеморрагических нарушений, характерных для дисфибриногенемии (ДФГ) [24]. Одним из примеров такой связи является гемато-мезенхимальная дисплазия.
Геморрагические гематомезенхимальные дисплазии (ГМД) - группа наследственных геморрагических диатезов, в основе которых лежат как нарушения развития и структуры соединительной ткани, так и сопряженные с ними нарушения системы гемостаза. К ним относятся
Фирсова Л.В. - врач-гематолог отделения онкологии, e-mail: meveto@mail.ru
Стуров В.Г. - д.м.н., врач-гематолог-гемостазиологМедицинского консультативного центра,
e-mail: sturov@mail.ru
Ковынев И.Б. - д.м.н., проф. кафедры гематологии, трансфузиологии и терапии ФПК и ППВ, e-mail: kovin-gem@mail.ru
синдром Элерса - Данлос, синдром Марфана и юношеский кифосколиоз, синдром Квика (сочетание телеангиэктазии с дефицитом фактора Виллебранда), синдром отсутствия лучевой кости, тромбоцитопатии и дефицита Х фактора свертывания крови, болезнь Хержманского -Пудлака (пигментные и мезенхимальные нарушения в сочетании с отсутствием в тромбоцитах плотных гранул) и др. [4, 12, 13]. Кроме геморрагических форм, в клинике выделяют и малоизученные, но манифестно протекающие тромботи-ческие варианты ГМД, требуя особого внимания к данной категории пациентов, особенно на фоне хирургической патологии [12, 14].
Некоторые варианты ДФГ являются неотъемлемым «спутником» ГМД, при которой аномалия конечного этапа свертывания крови, наряду с более или менее выраженной дисфункцией со-судисто-тромбоцитарного компонента гемостаза и клиническими признаками синдрома мезенхи-мальной дисплазии (СМД), могут создавать ярко выраженную (нередко полиморфную) картину геморрагического диатеза и требовать активной коррекционной терапии [4, 12]. Дети с СМД часто страдают хирургическими болезнями: изменениями костного скелета - деформациями грудной клетки, болезнями позвоночника, деформацией конечностей, врожденными пороками развития бронхолегочной системы, сердца, брюшной стенки, почек, мочеточников, толстой кишки, офталь-мопатиями, болезнями ЛОР-органов, требующими оперативного лечения [5, 6, 8]. Учитывая, что нарушения гемостаза могут быть проявлениями тромбофилии, дисфибриногенемии, коагулопа-тии со снижением уровня различных факторов свертывания, тромбоцитопатии как со снижением агрегации, так и с гиперагрегацией тромбоцитов и клинически выражаться не только повышенной кровоточивостью, но и возникновением тромбозов, необходимо детальное обследование и выявление таких больных во избежание осложнений в различных периодах хирургического вмешательства [15-18].
При изучении литературы у нас сложилось мнение, что нет единого понимания и суждения о вариантах гемостатических нарушений и методах их коррекции у детей с СМД и хирургическими болезнями. До настоящего времени отсутствуют исследования по оценке клинической эффективности коррекции нарушений гемостаза у данной группы больных в различные операционные периоды. Цель исследования - изучить характер и структуру патологии конечного этапа свертывания у детей с синдромом СМД с фоновой хирургической патологией.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Клиническая часть работы выполнена на основе анализа результатов обследования и лечения детей, госпитализированных в стационар Иркутской государственной областной детской клинической больницы (ИГОДКБ) с 2004 по 2009 г. За указанный период в клинике наблюдалось 109 детей в возрасте от 1 года до 18 лет с синдромом СМД, имевших патологию системы гемостаза и хирургические заболевания. Среди пациентов наблюдалось 69 мальчиков (63,3 %) и 40 девочек (36,7 %). Все дети были разделены на две базисные группы. В первую группу (лечения, ГЛ) вошли 53 пациента, составивших 48,6 % от общего числа больных, у которых по совокупности данных анамнеза, физикальных, клинических и лабораторных симптомов одновременно с хирургической патологией выявлены наличие СМД, нарушения в системе свертывания и которые получили предоперационную, интра-операционную и послеоперационную терапию по коррекции коагулологических нарушений. Во вторую группу (клинического сравнения, ГКС) вошли 56 (51,4 %) детей, имевших в анамнезе ин-тра- и послеоперационные гемостазиологические осложнения в связи с недиагностированными на предоперационном этапе нарушениями системы свертывания. Контрольная группа представлена 20 здоровыми детьми и подростками (в возрасте 8-17 лет), проходившими плановую консультацию гематолога в предоперационном периоде (перед проведением плановых хирургических вмешательств), у которых отсутствовали клинические проявления СМД и не выявлялось значимых нарушений в системе свертывания крови. При детальном клиническом обследовании у них не обнаружены симптомы явной либо скрытой (пробы жгута, щипка) кровоточивости, признаки дисплазии соединительной ткани, изменения капилляров в зоне Киссельбахового сплетения, у девочек-подростков - продолжительные и/или обильные менструации.
Всем обследованным выполнен полный гематологический анализ крови и ретикулоцитов на гематологическом анализаторе XT-2000i SYSMEX (Швейцария). Исследование агрегационной функции тромбоцитов проводили на агрегометре HELENA AggRAM (Великобритания) под действием основных индукторов агрегации - АДФ, коллагена, ристоцетина, арахидоновой кислоты. Унифицированные методы исследования коагуля-ционного гемостаза выполнены на коагулометрах STA-R Evolution (Франция), DADE BEHRING BFT II (Германия), ACL-200 (Италия), STA-R Evolution (Франция), на спектрофотометре ROKI
согласно существующим рекомендациям [7]. Им-мунометрический анализ проводили на аппарате NICOCARD (Дания). На детектирующем термо-циклере ДТ-96 (Россия) определяли полиморфизмы в генах белков, ассоциируемых с риском развития тромбофилии: бета-цепи фибриногена FGB (полиморфизмы a-467G>A, с-156G>Т), протромбина F2 (полиморфизм с. 97G>A), тром-боцитарного рецептора фибриногена ITGB3 (полиморфизм с.176Т>С), коагуляционного фактора V F5 (полиморфизм с.160Ш>А, «мутация Лейдена»), интегрина альфа-2 ITGA2 (полиморфизм с.750С>Т), тромбоцитарного гликопротеина 1b GP1BA (полиморфизмы VNTR c.1234_1272del39/ ins39, с.482С>Т), ингибитора активатора тканевого плазминогена PAI-1, метилентетрагидрофо-латредуктазы MTHFR (полиморфизмы с.665С>Т, с.1286А>С), метионинсинтазы MTR (полиморфизм ^2756A>G), редуктазы метионинсинтазы MTRR (полиморфизм ^66A>G), коагуляционных факторов V (F7), XIII (F13). В плазме крови измеряли содержание гомоцистеина, С-реактивного белка как маркера эндотелиолиза.
результаты и их обсуждение
Клинические проявления СМД у детей с хирургическими болезнями включали в себя различные признаки соединительнотканной дис-плазии (согласно принятым Национальным рекомендациям) [9], причем у большинства пациентов было обнаружено сочетание 5 и более признаков мезенхимальной дисплазии. У подавляющего числа обследованных обеих групп превалировали признаки дисфункции покровных коллагенов (I и III типов), преобладали замедление заживления ран, мышечная гипотония, висцеральный спланхоптоз, в частности нефроптоз, тенденция к гиперэластичности кожи, ангиоэк-тазии, гипермобильность шарнирных суставов мелкого и среднего калибра, скелетные аномалии в виде деформации позвоночника, грудной клетки, конечностей, задержка физического развития, соединительнотканные микроаномалии (эпикант, гетерохромия радужной оболочки глаз, гиперте-лоризм глаз, экзофтальм, энофтальм; мягкие деформированные ушные раковины, низко расположенные уши, большие торчащие уши, третий тип мочки уха, гипоплазия мочки; низкий рост волос на лбу, затылке; диастема, неправильный рост зубов, дополнительные зубы, неправильный прикус, уздечка верхней губы, короткая уздечка языка; гипертелоризм сосков (у мальчиков); по-литемия, клинодактилия, синдактилия, олиго-дактилия, брахидактилия, сандалевидная щель и др.). Болезни мочевыводящей системы и почек у
одного больного могли быть выражены сочетанием диспластических изменений с пороками развития (удвоение лоханок, дистопия, кистозные образования и др.). Изменения в иммунограмме присутствовали у 34 (64,2 %) детей ГЛ и у 37 (66,1 %) пациентов ГКС.
Всего проанализировано 58 клинико-инстру-ментальных признаков / нозологических форм, наиболее часто встречающихся при СМД. К ним относятся различные аномалии развития: 1) сердечно-сосудистой системы; 2) органов зрения; 3) ЛОР-органов; 4) нервной системы; 5) желудочно-кишечного тракта; 5) бронхолегочной системы; 6) мочевыделительной системы; 6) эндокринной системы; 7) иммунной системы; 8) опорно-двигательного аппарата; 9) репродуктивной системы. Степень выраженности СМД у каждого конкретного пациента определяли по сумме баллов (критерии P. Beighton [19]) на основе четырех основных составляющих: 1) степень выраженности внешних проявлений соединительнотканной дисплазии; 2) характер малых аномалий развития внутренних органов и систем; 3) течение ассоциированной с СМД хронической соматической или психоневрологической патологии; 4) метаболические нарушения, отражающие состояние обмена соединительной ткани.
Проведенное комплексное клинико-лабора-торное обследование пациентов позволило установить характер нарушений в системе гемостаза, на основании которого дети были разделены на ряд нозологических групп. Учитывая то, что ГМД представляет собой уникальную аномалию развития организма человека, которая характеризуется неоднозначной клинической симптоматикой и, как следствие, отсутствием четких диагностических критериев, распределение по группам носило условный характер - по преобладанию более выраженного нарушения в определенном звене свертывания, так как характер патологии гемостаза часто являлся сочетанным. Такой широкий диапазон нарушений свертывания объяснялся сочетанием генетически обусловленных аномалий коллагена с генетически обусловленными нарушениями компонентов системы гемостаза.
У всех больных с проявлениями ГМД, среди прочих выявленных сдвигов в системе гемостаза, доминировали сочетанные нарушения в системе гемостаза: в ГКС - у 31 ребенка (28,4 %), в ГЛ - у 27 детей (24,8 %). Жалобы, обусловленные патологическими изменениями в системе свертывания у детей с ГМД, представлены в табл. 1.
Диагностика нарушений в фибринолитиче-ском звене гемостаза проводилась при снижении уровня фибриногена, удлинении тромбиново-го времени, смешанном типе кровоточивости, а
Таблица 1
Клинические проявления нарушений свертывания у пациентов с гематомезенхимальной дисплазией
Нарушение системы гемостаза ГКС (n = 56) ГЛ (n = 53)
n % n %
Рецидивирующие носовые кровотечения (epistaxis) 35 50,9 27 62,5
Кровотечение со слизистой полости рта, кишечные, 12 7,6 4 21,5
из мочевыводящих путей, из пупочной ранки, ЖКТ,
меноррагии, внутрисуставные
Кровотечение после экстракции и смены зубов 7 7,5 4 12,5
Кровотечение после травматического эпизода, порезов, 10 24,5 3 16,1
ранок, мест инъекций
Кровотечение послеоперационное (швы, раны, дренаж, носоглоточное) 40 22,6 2 71,4
Появление гематом и (или) экхимозов в послеоперационной области 9 15,1 8 16,1
Кровотечение во время операции 10 9,4 5 17,9
Отсроченные кровотечения 1 7,5 4 1,8
Легкое появление экхимозов, их длительное «цветение» 25 45,3 24 44,6
Появление петехиальной сыпи 7 7,5 4 12,5
Появление гематом 9 11,3 6 16,1
Замедленная регенерация кожи 4 1,9 1 7,1
Снижение уровня тромбоцитов 2 1,9 1 3,6
Кровоизлияние в головной мозг в анамнезе 5 5,7 3 8,9
Тромботический эпизод в анамнезе 2 1,9 1 3,6
также наличии тромбогенного риска и включала определение времени лизиса эуглобулиновых сгустков / ХИа-зависимого фибринолиза при нормальном уровне фибриногена в плазме, определение активности фактора XII, плазминогена. Тесты 2 уровня (определение активности XIII фактора, содержания РАН, а2-антиплазмина) выполнялись при нормальных показателях скри-нинговых тестов коагулограммы, но при наличии у больного геморрагического синдрома. С той же диагностической целью проводились тесты с ядо-выми гетерогенными коагулазами, как скринин-говые (с ядом гюрзы или гадюки Рассела), так и подтверждающие (лебетокс/эхитоксовый тесты).
Диагноз ДФГ выставлен 9 пациентам (8,3 %). Для более детального анализа состояния конечного этапа гемокоагуляции у больных с ДСТ проведены тесты с ядами щитомордника обыкновенного (анцистродоновый), эфы многочешуйчатой (эхитоксовый) и гюрзы обыкновенной (лебеток-совый). У 6 больных (5,5 %) имелись выраженные нарушения в ядовых тестах (анцистродоновый тест, эхитоксовый тест). Многие ДФГ с геморрагическим компонентом в течение нескольких лет расценивались как различного рода тромбоцито-патии, в связи с чем была необходимой детальная дифференциальная диагностика данных нарушений гемостаза. Высокая частота ДФГ у обследованных пациентов может быть связана со значи-
тельной распространенностью синдрома ГМД как в российской популяции, так и среди детского населения Западной и Восточной Сибири.
Нарушение конечного этапа свертывания, как преимущественное нарушение системы гемостаза, выявлено у 16 детей (14,7 %). У трех детей (2,7 %) с нарушением конечного этапа свертывания имела место фоновая недостаточность активности фактора XIII, что способствовало еще большей дестабилизации процесса фибриногене-за/фибриногеногенеза, а также к нарушению барьерной функции эндотелия и являлось одной из причин развития геморрагических эквивалентов. На этапе первичной диагностики, т.е. при использовании «стандартного» набора коагулологиче-ских тестов, подобного рода нарушения зачастую не обнаруживались и не верифицировались.
Вторичные ДФГ на фоне поражения печени (агрессивные хронические, в том числе аутоиммунные и лекарственные гепатиты, циррозы, опухолевый процесс, септическое поражение печени, ДВС-синдром) не рассматривались.
Современная гемостазиология основывается на активном исследовании генетических предикторов развития тромботических осложнений, в том числе у пациентов с СМД. Наследственные генетические полиморфизмы и мутации генов определяют аномальное строение молекул фибриногена, коллагеновых волокон и их клеточных
Таблица 2
Структура и частота тромбогенных мутаций/полиморфизмов у пациентов с дисфибриногенемиями
и нарушениями конечного этапа свертывания
Пациенты
Показатель ДФГ Нарушение конечного этапа свертывания Дефицит активности F XIII
Всего пациентов 9 16 3
Гомозиготные мутации F2 (полиморфизм c.97G>A) 0 0 0
Гетерозиготные мутации F2 (полиморфизм c.97G>A) 2 (22,2 %) 1 (6,25 %) 0
F5 (полиморфизм c.1601G>A, «мутация Лейдена», гетерозиготный) 1 (11,1 %) 2 (12,5 %) 0
Гомозиготные мутации гена PAI-1 3 (33,3 %) 5 (33,3 %) 2 (66,6 %)
Гетерозиготные мутации гена PAI-1 3 (33,3 %) 4 (25 %) 1 (33,3 %)
Мутации генов фолатного цикла - MTHFR (полиморфизмы с.665 С>Т, с.1286А>С), MTR (полиморфизм c.2756A>G), MTRR (полиморфизм c.66A>G)
Гомозиготные с нормальным уровнем гомоцистеина 9 (100 %) 14 (87,5 %) 3 (100 %)
Гомозиготные с гипергомоцистеинемией 3 (33,3 %) 9 (56,2 %) 0
Гетерозиготные 9 (100 %) 16 (100 %) 3 (100 %)
Гомозиготные мутации гена GP1BA (полиморфизм VNTR c.1234_1272del39/ins39) 2 (22,2 %) 4 (25 %) 1 (33,3 %)
Гетерозиготные мутации гена GP1BA (полиморфизм с.482С>Т) 3 (33,3 %) 3 (18,7 %) 2 (66,6 %)
Гомозиготные мутации гена ITGB3 (полиморфизм с.176Т>С) 3 (33,3 %) 4 (25 %) 1 (33,3 %)
Гетерозиготные мутации гена ITGB3 (полиморфизм с.176Т>С) 5 (55,5 %) 10 (62,5 %) 1 (33,3 %)
Гомозиготные мутации гена ITGA2 (полиморфизм с.759С>Т) 2 (22,2 %) 4 (25 %) 1 (33,3 %)
Гетерозиготные мутации гена ITGA2 (полиморфизм с.759С>Т) 2 (22,2 %) 5 (33,3 %) 1 (33,3 %)
Гомозиготные мутации гена FGB (полиморфизм с.-156 G>^) 2 (22,2 %) 5 (33,3 %) 0
Гетерозиготные мутации гена FGB (полиморфизм с.-156 G>^) 1 (11,1 %) 3 (18,7 %) 1 (33,3 %)
Гомозиготные мутации гена FGB (полиморфизм a-467G>A) 1 (11,1 %) 2 (12,5 %) 1 (33,3 %)
Гетерозиготные мутации гена FGB (полиморфизм a-467G>A) 1 (11,1 %) 1 (6,25 %) 1 (33,3 %)
рецепторов [21, 23]. В нашем исследовании впервые проанализированы основные тромбогенные аллельные ДНК-полиморфизмы, позволившие уточнить и верифицировать структуру тромбо-филических сдвигов у пациентов как с СМД, так и с нарушениями конечного этапа процесса гемо-коагуляции. Результаты генетического скрининга представлены в табл. 2.
Выявленные генетические преддикторы развития тромботических состояний указывают на высокую частоту (87,5-100 %) обнаружения комбинированных тромбогенных полиморфизмов у пациентов с СМД (полиморфизмы в генах фолат-ного цикла, тромбоцитарных GP, определяющих связь тромбоцитов с функциональными центрами молекулы фибриногена. Реже (в среднем в 33,3 % случаев) выявлялись маркеры аномалии фибри-нолиза - полимофизмы в гене РА1-1 (особенно гомозиготные варианты), свидетельствующие о нарушении чувствительности аномального фибриногена к плазмину. Лишь у трети пациентов с
подтвержденными ДФГ (в объеме выполненных тестов) установлено гомозиготное носительство полиморфизмов в Р-цепи FGB (156 G>Т). Данное обстоятельство подтверждает, что у пациентов с СМД чаще выявляются структурно-функциональные аномалии фибриногена и комбинированные тромбогенные полиморфизмы, усугубляя тромбогенный сценарий развития фоновой патологии, и, несомненно, должно учитываться при подготовке пациентов к хирургическому вмешательству.
заключение
Дети с мезенхимальной дисплазией на фоне хирургической патологии составляют группу риска по развитию геморрагических и тромботи-ческих осложнений, в том числе обусловленных нарушениями гемостаза в конечном звене свертывания. При использовании специальных методов исследования нарушения в системе гемоста-
за обнаруживаются в следующем соотношении: превалирующие нарушения коагуляционного гемостаза у 53,2 %, тромбоцитарного гемостаза у 19,3 %, тромбогенные нарушения и нарушения конечного этапа свертывания у 27,5 % обследованных. Стандартная диагностика гемостатиче-ских нарушений не позволяет выявить аномальные состояния в виде дисфункции тромбоцитов, умеренного снижения активности факторов свертывания, тромбофилических нарушений и изменений в конечном звене свертывания, в то же время усовершенствованный нами диагностический алгоритм у детей с гематомезенхимальной дисплазией на фоне хирургической патологии обеспечивает качественную оценку гемостати-ческих нарушений в 100 % случаев и позволяет предотвратить возникновение осложнений в пе-риоперационных периодах, уменьшить сроки послеоперационной госпитализации и существенно улучшить послеоперационнную реабилитацию данной категории пациентов.
список ЛИТЕРАТУРЫ
1. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М., 2002. 240 с.
2. Баркаган З.С. От больного к открытию: традиционный путь распознавания ранее неизвестных болезней и компонентов биологических систем // Терапевт. арх. 2004. 76. (7). 92-96.
3. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань, 2000. 364 с.
4. Кадурина Т.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани: рук. для врачей. СПб., 2009. 704 с.
5. Котов И.И., Ершов Е.Г. Лечение паховой грыжи, ассоциированной с дисплазией соединительной ткани // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. 2007. 17. (1). 546-547.
6. Кулешова О.Н., Зайдман А.М., Садовая Т.Н., Лукша Е.Б. Роль недифференцированной дисплазии соединительной ткани в развитии патологии позвоночника, сочетающейся с ювенильной глаукомой и миопией // Хирургия позвоночника. 2008. (1). 27-31.
7. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб., 2009. 208 с.
8. Неймарк М.И., Момот А.П., Зиновьева И.Е. Профилактика венозного тромбоэмболизма фракси-парином у больных, перенесших большие ортопедические операции на нижних конечностях // Гема-тол. трансфузиол. 2007. 52. (3). 9-13.
9. Рекомендации ВНОК по лечению наследственных нарушений (дисплазии) структуры и функции соединительной ткани. М., 2008.
10. Стуров В.Г., Чупрова А.В., Антонов А.Р., Анмут С.Я. Наследственные дисфибриногенемии: современное состояние проблемы клинико-лабора-торной диагностики и направленной терапии // Ге-матол. трансфузиол. 2005. 50. (5). 35-40.
11. Стуров В.Г., Чупрова А.В., Антонов А.Р. Конечный этап свертывания крови в норме и при патологии // Патологич. физиол. эксперим. терапия. 2007. (2). 26-29.
12. Стуров В.Г. Нарушения конечного этапа свертывания крови при синдроме мезенхимальной дисплазии: клинико-лабораторные и структурно-функциональные аспекты: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Новосибирск, 2008.
13. Суханова Г. А. Клиника, диагностика и коррекция геморрагических и тромботических синдромов при мезенхимальных дисплазиях: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Барнаул, 2004.
14. Суханова Г.А., Котовщикова Е.Ф., Буе-вич Е.И. и др. Мезенхимальные дисплазии: новые сочетания нарушений гемостаза // Проблемы патологии системы гемостаза. Бийск, 2007. 225-228.
15. ФирсоваЛ.В., Умнова С.Ю., Толмачева О.П. и др. Нарушения гемостаза у детей с хирургической патологией на фоне мезенхимальной дисплазии // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2008. 61. (3). 171-173.
16. Фирсова Л.В. Проявления гематоме-зенхимальной дисплазии у детей с хирургической патологией // Сиб. мед. журн. 2009. 85. (2). 88-92.
17. Фирсова Л.В., Стальмахович В.Н. Сравнительный анализ течения интра- и послеоперационных периодов у детей с гематомезенхимальной дис-плазией и хирургической патологией // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. 2011. (1-1). 163-167.
18. Фирсова Л.В., Стальмахович В.Н. Диагностика тромбофилических нарушений у детей с хирургической патологией и гематомезенхимальной дисплазией // Сиб. мед. журн. 2012. 109. (2). 123125.
19. Beighton R. Inherited disorders of skeleton. Edinburg: Churchill Livigstone, 1988. 403-433.
20. Blomback B. Fibrinogen and fibrin - proteins with complex roles in hemostasis and thrombosis // Thromb. Res. 1996. 83. (1). 1-75.
21. DeLoughery T.G. Coagulation abnormalities and cardiovascular disease // Curr. Opin. Lipidol. 1999. 10. (5). 443-448.
22. Doolittle R. Fibrinogen and fibrin // Ann. Rev. Biochem. 1984. 53. 195-229.
23. Lane D.A., Grant P.J. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease // Blood. 2000. 95. (5). 1517-1532.
24. Liao Z., Xu. S., Tang H. et al. Pathogenesis study of inherited dysfibrinogenemia // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2014. 94. (10). 742-746.
25. Linsley C., Wu B., Tawil B. The effect of fibrinogen, collagen type I, and fibronectin on mesenchymal stem cell growth and differentiation into osteoblasts // Tissue Eng. Part A. 2013. 19. (11-12). 1416-1423.
26. Reyhani V., Seddigh P., Guss B. et al. Fibrin binds to collagen and provides a bridge for aVp3 integrin-dependent contraction of collagen gels // Biochem. J. 2014. 460. 46-48.
DISORDERS OF BLOOD coagulation FINAL STAGE in children with HEMATOMEZENHIMAL DYSPLASIA SYNDROME under conditions of background surgical pathology
Larisa Viktorovna FIRSOVA1, Viktor Gennadevich STUROV2, Igor Borisovich KOVYNEV2
1 Irkutsk State Regional Children's Clinical Hospital 664022, Irkutsk, Gagarin av., 4
2 Novosibirsk State Medical University of Minzdrav of Russia 630091, Novosibirsk, Krasny av., 52
The results of studies of the final stage of blood clotting syndrome in children with systemic mesenchymal dysplasia (SMD) on the background of surgical pathology have been presented. Most of changes are associated with the presence of abnormal circulating fibrinogen (dysfibrinogenemias). It has been revealed that hemorrhagic and thrombotic manifestations of SMD are at high risk of intra-and postoperative complications and require adequate preoperative verification and pathogenetic correction. The carrier frequency of thrombophilic DNA-polymorphisms in patients with systemic mesenchymal dysplasia has been investigated.
Key words: mesenchymal dysplasia, dysfibrinogenemia, surgical complications.
Firsova L.V. - haematologist of department of oncology, e-mail: meveto@mail.ru
Sturov V.G. - doctor of medical sciences, hematologist, e-mail: sturov@mail.ru
Kovynev I.B. - doctor of medical sciences, professor of the chair hematology, transfusion and therapy,
e-mail: kovin-gem@mail.ru
