CC BY
61
Научная статья
https://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-2-259-267
Нарушение обмена железа — универсальный патогенетический фактор в поражении органов и систем при С0У10-19
И.А. Шикалова1*, ИА. Вознюк1,3,А.Н.Лодягин1, Б.В. Батоцыренов1, Н.В. Тимофеева2, Л.П. Пивоварова1, И.В. Осипова1, И.А. Поляков2, О.Б. Арискина1,А.Н. Борисенко2, ГА. Рысев1
Отдел клинической токсикологии
1 ГБУЗ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе» Российская Федерация, 192242, Санкт-Петербург, Будапештская ул., д. 3, лит. А
2 ГБУЗ «Городская больница № 38 им. Н.А. Семашко»
Российская Федерация, 196602, Санкт-Петербург, Пушкин, Госпитальная ул., д. 7/2, лит. А
3 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации Российсуая Федерация, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 37
Н Контактная информация: Шикалова Ирина Анатольевна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела клинической токсикологии ГБУ СПб «НИИ СП им. И.И. Джанелидзе». Email: shikalova@gmail.com
АКТУАЛЬНОСТЬ
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
РЕЗУЛЬТАТЫ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ключевые слова:
Для цитирования
Конфликт интересов Благодарность, финансирование
Вопрос патогенеза COVID-19 остается одним из самых актуальных. В литературе обсуждается роль железа в качестве фактора, поддерживающего воспалительные процессы, гиперкоагуляцию и кризис микроциркуляции при тяжелом течении COVID-19.
Выявление изменений показателей обмена железа у больных с тяжелым течением COVID-19 и гиперферритинемией.
В настоящем исследовании использованы контент-анализ имеющихся научных публикаций и собственные наблюдения за особенностями клинической картины и лабораторных параметров у пациентов с тяжелым течением COVID-19, имевших гиперферритинемию в период наибольших проявлений заболевания. Основная группа состояла из 30 пациентов, госпитализированных в отделение анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии СПб ГБУЗ «Городская больница № 38 им. Н.А. Семашко» с диагнозом «COVID-19, двусторонняя полисегментарная пневмония, тяжелое течение» и гиперферритинемией. Диагноз новой коронавирусной инфекции подтверждался визуализацией двустороннего вирусного поражения легких при компьютерной томографии грудной клетки, положительным ПЦР-тестом на SARS-CoV-2 и наличием иммуноглобулинов к SARS-CoV-2. Группу сравнения составили 20 здоровых добровольцев. В работе дана оценка биохимических показателей обмена железа, фибринолиза и маркеров воспаления. Изменения, связанные с нарушением обмена железа, оценивали по уровню сывороточного железа, транс-феррина, суточной и индуцированной экскреции железа с мочой. Статистическую обработку осуществляли с помощью непараметрических методов.
У всех пациентов с тяжелым течением COVID-19 и гиперферритинемией отмечались статистически значимые признаки нарушения метаболизма железа, воспаления и фибринолиза - снижение уровня сывороточного трансферрина (p<0,001), железа (p<0,005) и альбумина (p<0,001), лимфоцитов (p<0,001) в крови, повышение содержания в ней лейкоцитов (p<0,001), нейтрофи-лов (p<0,001), СРБ (p<0,005), ИЛ-6 (p<0,001), D-димера (p<0,005), а также увеличение суточной (p<0,005) и индуцированной экскреции железа с мочой (p<0,001).
Проведенное исследование показало, что в патогенезе тяжелого течения COVID-19 имеет место нарушение метаболизма железа и наличие свободной фракции железа. Появление свободного железа может быть вызвано повреждением клеток с высвобождением железа из цитохромов, миоглобина, гемоглобина либо нарушением процессов связывания железа с трансферрином, что может быть результатом изменения структуры белка или нарушением процесса окисления железа в трехвалентное состояние. При оценке степени вирусного влияния на организм следует учитывать и влияние различных регуляторов метаболизма железа, а также оценку уровня свободного, не связанного с трансферрином железа.
новая коронавирусная инфекция, COVID-19, SARS-CoV-2, обмен железа, свободное железо, фер-ритин, трансферрин, NTBI, nontransferrin bound iron
Шикалова И.А., Вознюк И.А., Лодягин А.Н., Батоцыренов Б.В., Тимофеева Н.В., Пивоварова Л.П. и др. Нарушение обмена железа - универсальный патогенетический фактор в поражении органов и систем при COVID-19. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2021;10(2):259-267. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-2-259-267
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Исследование не имеет спонсорской поддержки
© Шикалова И.А., Вознюк И.А., Лодягин А.Н., Батоцыренов Б.В., Тимофеева Н.В., Пивоварова Л.П., Осипова И.В., Поляков И.А., Арискина О.Б., Борисенко А.Н., Рысев Г.А. М., 2021
АД — артериальное давление
ГФ — гиперферритинемия
ИВЛ — искусственная вентиляция легких
ИЛ — интерлейкин
ИФА — иммуноферментный анализ
КОС — кислотно-основное состояние
ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии
BE — избыток оснований
COVID — (CoronaVirus Disease) — коронавирусная инфекция СРБ — С-реактивный белок
D-димер — продукт распада фибрина в процессе
растворения кровяных сгустков MCH — показатель среднего содержания гемоглобина
в эритроцитах MCV — средний объем одного эритроцита
NTBI — (non transferrin bound iron) — не связанное с
трансферрином железо SARS-CoV-2 — (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) — представитель семейства коронавирусов
ВВЕДЕНИЕ
Успешность лечения любого заболевания определяется полнотой понимания всей цепи патологического процесса. Появившиеся в последнее время научные публикации указывают на вероятную связь тяжелого течения COVЮ-19 с нарушением метаболизма эндогенного железа. О высоком уровне сывороточного ферритина, физиологической функцией которого является депонирование (секвестрация) железа в тканях, было сообщено уже в первых публикациях, посвященных тяжелому течению COVЮ-19 [1]. G. Bolondi et al. помимо гиперферритинемии (ГФ) указали еще на ряд важных признаков, свидетельствующих об изменении обмена железа у тяжелых больных с COVID-19 — низкий уровень сывороточного железа, трансферрина и снижение насыщения трансферрина железом [2]. В других исследованиях было отмечено, что пациенты с тяжелой гипоксемией имеют значительно более низкий уровень сывороточного железа, а степень тяжести заболевания и летальность при COVID-19 тесно коррелируют с уровнем сывороточного железа [3, 4]. Также было установлено, что повышенные концентрации ферритина и гепсидина в сыворотке крови больных связаны с тяжестью COVID-19 [5]. Физиологическая роль гепсидина состоит в ингибировании экспорта железа из клеток в кровь, а синтез его индуцируется железом и цитокинами [6, 7].
Рассматривается несколько патофизиологических гипотез влияния SARS-CoV-2 на метаболизм железа. Одной из первых была гипотеза о вирус-индуциро-ванной гемоглобинопатии, вызванной вытеснением железа из молекулы гема, что приводит к нарушению кислородтранспортной функции крови и объясняет выраженную гипоксию у больных [8]. Позже выдвинута теория о гепсидиноподобном действии SARS-CoV-2, основанная на отдаленном сходстве аминокислотных последовательностей между белком шипа коронави-руса и гепсидином человека [9]. Гепсидиноподобное действие вируса может провоцировать нарушение метаболизма железа и приводить к гиперферритине-мии.
В последнее время обсуждается роль трансферрина в развитии заболевания, в частности, его участие в коа-гулопатии, связанной с COVID-19 [10]. Трансферрин — это белок-носитель железа, который циркулирует в крови и доставляет железо в клетки посредством рецепторно-опосредованного эндоцитоза [11]. Важно отметить, что сродство железа к трансферрину очень высокое (1023 М1 при pH 7,4), но оно прогрессивно снижается с понижением pH среды. Установлено, что трансферрин усиливает ферментативную активность тромбина и ХПя фактора и блокирует инактивирую-щее действие антитромбина, оказывая прокоагулянт-ное действие [12]. Этот момент важен, так как в настоящее время тяжесть заболевания COVID-19 связывают
с тромбообразованием, механизмы которого пока до конца не известны. Хотя трансферрин не был включен в список белков, взаимодействующих с SARS-CoV-2, исследование его роли в патогенезе заболевания представляется целесообразным [13].
Особого внимания заслуживает изучение участия свободного железа в патогенезе COVID-19. Известно, что связывание (нейтрализация) свободного железа снижает выработку интерлейкина-6 (ИЛ-6) и уменьшает проявления синдрома воспалительной реакции [14]. Свободное железо характеризуется высокой реакционной способностью и потенциально высокой токсичностью за счет образования активных форм кислорода [15]. Этот механизм может играть определенную роль при повреждении легких за счет высокой активности в них свободно-радикальных процессов. В норме защита легких от токсического действия железа обеспечивается многоуровневой системой, в которую входят транс-феррин, лактоферрин, ферритин, белок-транспортер железа в макрофагах (Natural resistance-associated acrophage proteinl — Nrampl), ферропортин. Нарушение целостности этой защиты вызывает тяжелое воспалительное повреждение легких [16]. Также железо оказывает многофакторное повреждающее действие на сердечно-сосудистую систему. Установлено, что свободное железо способствует усилению экспрессии молекул клеточной адгезии (Vascular Cell Adhesion Molecule 1 — VCAM-1, CD106) в эндотелиальных клетках, что провоцирует дисфункцию микроциркулятор-ного сосудистого русла [17]. Железо может играть одну из ведущих ролей в гиперкоагуляции, обнаруживаемой у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Согласно концепции B. Lipinski (2013), свободное железо крови генерирует гидроксильные радикалы, превращающие циркулирующий фибриноген в нерастворимый фиб-риноподобный материал (или парафибрин), который полностью устойчив к ферментативному протеолизу. Парафибрин привлекает макрофаги, способствуя формированию воспалительного процесса [18]. Анализ многочисленных данных показал, что железо является фундаментальным фактором многих аспектов патологического тромбоза [19]. В эксперименте железо (Fe2+) дозозависимо индуцирует агрегацию тромбоцитов [20]. Также железо может оказывать прямое кар-диотоксическое действие за счет усиления продукции активных форм кислорода, изменения мембранного потенциала митохондрий и нарушения цитозольной динамики кальция [21-23].
Обзор имеющихся литературных данных показал актуальность исследования обмена железа у пациентов с тяжелой формой COVID-19, что в дальнейшем может определить совершенствование терапевтического подхода.
Материалом настоящего исследования послужили данные обследования 30 больных, госпитализированных в отделение анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии СПб ГБУЗ «Городская больница № 38 им. Н.А. Семашко» с диагнозом «COVID-19, двусторонняя полисегментарная пневмония, тяжелое течение», у которых было зарегистрировано повышение уровня ферритина в крови. Диагноз подтверждался визуализацией двусторонней вирусной пневмонии при компьютерной томографии легких. У 12 пациентов из 30 был положительный ПЦР-тест на наличие рибонуклеиновых кислот SARS-CoV-2, у 25 пациентов были выявлены антитела к SARS-CoV-2 классов IgM и IgG. Контрольную группу составили 20 здоровых добровольцев. У 6 пациентов из группы исследования и у 6 добровольцев определяли суточную экскрецию железа с мочой. У 6 пациентов из группы исследования определяли индуцированную суточную экскрецию железа с мочой после внутримышечного введения 500 мг дефероксамина.
У всех больных исследовали: гематологические показатели - содержание в крови гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов, тромбоцитов (Sysmex XN1000, Sysmex Corporation, Япония), биохимические показатели — сывороточное железо, альбумин, трансферрин, С-реакгивный белок (СРБ) (Cobas с501, Roche Diagnostics, Швейцария); показатели газового и кислотно-основного состояния крови (КОС) (Cobas b221, Roche Diagnostics, Швейцария); содержание фибриногена (Sta Compact, Stago Diagnostica, Франция); концентрации ИЛ-6, D-димера (АО «Вектор-Бест», Россия), ферритина (ООО «Компания Алкор Био», Россия) в крови методом иммуноферментно-го анализа (ИФА) (ELx800, BioTek Instruments, США). Антитела классов IgM и IgG к SARS-CoV-2 определяли полуколичественным методом и оценивали по коэффициенту позитивности согласно инструкции к набору «SARS-CoV-2-IgM-ИФА-Бест» и «SARS-CoV-2-IgG-ИФА-Бест (АО «Вектор-Бест», Россия). Концентрацию железа определяли также в моче, собранной в течение 24 часов, методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (Agilent 6850 Ser. II, США).
Статистическая обработка проведена с использованием пакетов Microsoft Excel и Statistica 10. Был выполнен расчет элементарных статистических показателей (Mе [25%; 75%]). Для оценки статистической значимости отличий независимых выборок использовали непараметрические критерии. Различия между признаками признавали статистически значимыми при доверительном уровне p<0,05.
цель исследования — выявить изменения показателей обмена железа у больных с тяжелым течением COVID-19 и ГФ.
Исходя из цели исследования, были поставлены следующие задачи:
1. Исследовать клинические и лабораторные показатели воспаления, коагуляции и обмена железа у больных с тяжелым течением COVID-19 и ГФ.
2. Оценить суточную экскрецию железа с мочой и индуцированную суточную экскрецию железа с мочой у пациентов с тяжелым течением COVID-19 и ГФ.
3. Определить основные направления дальнейшего исследования нарушений обмена железа как фактора патогенеза COVID-19.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Все включенные в исследование пациенты (18 мужчин, 12 женщин) были госпитализированы в экстренном порядке. Возраст больных составил 65 [58,3; 69,8] лет. Основные жалобы при поступлении: длительно сохраняющееся повышение температуры более 38°С, слабость, сухой кашель, отсутствие эффекта от лечения в течение 6 [5; 7] суток. При поступлении в стационар отмечали снижение сатурации кислорода крови до 90 [82; 93,5] %. При проведении компьютерной томографии у всех пациентов была диагностирована пневмония с объемом поражения легких от 35% до 95%. На 10-е [6; 12,5] сутки болезни отмечали прогрес-сирование дыхательной недостаточности и снижение сатурации кислорода крови до 75 [52,5; 80]%, в связи с чем пациенты были переведены в отделение анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии. Лечение проводили в соответствии с протоколами Временных методических рекомендаций, утвержденными МЗ РФ. Смертельный исход констатировали у 19 больных (63,3%). Основные клинические и лабораторные данные пациентов представлены в табл. 1.
На момент исследования всем пациентам проводили респираторную поддержку под контролем газового и КОС артериальной крови: у 6 пациентов искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) осуществляли в режиме SIMV-PC с FiO2 от 90% до 100%, 24 пациентам проводили неинвазивную ИВЛ с FiO2 от 40% до 100%. Тяжелое поражение легких подтверждалось низкими значениями индекса оксигенации — 93,6 [70,9; 119]. При оценке параметров системной гемодинамики пациентов отмечали тенденцию к гипертензии: среднее артериальное давление (АД) пациентов составляло 94,3 [81,3; 106] мм рт.ст. (табл. 2).
У всех пациентов наблюдали нейтрофильный лейкоцитоз и выраженную лимфоцитопению. Показатели красной крови и количество тромбоцитов у пациентов не отличались от значений контрольной группы (табл. 3).
Высокий уровень ферритина у больных сопровождался существенным снижением содержания в сыворотке крови трансферрина, альбумина и железа. Одновременно для пациентов было характерно значительное повышение содержания в ней СРБ и ИЛ-6. В крови пациентов зафиксировано значительное повышение концентрации Д-димера и умеренное — фибриногена (табл. 4).
Железо в моче определяли у пациентов без азотемии, гематурии, протеинурии и гемоглобинурии (табл. 5). Так как выведение железа с мочой значительно изменяется в течение суток, было решено оценивать суточную экскрецию железа. В норме с мочой выводится небольшое количество железа — 100-300 мкг/сут [24]. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 и ГФ суточная экскреция железа с мочой была значительно увеличена и составила 650 [452; 798] мкг/сут, что было статистически значимо выше значений контрольной группы (р=0,004). Суточная индуцированная дефе-роксамином экскреция железа с мочой у пациентов составила 1962 [1232; 2568] мкг/сут. В ранее проведенных исследованиях было установлено, что у здоровых людей суточная экскреция железа после введения дефероксамина составляла в среднем 800 мкг/сут [25,
26]. Известно, что дефероксамин связывает железо, образуя стабильное нетоксичное соединение ферок-самин, которое выводится почками. Важно отметить, что дефероксамин хелатирует только свободное железо в крови и в тканях, не оказывая влияния на железо
трансферрина, гемоглобина и цитохромов [27]. В связи с этим повышение содержания железа в моче после введения дефероксамина может свидетельствовать о наличии свободного железа у пациентов с тяжелым течением COVID-l9 и ГФ.
Таблица 1
демографические и клинические показатели пациентов с тяжелым течением COVID-19 и гиперферритинемией (n=30)
Table 1
Demographic and clinical indicators of patients with severe course of COVID-19 and hyperferritinemia (n=30)
Показатель
Группа исследования
Возраст, лет Пол, муж./жен.
Период амбулаторного лечения, сут
SpO2 при поступлении в стационар, %
SpO2 при переводе в ОРИТ, % (без кислородотерапии)
Поражение легких, %
Смертельный исход, п (%)
65 [58,3; 69,8] 18/12 6 [5; 7] 90 [80; 93,5] 76 [71; 80]
75 [52,5; 80] 19 (63,3)
Примечания: данные в таблице представлены в виде медианы, 1-й, 3-й квартили (Ме [25%; 75%]), ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии Notes: the data in the table presented as a median, 1st, 3rd quartile ( Me [25%; 75%]) ОРИТ - resuscitation and intensive therapy unit
Таблица 2
Клинико-лабораторные показатели пациентов на момент проведения исследования (n=30)
Table 2
Clinical indicators of patients during the study (n=30)
Показатель Значение Норма
Пульс, уд./мин 85,5 [71,3; 101] 70-90
Среднее артериальное давление, мм рт.ст. 94,3 [81,3; 106] 80-90
Индекс оксигенации 93,6 [70,9; 119] 350-450
рн 7,37 [7,34; 7,4] 7,35-7,45
рСО2, мм рт.ст. 35,2 [31; 38,5] 32-45
рО2, мм рт.ст. 81,7 [62,6; 90] 80-100
ВЕ (избыток оснований) -5,1 [-6,6; -2,3] ±2,0
FiO2, % 86,2 [54,6; 96] 21
Примечание: данные в таблице представлены в виде медианы, 1-го и 3-го квартилей (Ме [25%; 75%])
Note: the data in the table are presented as a median , 1st, 3rd quartile ( Me [25%; 75%])
Таблица 3
Гематологические показатели крови пациентов с тяжелым течением СОУЮ-19 и гиперферритинемией (п=30)
Table 3
Hematological blood counts in patients with severe course of COVID-19 and hyperferritinemia (n=30)
Показатель Группа исследо- Контрольная группа Р-ур.
вания (n=20) (n=10)
Эритроциты, *1012/л, абс. 4,65 [4,3; 4,88] 4,68 [4,5; 4,79] 0,247
Гемоглобин, г/л 143,5 [122; 151] 136,5 [127,7; 143,7] 0,649
ма, ¡1 93,2 [91,1; 94,7] 88,4 [86,3; 92,1] 0,507
МСН, рд 30,5 [30,2; 31,3] 28,4 [27,5; 29,5] 0,085
Лейкоциты, *109/л, абс. 14,4 [11,6; 16,4]* 5,7 [4,9; 6,3] 0,000
Нейтрофилы, *109/л, абс. 12,9 [10,1; 14,5]* 3,2 [2,5; 4,1] 0,000
Лимфоциты, *109/л, абс. 0,53 [0,39; 0,91]* 2,0 [1,4; 2,5] 0,000
Моноциты, *109/л, абс. 0,61 [0,4; 0,76] 0,48 [0,28; 0,66] 0,152
Тромбоциты, *109/л, абс. 291,5 [262; 347] 267 [203; 286] 0,609
Примечания: данные в таблице представлены в виде медианы, 1-го и 3-го квартилей (Ме [25%; 75%]); межгрупповые отличия: * - p<0,001. MCV - средний объем одного эритроцита; MCH - показатель среднего содержания гемоглобина в эритроцитах
Note: the data in the table are presented as a median, 1st, 3rd quartile (Me [25%; 75%]); intergroup differences : * - p<0.001. MCH - mean corpuscular hemoglobin; MCV - mean corpuscular volume
Таблица 4
Биохимические и коагулологические показатели крови пациентов с тяжелым течением COVID-19 и гиперферритинемией (n=30)
Table 4
Biochemical and coagulologic blood parameters in patients with severe course of COVID-19 and hyperferritinemia (n=30)
Показатель Группа исследования (n=30) Контрольная группа (n=20) Р-ур.
Ферритин, нг/мл 1263 [718; 1663]** 31,6 [26,6; 49,3] 0,000
Альбумин, г/л 30,8 [28,9; 34,5]** 45,3 [43,63; 48,27] 0,000
Трансферрин, г/л 1,38 [1,17; 1,58]** 2,59 [2,39; 2,64] 0,000
Сывороточное железо, мкмоль/л 14,23 [9,2; 16,23]* 15,9 [14,2; 18,2] 0,046
СРБ, мг/л 40,9 [25,84; 66]* 1,79 [1; 2,33] 0,002
ИЛ-6, пг/мл 216 [113;404]** 1,3 [0,2; 2,4] 0,000
Фибриноген, г/л 4,9 [3,3; 8,3] 3,8 [3,6; 4,2] 0,043
О-димер, нг/мл 1110 [353; 12672]* 87,7 [48,1; 116,7] 0,031
Примечания: данные в таблице представлены в виде медианы, 1-го и 3-го квартилей (Ме [25%; 75%]); межгрупповые отличия: * - p<0,05; ** - p<0,01. СРБ -С-реактивный белок; ИЛ-6 - интерлейкин 6
Notes: the data in the table are presented as a median, 1st, 3rd quartile (Me [25%; 75%]); intergroup differences: * - p<0.05; ** - p<0.01. СРБ - C-reactive protein; ИЛ- 6 - interleikin-6
Таблица 5
Сравнительный анализ суточной экскреции железа с мочой пациентов с COVID-19 и гиперферритинемией и группы сравнения
Table 5
Comparative analysis of daily urinary iron excretion in patients with COVID-19 and hyperferritinemia and comparison groups
Пациенты с СОУЮ-19 и ГФ, которым оценивали суточную экскрецию железа с мочой (п=6) Пациенты с СОУЮ-19 и ГФ, которым оценивали индуцированную суточную экскрецию железа с мочой (п=6) Контрольная группа - здоровые добровольцы, которым оценивали суточную экскрецию железа с мочой (п=6)
Железо в моче, мкг/сут 650 [452; 798]# 1962 [1232; 2568]## 168 [128; 228]
Микроальбуминурия, мг/л 55 [10; 150] 55 [15; 132] 40 [30; 100]
Эритроциты в моче, ед. 0-3 0-3 0-3
Креатинин крови 61,5 [59,3; 69] 76,3 [64,3; 81,9] 67,5 [53,3; 80]
Примечание: данные в таблице представлены в виде медианы, 1-го и 3-го квартилей (Ме [25%; 75%]); отличие от контрольной группы: # - p=0,004; ## - p=0,000 Notes: the data in the table are presented as a median, 1st, 3rd quartile (Me [25%; 75%]); difference with control group : # - p=0.004; ## - p=0.000
ОБСУЖДЕНИЕ
Проведенное исследование показало, что ГФ у больных с тяжелым течением COVID-19 сопровождалась снижением сывороточного уровня трансферрина и альбумина, что может быть связано с нарушением белково-синтетической функции печени. Повышенная экскреция железа с мочой после введения деферок-самина указывала на наличие в крови пациентов легко мобилизируемого свободного железа, которое может быть триггером мультиорганного поражения при тяжелом течении COVID-19. Повышенные уровни СРБ, ИЛ-6, D-димера и лимфоцитопения в сочетании с нейтрофильным лейкоцитозом свидетельствовали о выраженном воспалительном процессе, тромбооб-разовании и фибринолизе у таких пациентов. Анализ научных данных показал, что свободное железо является фундаментальным фактором воспалительного процесса и патологического тромбообразования, это позволяет сделать предположение об активном участии свободного железа в патогенезе тяжелого течения COVID-19 [28].
Рассматривая патофизиологические процессы, лежащие в основе появления свободного железа при COVID-19, можно высказать несколько гипотез. Первая гипотеза основывается на механизмах альтерации — высвобождение железа из клеток, поврежденных вирусной частицей. При этом содержимое цитоплазмы и органелл поступает в межклеточный матрикс, где подвергается фагоцитозу и разрушению специфическими ферментами, например, протеазами. После этого железо оказывается в межклеточном мат-риксе, если речь идет о ткани, или в плазме крови, если речь идет об эндотелиоцитах или эритроцитах. Кроме того, в любой клетке организма содержится достаточное количество железа цитохромов, которое также может высвобождаться в цепочке «вирус-матрикс-протеаза». В результате возникает «цепная реакция», а именно: вирусная частица приводит к разрушению клетки с высвобождением железа, которое, являясь, по сути, «вторичным радикалом» и обладая мощными окислительными свойствами, вызывает дальнейшее лавинообразное разрушение клеточных мембран. В этом случае основным защитным механизмом является связывание свободного железа с трансферрином. Возникает гипотеза второго modus operandi вируса SARS-CoV-2 — повреждение белка трансферрина либо гена трансферрина. Учитывая, что повреждение отдельного белка вирусом невозможно, наиболее вероятной является теория нарушения синтеза белка. Можно предположить, что SARS-CoV-2 внедряет частицу своего генетического материала в геном гепатоцита
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Henry BM, Santos de Oliveira MH, Benoit S, Plebani M, Lippi G. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2020;58(7):1021-1028. PMID: 32286245 http://doi.org/10.1515/cclm-2020-0369
2. Bolondi G, Russo E, Gamberini E, Circelli A, Meca MCC, Brogi E, et al. Iron metabolism and lymphocyte characterisation during Covid-19 infection in ICU patients: an observational cohort study. World J Emerg Surg. 2020;15(1):41. PMID: 32605582 http://doi.org/10.1186/s13017-020-00323-2
3. Shah A, Frost JN, Aaron L, Donovan K, Drakesmith H. Systemic hypoferremia and severity of hypoxemic respiratory failure in COVID-19. Crit Care. 2020;24(1):320. PMID: 32517773 http://doi.org/10.1186/ s13054-020-03051-w
4. Zhao K, Huang J, Dai D, Feng Y, Liu L, Nie S. Serum Iron Level as a Potential Predictor of Coronavirus Disease 2019 Severity and Mortality: A Retrospective Study. Open Forum Infect Dis. 2020;7(7):ofaa250. PMID: 32661499 http://doi.org/10.1093/ofid/ofaa250 eCollection 2020 Jul.
ответственного за репликацию гена трансферрина. Меняется структура гена — меняется структура белка. Дефектный трансферрин не связывает молекулу железа, и вторичные свободные радикалы продолжают разрушать клеточные мембраны. Помимо этого, препятствовать процессу включения железа в трансфер-рин может нарушение регуляции ионного состояния железа — окисления Fe2+ в Fe3+, процесса, регулируемого ферроксидазой крови — церулоплазмином. Так или иначе, данные гипотезы требуют дальнейшего детального изучения с междисциплинарным подходом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование выявило изменение нескольких показателей обмена железа у пациентов с COVID-19, которые подтверждают высокую вероятность участия свободного железа в патогенезе тяжелого течения COVID-19. Сопоставление имеющих литературных данных о токсическом действии свободного железа с картиной тяжелого течения COVID-19 позволяет высказать предположение о схожести данных патологических процессов. Ряд авторов рассматривают применение железосвязывающей терапии в качестве перспективного компонента профилактики и интенсивной терапии тяжелого течения COVID-19 [29-31].
Появление свободного железа в крови или тканях могло быть вызвано повреждением клеток с высвобождением железа из цитохромов, миоглобина, гемоглобина либо нарушением процессов связывания железа с трансферрином, что, возможно, связано с изменением структуры белка или нарушением процесса перевода иона железа в трехвалентное состояние.
При оценке степени вирусного влияния на обмен железа следует учитывать влияние различных регуляторов — гепсидина, церрулоплазмина, железо-регули-рующих белков (IRE-BP), переносчиков двухвалентного металла (DMT1), гефестина, ферропортина, а также рецепторов трансферрина (sTfR) и уровня свободного, не связанного с трансферрином железа (NTBI — non transferrin bound iron).
ВЫВОДЫ
В патогенезе тяжелого течения COVID-19 имеет место нарушение метаболизма железа, что подтверждается наличием гиперферритинемии (1263 [718; 1663] нг/мл; p<0,01), гипотрансферринемии (1,38 [1,17; 1,58] г/л; p<0,01), снижением уровня сывороточного железа (14,23 [9,2; 16,23] мкмоль/л; p<0,05) и повышенной экскрецией железа с мочой (650 [452; 798] мкг/сут; p<0,01). Высокие значения индуцированной экскреции железа с мочой, вероятнее всего, обусловлены наличием свободного железа в крови или тканях.
5. Zhou C, Chen Y, Ji Y, He X, Xue D. Increased Serum Levels of Hepcidin and Ferritin Are Associated with Severity of COVID-19. Med Sci Monit. 2020;26:e926178. PMID: 32978363 http://doi.org/10.12659/ MSM.926178
6. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem. 2001;276(11):7811-7819. PMID: 11113132 http:// doi.org/10.1074/jbc.M008923200
7. Nairz M, Haschka D, Demetz E, Weiss G. Iron at the interface of immunity and infection. Front Pharmacol. 2014;5:152. PMID: 25076907 http://doi.org/10.3389/fphar.2014.00152 eCollection 2014.
8. Wenzhong L, Hualan L. COVID-19: Attacks the 1-beta chain of hemoglobin and captures the porphyrin to inhibit human heme metabolism. ChemRxiv 2020. Preprint. http://doi.org/10.26434/ chemrxiv.11938173.v4 Corpus ID: 214621531
9. Ehsani S. COVID-19 and iron dysregulation: distant sequence similarity between hepcidin and the novel coronavirus spike glycoprotein. Biol
Direct. 2020;15(1):19. PMID: 33066821 http://doi.org/10.1186/s13062-020-00275-2
10. McLaughlin K, Bechtel M, Bojkova D, Münch C, Ciesek S, Wass M, et al. COVID-19-Related Coagulopathy-Is Transferrin a Missing Link? Diagnostics (Basel). 2020;10(8):539. PMID: 32751741 http://doi. org/10.3390/diagnostics10080539
11. Luck A, Mason A. Transferrin-mediated cellular iron delivery. Curr Top Membr. 2012;69:3-35. PMID: 23046645 http://doi.org/10.1016/B978-0-12-394390-3.00001-X
12. Tang X, Zhang Z, Fang M, Han Y, Wang G, Wang S, et al. Transferrin plays a central role in coagulation balance by interacting with clotting factors. Cell Res. 2020;30(2):119-132. PMID: 31811276 http://doi. org/10.1038/s41422-019-0260-6
13. Gordon D, Jang G, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM, et al. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature. 2020;583(7816):459-468. PMID: 32353859 http:// doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
14. Vlahakos D, Arkadopoulos N, Kostopanagiotou G, Siasiakou S, Kaklamanis L, Degiannis D, et al. Deferoxamine attenuates lipid peroxidation, blocks interleukin-6 production, ameliorates sepsis inflammatory response syndrome, and confers renoprotection after acute hepatic ischemia in pigs. Artif Organs. 2012;36(4):400-408. PMID: 22187937 http://doi.org/10.1111/j.1525-1594.2011.01385.x
15. Конькова Т.В., Каталевич А.М., Гуриков П.А., Рысев А.П., Меньшу-тина Н.В. Гетерогенные катализаторы Фентона на основе мезо-пористых силикагелей, полученные сушкой в среде сверхкритического диоксида углерода. Сверхкритические флюиды: теория и практика. 2012;8(4):29-35.
16. Kim J, Wessling-Resnick M. The Role of Iron Metabolism in Lung Inflammation and Injury. J Allergy Ther. 2012;3(Suppl 4):004. PMID: 29226014 http://doi.org/10.4172/2155-6121.S4-004
17. Koo S, Casper K, Otto K, Gira A, Swerlick R. Iron chelators inhibit VCAM-1 expression in human dermal microvascular endothelial cells. J Invest Dermatol. 2003;120(5):871-879. PMID: 12713595 http://doi. org/10.1046/j.1523-1747.2003.12144.x
18. Lipinski B, Pretorius E. Iron-induced fibrin in cardiovascular disease. Curr Neurovasc Res. 2013;10(3):269-274. PMID: 23721262 http://doi. org/10.2174/15672026113109990016
19. Gill D, Brewer C, Monori G, Tregouät D, Franceschini N, Giambartolomei C. Effects of Genetically Determined Iron Status on Risk of Venous Thromboembolism and Carotid Atherosclerotic Disease: A Mendelian Randomization Study. J Am Heart Assoc. 2019;8(15):e012994 PMID: 31310728 http://doi.org/10.1161/JAHA.119.012994
REFERENCES
1. Henry BM, Santos de Oliveira MH, Benoit S, Plebani M, Lippi G. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clin Chem Lab Med. 2020;58(7):1021-1028. PMID: 32286245 http://doi.org/10.1515/cclm-2020-0369
2. Bolondi G, Russo E, Gamberini E, Circelli A, Meca MCC, Brogi E, et al. Iron metabolism and lymphocyte characterisation during Covid-19 infection in ICU patients: an observational cohort study. World J Emerg Surg. 2020;15(1):41. PMID: 32605582 http://doi.org/10.1186/s13017-020-00323-2
3. Shah A, Frost JN, Aaron L, Donovan K, Drakesmith H. Systemic hypoferremia and severity of hypoxemic respiratory failure in COVID-19. Crit Care. 2020;24(1):320. PMID: 32517773 http://doi.org/10.1186/ s13054-020-03051-w
4. Zhao K, Huang J, Dai D, Feng Y, Liu L, Nie S. Serum Iron Level as a Potential Predictor of Coronavirus Disease 2019 Severity and Mortality: A Retrospective Study. Open Forum Infect Dis. 2020;7(7):ofaa250. PMID: 32661499 http://doi.org/10.1093/ofid/ofaa250 eCollection 2020 Jul.
5. Zhou C, Chen Y, Ji Y, He X, Xue D. Increased Serum Levels of Hepcidin and Ferritin Are Associated with Severity of COVID-19. Med Sci Monit. 2020;26:e926178. PMID: 32978363 http://doi.org/10.12659/ MSM.926178
6. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B, Leroyer P, Turlin B, Brissot P, et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload. J Biol Chem. 2001;276(11):7811-7819. PMID: 11113132 http://doi.org/10.1074/jbc.M008923200
7. Nairz M, Haschka D, Demetz E, Weiss G. Iron at the interface of immunity and infection. Front Pharmacol. 2014;5:152. PMID: 25076907 http://doi.org/10.3389/fphar.2014.00152 eCollection 2014.
8. Wenzhong L, Hualan L. COVID-19: Attacks the 1-beta chain of hemoglobin and captures the porphyrin to inhibit human heme metabolism. ChemRxiv. 2020. Preprint. http://doi.org/10.26434/ chemrxiv.11938173.v4 Corpus ID: 214621531
9. Ehsani S. COVID-19 and iron dysregulation: distant sequence similarity between hepcidin and the novel coronavirus spike glycoprotein. Biol Direct. 2020;15(1):19. PMID: 33066821 http://doi.org/10.1186/s13062-020-00275-2
20. Pratico D, Pasin M, Barry O, Ghiselli A, Sabatino G, Iuliano L, et. al. Iron-dependent human platelet activation and hydroxyl radical formation: involvement of protein kinase C. Circulation. 1999;99(24):3118-3124. PMID: 10377074 http://doi.org/10.1161/01.cir.99.24.3118
21. Gordan R, Fefelova N, Gwathmey J, Xie L. Iron Overload, Oxidative Stress and Calcium Mishandling in Cardiomyocytes: Role of the Mitochondrial Permeability Transition Pore. Antioxidants (Basel). 2020;9(8):758. PMID: 32824344 http://doi.org/10.3390/antiox9080758
22. Gordan R, Wongjaikam S, Gwathmey J, Chattipakorn N, Chattipakorn S, Xie L. Involvement of cytosolic and mitochondrial iron in iron overload cardiomyopathy: an update. Heart Fail Rev. 2018;23(5):801-816. PMID: 29675595 http://doi.org/10.1007/s10741-018-9700-5
23. Сависько А.А., Лагутеева Н.Е., Теплякова Е.Д., Шестопалов А.В. Роль нарушения метаболизма железа в развитии нарушений ритма и проводимости у детей с острым лейкозом. Медицинский вестник Юга России. 2015;(3):94-100.
24. Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008.
25. Bannerman R, Callender S, Williams D. Effect of Desferrioxamine and D.T.P.A. in Iron Overload. Br Med J. 1962;2(5319):1573-1577. PMID: 20789564 http://doi.org/10.1136/bmj.2.5319.1573
26. Balcerzak S, Westerman M, Heinle E, Taylor F. Measurement of iron stores using deferoxamine. Ann Intern Med. 1968;68(3):518-525. PMID: 5643675 http://doi.org/10.7326/0003-4819-68-3-518
27. Nelson LS, Howland MA, Lewin NA, Smith SW, Goldfrank LR, Hoffman RS. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. 10th ed. New York: McGraw-Hill; 2015. p. 1503-1513.
28. Edeas M, Saleh J, Peyssonnaux C. Iron: Innocent bystander or vicious culprit in COVID-19 pathogenesis? Int J Infect Dis. 2020;97:303-305. PMID: 32497811 http://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.05.110
29. Vlahakos V, Marathias K, Arkadopoulos N, Vlahakos D. Hyperferritinemia in patients with COVID-19: An opportunity for iron chelation? Artif Organs. 2021;45(2):163-167. PMID: 32882061 https://doi.org/10.1111/ aor.13812
30. Liu W, Zhang Sh, Nekhai S, Liu S. Depriving Iron Supply to the Virus Represents a Promising Adjuvant Therapeutic Against Viral Survival. Curr Clin Microbiol Rep. 2020 Apr 20:1-7. PMID: 32318324 http://doi. org/10.1007/s40588-020-00140-w Online ahead of print.
31. Лодягин А.Н., Батоцыренов Б.В., Шикалова И.А., Вознюк И.А. Ацидоз и токсический гемолиз - цели патогенетического лечения полиорганной патологии при COVID-19. Вестник восстановительной медицины. 2020;97(3):25-30. http://doi.org/10.38025/2078-1962-2020-97-3-25-30
10. McLaughlin K, Bechtel M, Bojkova D, Münch C, Ciesek S, Wass M, et al. COVID-19-Related Coagulopathy-Is Transferrin a Missing Link? Diagnostics (Basel). 2020;10(8):539. PMID: 32751741 http://doi. org/10.3390/diagnostics10080539
11. Luck A, Mason A. Transferrin-mediated cellular iron delivery. Curr Top Membr. 2012;69:3-35. PMID: 23046645 http://doi.org/10.1016/B978-0-12-394390-3.00001-X
12. Tang X, Zhang Z, Fang M, Han Y, Wang G, Wang S, et al. Transferrin plays a central role in coagulation balance by interacting with clotting factors. Cell Res. 2020;30(2):119-132. PMID: 31811276 http://doi. org/10.1038/s41422-019-0260-6
13. Gordon D, Jang G, Bouhaddou M, Xu J, Obernier K, White KM, et al. A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature. 2020;583(7816):459-468. PMID: 32353859 http:// doi.org/10.1038/s41586-020-2286-9
14. Vlahakos D, Arkadopoulos N, Kostopanagiotou G, Siasiakou S, Kaklamanis L, Degiannis D, et al. Deferoxamine attenuates lipid peroxidation, blocks interleukin-6 production, ameliorates sepsis inflammatory response syndrome, and confers renoprotection after acute hepatic ischemia in pigs. Artif Organs. 2012;36(4):400-408. PMID: 22187937 http://doi.org/10.1111/j.1525-1594.2011.01385.x
15. Kon'kova TV, Katalevich AM, Gurikov PA, Rysev AP, Men'shutina NV. Heterogeneous fenton catalysts base on mesoporous silica gels prepared by drying in supercritical carbon dioxide. Supercritical Fluids: Theory and Practice. 2012;8(4):29-35. (in Russ.)
16. Kim J, Wessling-Resnick M. The Role of Iron Metabolism in Lung Inflammation and Injury. J Allergy Ther. 2012;3(Suppl 4):004. PMID: 29226014 http://doi.org/10.4172/2155-6121.S4-004
17. Koo S, Casper K, Otto K, Gira A, Swerlick R. Iron chelators inhibit VCAM-1 expression in human dermal microvascular endothelial cells. J Invest Dermatol. 2003;120(5):871-879. PMID: 12713595 http://doi. org/10.1046/j.1523-1747.2003.12144.x
18. Lipinski B, Pretorius E. Iron-induced fibrin in cardiovascular disease. Curr Neurovasc Res. 2013;10(3):269-274. PMID: 23721262 http://doi. org/10.2174/15672026113109990016
19. Gill D, Brewer C, Monori G, Tregouet D, Franceschini N, Giambartolomei C. Effects of Genetically Determined Iron Status on Risk of Venous Thromboembolism and Carotid Atherosclerotic Disease: A Mendelian Randomization Study. J Am Heart Assoc. 2019;8(15):e012994 PMID: 31310728 http://doi.org/10.1161/JAHA.119.012994
20. Pratico D, Pasin M, Barry O, Ghiselli A, Sabatino G, Iuliano L, et. al. Iron-dependent human platelet activation and hydroxyl radical formation: involvement of protein kinase C. Circulation. 1999;99(24):3118-3124. PMID: 10377074 http://doi.org/10.1161/01.cir.99.24.3118
21. Gordan R, Fefelova N, Gwathmey J, Xie L. Iron Overload, Oxidative Stress and Calcium Mishandling in Cardiomyocytes: Role of the Mitochondrial Permeability Transition Pore. Antioxidants (Basel). 2020;9(8):758. PMID: 32824344 http://doi.org/10.3390/antiox9080758
22. Gordan R, Wongjaikam S, Gwathmey J, Chattipakorn N, Chattipakorn S, Xie L. Involvement of cytosolic and mitochondrial iron in iron overload cardiomyopathy: an update. Heart Fail Rev. 2018;23(5):801-816. PMID: 29675595 http://doi.org/10.1007/s10741-018-9700-5
23. Savisko AA, Laguteeva NE, Tepliakova ED, Shestopalov AV. Role of impaired iron metabolism in the development of disorders of rhythm and conduction in children with acute lymphoblastic leukemia. Medical Herald of the South of Russia. 2015;(3):95-100. (In Russ.) https://doi. org/10.21886/2219-8075-2015-3-95-100
24. Rebrov VG, Gromova OA. Vitaminy, makro- i mikroelementy. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2008. (in Russ.)
25. Bannerman R, Callender S, Williams D. Effect of Desferrioxamine and D.T.P.A. in Iron Overload. Br Med J. 1962;2(5319):1573-1577. PMID: 20789564 http://doi.org/10.1136/bmj.2.5319.1573
26. Balcerzak S, Westerman M, Heinle E, Taylor F. Measurement of iron stores using deferoxamine. Ann Intern Med. 1968;68(3):518-525. PMID: 5643675 http://doi.org/10.7326/0003-4819-68-3-518
27. Nelson LS, Howland MA, Lewin NA, Smith SW, Goldfrank LR, Hoffman RS. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. 10th ed. New York: McGraw-Hill; 2015:1503-1513.
28. Edeas M, Saleh J, Peyssonnaux C. Iron: Innocent bystander or vicious culprit in COVID-19 pathogenesis? Int J Infect Dis. 2020;97:303-305. PMID: 32497811 http://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.05.110
29. Vlahakos V, Marathias K, Arkadopoulos N, Vlahakos D. Hyperferritinemia in patients with COVID-19: An opportunity for iron chelation? Artif Organs. 2021;45(2):163-167. PMID: 32882061 https://doi.org/10.1111/ aor.13812
30. Liu W, Zhang Sh, Nekhai S, Liu S. Depriving Iron Supply to the Virus Represents a Promising Adjuvant Therapeutic Against Viral Survival. Curr Clin Microbiol Rep. 2020 Apr 20:1-7. PMID: 32318324 http://doi. org/10.1007/s40588-020-00140-w Online ahead of print.
31. Lodyagin AN, Batotsyrenov BV, Shikalova IA, Voznyuk IA. Acidosis and toxic hemolysis- goals of pathogenetic treatment of polyorgan pathology in Covid-19. Bulletin of rehabilitation medicine. 2020;97(3):25-30. (in Russ.) https://doi.org/10.38025/2078-1962-2020-97-3-25-30
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ шикалова Ирина Анатольевна
Вознюк Игорь Алексеевич
Лодягин Алексей Николаевич
Батоцыренов Баир Васильевич
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела клинической токсикологии ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе»;
https://orcid.org/0000-0002-8209-2652, shikalova@gmail.com;
25%: разработка концепции, анализ литературы, сбор и обработка материала, анализ и интерпретация данных; написание текста
доктор медицинских наук, главный внештатный специалист-невролог Комитета по Здравоохранению Санкт-Петербурга, заместитель директора по научной работе ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе», профессор кафедры нервных болезней «ВМА им. С.М. Кирова»; https://orcid.org/0000-0002-0340-4110, voznjouk@emergency.spb.ru;
15%: организация исследования, ответственность за все аспекты работы, редактирование текста, утверждение рукописи
доктор медицинских наук, доцент, руководитель отдела клинической токсикологии ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе», главный внештатный специалист-токсиколог Министерства здравоохранения РФ Северо-Западного федерального округа, главный внештатный специалист-токсиколог Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга https://orcid.org/0000-0002-8672-2906, alodyagin@mail.ru;
13%: разработка концепции, дизайн исследования, анализ и интерпретация данных; редактирование текста
доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отдела клинической токсикологии ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе»; https://orcid.org/0000-0003-4954-8977, bbair@mail.ru;
10%: дизайн исследования, сбор материала, анализ и интерпретация данных; редактирование
Тимофеева Надежда Владимировна
Пивоварова Людмила Павловна
Осипова Ирина Викторовна
Поляков Игорь Анатольевич
Арискина Ольга Борисовна
врач анестезиолог-реаниматолог 1-й категории, заведующая отделением анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии СПб ГБУЗ «ГБ № 38 им. Н.А. Семашко», https://orcid.org/0000-0001-7170-1742, nadyatrof76@mail.ru; 8%: сбор материала, работа в «красной зоне»
доктор медицинских наук, руководитель отдела лабораторной диагностики ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе»
https://orcid.org/0000-0002-9492-4516 pivovaroval@yandex.ru; 8%: проведение лабораторной диагностики, редактирование текста
кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела лабораторной диагностики ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе»;
https://orcid.org/0000-0002-1831-9111, ivosipova@yandex.ru;
7%: проведение лабораторных исследований и анализ результатов, работа с биоматериалом
кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по медицинской части СПБ ГБУЗ «ГБ №38 им. Н.А. Семашко».
https://orcid.org/0000-0001-9753-9157; polyakov-62@yandex.ru 5% организация исследования, работа в «красной зоне», редактирование текста
кандидат биологических наук, научный сотрудник отдела лабораторной диагностики ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе»;
https://orcid.org/0000-0001-6311-1259, olga.ariskina@mail.ru;
3%: проведение лабораторных исследований и анализ результатов, работа с биоматериалом
Борисенко Александр Николаевич врач анестезиолог-реаниматолог СПБ ГБУЗ «ГБ № 38 им. Н.А. Семашко»;
https://orcid.org/0000-0003-1015-0961, borisenkin@mail.ru; 3%: сбор материала, работа в «красной зоне» Рысев Георгий Александрович врач-гематолог скорой медицинской помощи ГБУ «СПб НИИ СП им. И.И. Джанелидзе»;
https://orcid.org/0000-0001-6688-3705, rysevszgmu@inbox.ru; 3%: анализ литературы, интерпретация полученных данных; написание текста Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Disorder of Iron Metabolism as a Universal Pathogenetic Factor in Damage to Organs and Systems in Covid-19
IA. Shikalova1 *, I.A. Voznyuk1A.N. Lodyagin1, B.V. Batotsyrenov1, N.V. Timofeyeva2, L.P. Pivovarova1, I.V. Osipova1, I.A. Polyakov2, O.B. Ariskina1, A.N. Borisenko2, G.A. Rysev1
Department of Clinical Toxicology
1 I.I. Dzhanelidze St. Petersburg Research Institute of Emergency Medicine 3A Budapeshtskaya St., St. Petersburg 192242, Russian Federation
2 N.A. Semashko Saint Petersburg City Hospital No. 38 7/2 Gospitalnaya St., Pushkin 196602, Russian Federation
3 S.M. Kirov Military Medical Academy of the Ministry of Defense of the Russian Federation 6 Akademika Lebedeva St., St. Petersburg 194044, Russian Federation
* Contacts: I.A. Shikalova, Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Department of Clinical Toxicology, I.I. Dzhanelidze St. Petersburg Research Institute of Emergency Medicine. Email: doctorhafiza@mail.ru
RELEVANCI The pathogenesis of COVID-19 remains one of the most pressing. The literature discusses the role of iron as a factor supporting inflammatory processes, hypercoagulability and microcirculation crisis in severe COVID-19.
THE AIM OF STUD was to identify changes in iron metabolism in patients with severe COVID-19 and hyperferritinemia.
MATERIAL AND METHODS In this study, we used a content analysis of available scientific publications and our own observations of the peculiarities of the clinical picture and laboratory parameters in patients with a severe course of COVID-19 who had hyperferretinemia at the height of the disease. The main group consisted of 30 patients hospitalized in the Department of Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care of N.A. Semashko City clinical Hospital No. 38 with the diagnosis COVID-19, bilateral polysegmental pneumonia, severe course and hyperferritinemia. The diagnosis of a new coronavirus infection was confirmed by visualization of bilateral viral lung lesions with chest CT-scan, positive PCR test for SARS-CoV-2 and the presence of immunoglobulins to SARS-CoV-2. The control group consisted of 20 healthy volunteers. The study evaluated the biochemical parameters of iron metabolism, fibrinolysis and markers of inflammation. Changes associated with impaired iron metabolism were assessed by the level of serum iron, transferrin, daily and induced iron excretion in the urine. Statistical processing was carried out using nonparametric methods.
RESULTS All patients with severe COVID-19 and hyperferritinemia showed signs of impaired iron metabolism, inflammation and fibrinolysis - a decrease in the level of transferrin (p<0.001), serum iron (p<0.005), albumin (p<0.001), lymphocytes (p<0.001) and an increase in leukocytes (p<0.001), neutrophils (p<0.001), CRP (p<0.005), IL-6 (p<0.001), D-dimer (p<0.005), daily urinary iron excretion (p<0.005) and induced urinary iron excretion (p<0.001).
CONCLUSION The study showed that in the pathogenesis of the severe course of COVID-19, there is a violation of iron metabolism and the presence of a free iron fraction. The appearance of free iron can be caused by damage to cells with the "release" of iron from cytochromes, myoglobin, hemoglobin, or violation of the binding of iron to transferrin, which may be the result of a change in the protein structure or violation of the oxidation of iron to the trivalent state. When assessing the degree of viral effect on the body, one should take into account the effect of various regulators of iron metabolism, as well as an assessment of the level of free iron not associated with transferrin.
Keywords new coronavirus infection, COVID-19, SARS-CoV-2, iron metabolism, free iron, ferritin, transferrin, NTBI, nontransferrin bound iron For citatic Shikalova IA, Voznyuk IA, Lodyagin AN, Batotsyrenov BV, Timofeyeva NV, Pivovarova LP, et al. Disorder of Iron Metabolism as a Universal Pathogenetic Factor in Damage to Organs and Systems in Covid-19. Russian Sklifosovsky Journal of Emergency Medical Care. 2021;10(2):259-267. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2021-10-2-259-267 (in Russ.)
Conflict of interes Authors declare lack of the conflicts of interests Acknowledgments, sponsorshi| The study had no sponsorship Affiliations
Irina A. Shikalova Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Department of Clinical Toxicology, I.I. Dzhanelidze St. Petersburg
Research Institute of Emergency Medicine; https://orcid.org/0000-0002-8209-2652, shikalova@gmail.com;
25%, concept development, literature analysis, collection and processing of material, analysis and interpretation of data; text writing
Igor A. Voznyuk Doctor of Medical Sciences, Chief External Specialist-Neurologist of the Health Committee for Healthcare of St. Petersburg,
Chief Deputy Director for Science of I.I. Dzhanelidze St. Petersburg Research Institute of Emergency Medicine, Professor of the Department of Nervous Diseases of S.M. Kirov; https://orcid.org/0000-0002-0340-4110, voznjouk@emergency.spb.ru;
15%, organization of the research, responsibility for all aspects of the work, editing of the text, approval of the manuscript
Aleksey N. Lodyagin Doctor of Medical Sciences, Associate Professor, Head of the Department of Clinical Toxicology, I.I. Dzhanelidze St.
Petersburg Research Institute of Emergency Medicine, Chief Exernal Toxicologist of the Ministry of Health of the Russian Federation of the North-West Federal District, Chief External Toxicologist of the Health Committee of St. Petersburg; https://orcid.org/0000-0002-8672-2906, alodyagin@mail.ru;
13%, concept development, study design, data analysis and interpretation; text editing
Bair V. Batotsyrenov Doctor of Medical Sciences, Chief Researcher of the Department of Clinical Toxicology of the I.I. Dzhanelidze St. Petersburg
Research Institute of Emergency Medicine; https://orcid.org/0000-0003-4954-8977, bbair@mail.ru;
10%, study design, data collection, analysis and interpretation of data; text editing
Nadezda V. Timofeyeva
Ludmila P. Pivovarova
Irina V. Osipova
gor A. Polyakov
Olga B. Ariskina
Aleksandr N. Borisenko
GeorgyA. Rysev
Anesthesiologist-intensivist of the 1st category, Head of the Department of Anesthesiology, Resuscitation, and Intensive Care of St. Petersburg N.A. Semashko City Hospital No. 38; https://orcid.org/0000-0001-7170-1742, nadyatrof76@mail.ru; 8%, collection of material, work in the "red zone"
Doctor of Medical Sciences, Head of the Department of Laboratory Diagnostics of the State Budgetary Institution of I.I. Dzhanelidze St. Petersburg Research Institute of Emergency Medicine; https://orcid.org/0000-0002-9492-4516, pivovaroval@yandex.ru; 8%, laboratory diagnostics, text editing
Candidate of Medical Sciences, Senior Researcher, Department of Laboratory Diagnostics, I.I. Dzhanelidze St. Petersburg
Research Institute of Emergency Medicine;
https://orcid.org/0000-0002-1831-9111, ivosipova@yandex.ru;
7%, laboratory research and analysis of results, work with biomaterial
Candidate of Medical Sciences, Deputy Chief Physician for the Medical Department of St. Petersburg N.A. Semashko City Hospital No. 38;
https://orcid.org/0000-0001-9753-9157, polyakov-62@yandex.ru; 5%, organization of research, work in the "red zone", text editing
Anesthesiologist and resuscitator, N.A. Semashko City Hospital No. 38; https://orcid.org/0000-0003-1015-0961, borisenkin@mail.ru; 3%, collection of material, work in the "red zone"
Candidate of Biological Sciences, Researcher, Department of Laboratory Diagnostics, I.I. Dzhanelidze St. Petersburg
Research Institute of Emergency Medicine;
https: // orc id.org/0000-0001-6311-1259, olga.ariskina@mail.ru;
3%, laboratory research and analysis of results, work with biomaterial
Hematologist of Emergency Medical Services of I.I. Dzhanelidze St. Petersburg Research Institute of Emergency Medicine;
https://orcid.org/0000-0001-6688-3705, rysevszgmu@inbox.ru;
3%: analysis of the literature, interpretation of the data obtained; writing text
Received on 29.04.2021 Review completed on 02.06.2021 Accepted on 02.06.2021
Поступила в редакцию 29.04.2021 Рецензирование завершено 02.06.2021 Принята к печати 02.06.2021
Комментарии редакции
За время, прошедшее с момента появления COVID-19, мы стали лучше понимать патогенетические механизмы этого заболевания. Однако о четком представлении всех деталей патогенеза COVID-19 в настоящее время, безусловно, говорить не приходится. В этой связи исследования, посвященные изучению его различных механизмов, представляют крайне высокий интерес и имеют большую практическую значимость. Представленное исследование посвящено изучению чрезвычайно интересного патофизиологического механизма патогенеза COVID-19, а именно — нарушениям обмена железа. В статье представлены литературные данные, показывающие очевидную значимость этих нарушений при COVID-19.
Вместе с тем хочется подробнее познакомиться с используемой авторами лечебной тактикой: особенностями логистики больных, в частности, наиболее тяжелой категории; возможностью применения экстракорпоральной мембранной оксигенации и ее результатами. Было бы желательно, если в следующей статье авторы уделили бы больше места описанию дизайна и обсуждению собственных результатов исследования.
Мы были бы рады увидеть продолжение этой работы на страницах издания.
