НАРУШЕНИЕ МЕТИЛИРОВАНИЯ ДНК ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

сч сч о сч

>-

и о

-J

о

и

DOI: 10.17650/2313-805X-2022-9-4-24-40

С«1

to

< >

а

<

о

а.

в;

S

о

ж.

Нарушение метилирования ДНК

при злокачественных новообразованиях

В.П. Максимова1, О.Г. Усалка1, 2, Ю.В. Макусь1, 3, В.Г. Попова1, 4, Е.С. Трапезникова2, Г.И. Хайриева2, Г.Р. Сагитова2, Е.М. Жидкова1, А.Ю. Прус1, 5, М.Г. Якубовская1, К.И. Кирсанов1, 3

ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115522 Москва, Каширское шоссе, 24;

2ФГАОУВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России; Россия, 119991 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2;

3ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; Россия, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; 4ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева»; Россия, 125047Москва, Миусская площадь, 9;

ФГБУ ВО «МИРЭА — Российский технологический университет»; Россия, 119454 Москва, проспект Вернадского, 78

Контакты: Кирилл Игоревич Кирсанов [email protected]

Метилирование ДНК представляет собой модификацию хроматина, которая играет важную роль в эпигенетической регуляции экспрессии генов. Изменение паттернов метилирования ДНК характерно для многих злокачественных новообразований. Метилирование ДНК осуществляется ДНК-метилтрансферазами (DNMTs), в то время как демети-лирование происходит под действием метилцитозиновых диоксигеназ, или белков семейства TET. Мутации и изменение профиля экспрессии данных ферментов, приводящие к гипо- и гиперметилированию ДНК, могут оказывать сильное влияние на канцерогенез.

В обзоре рассмотрены ключевые аспекты механизмов регуляции метилирования и деметилирования ДНК, а также проведен анализ роли ДНК-метилтрансфераз и белков семейства ТЕТ в патогенезе различных злокачественных новообразований.

При подготовке обзора были использованы информационные базы биомедицинской литературы Scopus (504), PubMed (553), Web of Science (1568), eLibrary (190), для получения полнотекстовых документов - электронные ресурсы PubMed Central (PMC), Science Direct, Research Gate, КиберЛенинка, для анализа мутационного профиля эпигенетических регуляторных ферментов - портал cBioportal (https://www.cbioportal.org/), данные проекта The AACR Project GENIE Consortium (https://www.mycancergenome.org/), базы данных COSMIC, Clinvar и Атласа генома рака (The Cancer Genome Atlas, TCGA).

LU

Ключевые слова: эпигенетическая регуляция транскрипции, онкогенез, метилирование ДНК, гидроксиметилиро-вание ДНК, ДНК-метилтрансферазы, белки семейства ТЕТ, злокачественные новообразования

Для цитирования: Максимова В.П., Усалка О.Г., Макусь Ю.В. и др. Нарушение метилирования ДНК при злокачественных новообразованиях. Успехи молекулярной онкологии 2022;9(4):24-40. DOI: 10.17650/2313-805X-2022-9-4-24-40

BY 4.0

Aberrations of DNA methylation in cancer

V.P. Maksimova', O.G. Usalka'2, Yu. V. Makus'3, V.G. Popova1,4, E.S. Trapeznikova2, G.I. Khayrieva2, G.R. Sagitova2, E.M. Zhidkova', A. Yu. Prus',5, M.G. Yakubovskaya', K.I. Kirsanov',3

'N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115522, Russia;

2Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia; Bld. 2, 8 Trubetskaya St., Moscow 119991, Russia;

3Peoples' Friendship University of Russia; 6Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198, Russia;

4Mendeleev University of Chemical Technology of Russia; 9 Miusskaya ploshchad', Moscow 125047, Russia;

5MIREA — Russian Technological University; 78 Vernadsky Prospekt, Moscow 119454, Russia

Contacts: KiriLL Igorevich Kirsanov [email protected]

DNA methylation is a chromatin modification that pLays an important roLe in the epigenetic regulation of gene expression. Changes in DNA methylation patterns are characteristic of many malignant neoplasms. DNA methylation is occurred by DNA methyLtransferases (DNMTs), while demethyLation is mediated by TET family proteins. Mutations and changes

in the expression profile of these enzymes lead to DNA hypo- and hypermethylation and have a strong impact on carcinogenesis. In this review, we considered the key aspects of the mechanisms of regulation of DNA methylation and demethylation, and also analyzed the role of DNA methyltransferases and TET family proteins in the pathogenesis of various malignant neoplasms.

During the preparation of the review, we used the following biomedical literature information bases: Scopus (504), Pu-bMed (553), Web of Science (1568), eLibrary (190). To obtain full-text documents, the electronic resources of PubMed Central (PMC), Science Direct, Research Gate, CyberLeninka were used. To analyze the mutational profile of epigenetic regulatory enzymes, we used the cBioportal portal (https://www.cbioportal.org/), data from The AACR Project GENIE Consortium (https://www.mycancergenome.org/), COSMIC, Clinvar, and The Cancer Genome Atlas (TCGA).

Key words: epigenetic regulation of transcription, oncogenesis, DNA methylation, DNA hydroxymethylation, DNA methyltransferases, TET family proteins, malignant tumors

For citation: Maksimova V.P., Usalka O.G., Makus J.V. et al. Aberrations of DNA methylation in cancer. Uspekhi molekulyar-noy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2022;9(4):24-40. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2022-9-4-24-40

СЧ СЧ О СЧ

>-

(J

о

—I

о и z о

ОС <

ВВЕДЕНИЕ

Ключевыми молекулярными событиями в патогенезе злокачественных новообразований (ЗНО) являются изменения как в структуре генома, так и в системе эпигенетической регуляции транскрипции [1]. Изменения паттернов мутаций, экспрессии или ферментативной активности компонентов названной системы могут приводить к нарушению профиля экспрессии генов, обусловливающему проявление биологических характеристик опухолевой клетки [2].

Метилирование ДНК — наследуемая эпигенетическая модификация, играющая важную роль в инактивации Х-хромосомы, геномном импринтинге, репрессии транскрипции повторяющихся элементов генома, а также регуляции экспрессии генов [3, 4]. Интегральное изменение паттерна метилирования генома опухолевой клетки, так называемое аберрантное метилирование ДНК, приводит к инактивации генов супрессоров опухолевого роста и последующей активации онкогенов, а также к активации ретротранспозонов, дестабилизирующих геном, и транскрипции некодируюших последовательностей, влияющих на процессинг РНК [5]. В результате происходит нарушение процессов пролиферации, дифференцировки и апоптоза, что способствует формированию клона опухолевых клеток с более агрессивным фенотипом и, в частности, развитию множественной лекарственной устойчивости [6, 7].

Метилирование ДНК осуществляется ДНК-ме-тилтрансферазами (DNMTs), в то время как демети-лирование происходит под действием метилцитози-новых диоксигеназ, или белков семейства TET [8]. Аберрантное метилирование ДНК является следствием как структурных нарушений этих ферментов, определяющих изменение их функциональной активности, так и изменения уровня их экспрессии [5]. При некоторых ЗНО наличие определенной мутации и изменение уровней экспрессии ферментов метилирования/ деметилирования ДНК может быть использовано для дифференциальной диагностики заболевания, а также в качестве прогностических и предикторных факторов.

В предлагаемом обзоре рассмотрены наиболее актуальные данные о метилировании и деметилирова-нии ДНК, а также роль белков ДНК-метилтрансфераз (DNMTs) и белков семейства TET (TETs) в генезе различных ЗНО.

МЕХАНИЗМ МЕТИЛИРОВАНИЯ ДНК

Метилирование ДНК у эукариот представляет собой модификацию цитозина в 5-м положении путем замещения атома водорода (Н) на метильную группу (СН3) под действием S-аденозилметионина (SAM) [9]. Процесс метилирования ДНК осуществляется семейством ДНК-метилтрансфераз (DNMTs), которые катализируют перенос метильной группы с SAM на цитозин [10]. DNMT1, являющаяся наиболее распространенной ДНК-метилтрансферазой в дифференцированных клетках, отвечает за поддержание метилирования ДНК [11]. DNMT2 представляет собой фермент, который метилирует множественные транспортные РНК (тРНК), защищая их от деградации [12]. Метилтрансферазы de novo DNMT3a и DNMT3b ответственны за установление профиля метилирования во время развития, в связи с чем экспрессируются на высоком уровне в эмбриональных стволовых клетках и на более низком уровне в дифференцированных клетках [13]. При этом DNMT3a предпочтительно вносит модификацию в линкерную ДНК, а активность DNMT3b направлена на нуклеосомную ДНК [14]. DNMT3L является вспомогательным ферментом, который повышает каталитическую активность метил-трансфераз DNMT3a и DNMT3b, не взаимодействуя при этом с ДНК [13, 15].

Поддерживающее метилирование осуществляется в S-фазе клеточного цикла полуконсервативным образом. Ключевую роль в поддерживающем метилировании играет взаимодействие фермента DNMT1 с убиквитин-подобным белком UHRF1. Он состоит из нескольких доменов, каждый из которых выполняет определенную функцию. Взаимодействие UHRF1 с малой и большой бороздками ДНК, содержащей вновь синтезированный фрагмент, реализуется с помощью домена SRA, включающего поддоменные области SRA

о Ж.

ю

< >

а

<

о m

а.

в;

£ m

о ж.

U >

сч сч О сч

>-

и о

-J

о и Z

о

ОС <

о ж

ю

< >

а

<

о m

а. те

m

о ж.

и >

и NKR. Домены PHD и TTD, в свою очередь, ответственны за распознавание гистоновой модификации Н3К9те2/3. Кроме того, в структуре UHRF1 выделяют домен RING, выполняющий функцию E3 убикви-тин-лигазы, и домен UBL, который связывается с E2 убиквитин-конъюгирующим ферментом Ube2D. В результате связывания UHRF1 с гемиметилированной ДНК и гистоновой модификацией Н3К9те2/3, а также моноубиквитинирования гистона Н3 по остаткам лизина К18 и К23 ферментом E2 происходит направленное взаимодействие DNMT1 с неметилированными цитозинами в растущей дочерней цепи ДНК (см. рисунок) [16, 17].

Для метилирования de novo предполагается несколько механизмов направленного взаимодействия метилтрансфераз DNMT3a и DNMT3b с цитозинами конкретных генетических областей. Основной механизм заключается во взаимодействии DNMT3a / b с ДНК через консервативный домен PWWP [18]. У млекопитающих метилирование ДНК происходит преимущественно в динуклеотидах CpG. Некоторые динуклеотиды CpG рассредоточены по геному, тогда как другие встречаются в виде плотных кластеров, называемых CpG-островками. В нормальных клетках дисперсно распространненые динуклеотиды CpG ги-перметилированы, в то время как CpG-островки обычно не метилированы и часто располагаются в областях промоторов генов, которые регулируют активацию и репрессию транскрипции [14]. Наряду с метилированием CpG встречается метилирование цитозинов с последующим основанием, отличным от гуанина, которое называется non-CpG метилированием, а метки обозначаются как mCpH, где H — A, C или T [19]. Non-CpG метилирование более выражено в эмбриональных стволовых клетках (ESCs) по сравнению с дифференцированными клетками и играет ключевую роль в возникновении и поддержании плюрипо-тентного состояния [20—22]. Non-CpG метилирование поддерживается постоянной активностью метилтранс-фераз de novo в основном ферментом DNMT3b [23].

Деметилирование ДНК подразумевает ряд процессов, в ходе которых цитозин не подвергается метилированию (пассивное деметилирование) или происходит модификация метильной метки, приводящая к замене нуклеотида на неметилированный цитозин (активное деметилирование). Пассивное деметилирование может осуществляться вследствие дисфункции фермента DNMT1 или при нарушении паттерна метилирования материнской цепи. Одним из факторов, препятствующих действию комплекса UHRF1-DNMT1, является окисление 5-метилцитозина (5-mC) до 5-гидроксиме-тилцитозина (5-hmC) белками семейства ТЕТ. Дело в том, что ферментативная активность DNMT1 в отношении гемиметилированного субстрата более чем в 60 раз превышает его активность в отношении гемигидроксиметилированных и немодифицирован-ных сайтов [24]. Активное деметилирование ДНК про-

исходит при участии ферментов метилцитозиновых диоксигеназ (TETs), которые окисляют метильную группу цитозина до гидроксиметильной группы, вызывая превращение в 5-mC в 5-hmC. Впоследствии белки TETs окисляют 5-гидроксиметилцитозин до 5-формилцитозина (5-fC) и 5-карбоксицитозина (5-caC) [25]. Образование 5-fC и 5-caC приводит к запуску механизма эксцизионной репарации оснований (base excision repair, BER), что вызывает замену цитозина на неметилированный (см. рисунок) [26].

Гидроксиметилирование цитозина является стабильной меткой, которая располагается в промоторах, энхансерах и экзонах генов и участвует в формировании структуры хроматина и регуляции экспрессии генов [27]. В геноме человека метилировано почти 4 % ци-тозинов, в то время как доля 5-hmC составляет 0,5— 0,005 % от общего количества нуклеотидов [28, 29]. Профилирование 5hmC в эмбриональных стволовых клетках мыши показало, что только 4 % 5hmC находится в промоторах генов, тогда как 48 % располагается в межгенных областях, а 48 % — в теле гена [30]. Относительное содержание 5-hmC тканеспецифично и составляет в головном мозге — 0,67 %, сердце — 0,05 %, почках — 0,38 %, толстой кишке — 0,45 %, прямой кишке — 0,57 %, печени — 0,46 %, легких — 0,14 %, молочной железе — 0,05 %, плаценте — 0,06 % [31].

МЕТИЛИРОВАНИЕ ДНК

ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ

НОВООБРАЗОВАНИЯХ

Онкологические заболевания характеризуются нарушением паттерна метилирования ДНК, включающим общее снижение уровня метилированных ци-тозинов одновременно с гиперметилированием определенных CpG-островков. Аберрантное гиперметилирование ДНК приводит к транскрипционному молчанию и инактивации генов супрессоров опухолей, тогда как гипометилирование связано с хромосомной нестабильностью и потерей импринтинга [32]. Гиперметилирование генов супрессоров опухолевого роста характерно для таких заболеваний, как лейкозы различного генеза, немелкоклеточный рак легких, ко-лоректальный рак, рак молочной железы, предстательной железы и мочевого пузыря [33—43].

Паттерны гидроксиметилирования в опухолевых клетках также подвергаются изменению. При раке толстой кишки и прямой кишки количество гидрок-симетилированной ДНК снижается более чем в 10 раз [31]. Кроме того, у пациентов с метастатическим раком легкого наблюдается уменьшение содержания 5-hmC в клетках крови [28]. Снижение уровня 5-hmC по сравнению с нормальными тканями также характерно при раке предстательной железы, молочной железы, а также раке печени и легкого [40]. Кроме того, низкие уровни 5-hmC коррелируют с низкими показателями выживаемости при глиоме, меланоме, раке молочной железы и печени [41].

nh2

с nh2

h, nh2

AY*

5-fC

lAo

D 5-caC

N

D I 5-hmC

BER

TET 1/2/3

t

nh2

F"

nh2

X.

t

IK23I

ГКТ8 M

[JJBL^jä))

fH3

R2

DNMT1

4PHD4

n

nAO

I

n

rAo

I

D

5-hmC

Активное деметилирование / Active demethylation

pj pj О СЧ

>-

и о

-J

о и z о

ОС <

о ж.

to

< >

а

<

о m

а.

в;

Ii

m

о ж.

U >

Поддерживающее метилирование/ Maintenance methylation

О Гуанин / Guanin О Аденин / Adenine О Тимин / Thymine О Цитозин / Cytosine

© Метилированный цитозин / Methylated cytosine о Метильная группа / ? ^ SSB-белок / SS6 protein

Геликаза / Helicase D Дезоксирибоза / Deoxyribose I BERI Эксцизионная репарация оснований / Nucleotide excision repair

Пассивное деметилирование / Passive demethylation

DNMT1

H3

У

W .. .

Щиь)

'а к

|~K9me2/3 |

Механизм метилирования и деметилирования ДНК DNA methylation and demethylation mechanisms

сч сч о сч

>-

и о

-J

о и Z

о

ОС <

о ж

ю

< >

а

<

о m

а. те

m

о ж.

и >

Нарушение профиля метилирования ДНК в опухолях может быть обусловлено мутацией, эпигенетической репрессией или гиперэкспрессией генов ферментов — ДНК-метилтрансфераз (DNMTs) и белков семейства ТЕТ.

нарушения структуры генов

днк-метилтрансфераз

при злокачественных новообразованиях

Мутации DNMT3a являются одним из ключевых событий, происходящих на ранних стадиях ряда заболеваний системы крови, таких как острый миело-идный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС) [44—47]. Наиболее распространенными патогенетически значимыми мутациями DNMT3a при МДС и ОМЛ являются миссенс-мутации аргинина в кодоне 882 (R882) - rs147001633 (G>T, G>C, G>A) и rs377577594 (C>T, C>G, C>A) [45, 48]. Мутации R882 обнаруживаются в 53 % случаев мутаций DNMT3a у пациентов с ОМЛ и коррелируют с ухудшением показателей общей выживаемости и ускоренным про-грессированием заболевания [46, 47, 49]. У больных МДС наличие мутаций R882 в ферменте DNMT3a ассоциировано с повышением вероятности возникновения ОМЛ в 15 раз [46]. Также мутации DNMT3a R882 коррелируют с развитием резистентности к препаратам антрациклинового ряда, в том числе доксору-бицину [50]. Мутация rs147001633 может возникать в гемопоэтических стволовых клетках и приводить к клональной экспансии клеток, несущих мутантный аллель, за месяцы и годы до постановки диагноза [51]. Например, в ходе исследования D. Midic и соавт. при генотипировании здоровых добровольцев до 80 лет были обнаружены патогенетические варианты rs147001633 и rs377577594 [52]. Исследование N.M. Varela и соавт. продемонстрировало, что мутация rs147001633 наиболее часто встречается в популяциях африканцев и выходцев из Южной Азии [53]. При этом было показано, что у корейских пациентов с ОМЛ мутации rs147001633 и rs139293773 не влияют на клинические проявления и прогноз заболевания.

Полиморфизмы генов DNMT1, DNMT3a и DNMT3b весьма разнообразны, их ассоциация с повышением или понижением риска развития ЗНО может зависеть от этнической группы, популяции внутри нее или даже зоны проживания. Согласно G. Xiang и соавт., у представительниц популяции Хань, проживающих в провинции Хэйлунцзян (северо-восток Китая), при однонуклеотидном полиморфизме rs16999593 DNMT1 частота генотипа DNMT1-290 СТ отрицательно коррелирует с возникновением инфильтрирующей карциномы молочной железы [54]. Однако в другом исследовании было показано, что у женщин из популяции Хань, проживающих на юге Китая, генотип DNMT1-290 CT (rs16999593) ассоциирован с повышенным риском развития рака молочной железы [55]. Также для китайской популяции Хань было

выявлено, что генотип DNMT3a-786 GG (ге1550117) ассоциирован с предрасположенностью к немелкокле-точному раку легкого [56].

Полиморфизм ге16999593 гена DNMT1, наряду с полиморфизмами ^11254413 гена DNMT2 и ^13420827 гена DNMT3a, ассоциирован с риском развития рака желудка у южно-китайской популяции [57]. В другом исследовании выявлена ассоциация гомозиготного варианта DNMT1 GG (ге2228612) с более низким риском развития рака молочной железы у женщин из цен-тральноевропейской популяции [58]. Было показано, что однонуклеотидные полиморфизмы ге2424913 и ге1569686, приводящие к гомозиготным генотипам DNMT3b-149 ТТ и DNMT3b-579 ТТ соответственно, в популяции нелатиноамериканских мужчин, курящих и употребляющих алкоголь, ассоциированы с риском возникновения плоскоклеточного рака головы и шеи [59]. Также полиморфизм DNMT3b-579 G>T (ге1569686) ассоциирован с повышенным риском возникновения колоректального рака в азиатской популяции [60]. В свою очередь, результаты метаанализа S. Zhu и соавт. подтверждают положительную корреляцию между генотипом DNMT3b-579 ТТ и повышенным риском возникновения колоректального рака в азиатской популяции, а для генотипов DNMT3b-579 GG+GT (ге1569686) — отрицательную корреляцию [61]. Также было показано, что однонуклеотидный полиморфизм DNMT3b С^ (ге2424913) связан со значительным снижением риска развития рака у африканского населения [62]. Согласно метаанализу 2016 г., риск возникновения рака желудка увеличивается при одно-нуклеотидном полиморфизме ге16999593 в DNMT1 и ге1550117 в DNMT3a, но уменьшается при заменах ге1569686 в DNMT3b [63]. Такие разнонаправленные эффекты полиморфизмов предположительно объясняются тем, что определенные генотипы могут обусловливать большую или меньшую восприимчивость к определенному гистологическому типу рака.

Изменения в генах ДНК-метилтрансфераз, ассоциированные со злокачественными новообразованиями, представлены в табл. 1.

нарушения экспрессии днк-метилтрансфераз при злокачественных новообразованиях

Гиперэкспрессия ферментов ДНК-метилтрансфе-раз DNMT1, DNMT3а, DNMT3b как на транскрипционном, так и на трансляционном уровнях является характерным признаком для многих типов ЗНО. Наиболее важную роль сверхэкспрессия DNMTs играет в развитии опухолей кроветворной системы — лимфом и лейкозов. Исследования показывают, что все DNMTs значительно гиперэкспрессированы в большинстве случаев ОМЛ и в острой фазе хронического миелоидного лейкоза по сравнению с гемопоэтиче-скими стволовыми клетками костного мозга у здоровых людей [65, 66]. Ключевым патогенетическим

Таблица 1. Изменения в генах ДНК-метилтрансфераз, ассоциированные со злокачественными новообразованиями Table 1. The most common mutations in DNMTgenes, that are associated with malignant neoplasms

Фермент Идентификатор мутации Злокачественное новообразование Hin данных Источник

Enzyme Mutation ID Data type Source

rs16999593 (T>C) rs2228611 (T>A/T>C) Рак желудка Gastric cancer Ex vivo (n =3959) [63]

rs16999593 (T>C) Ex vivo (n = 242) [57]

DNMT1 rs16999593 (T>C) rs2228611 (T>A/T>G) Рак молочной железы Breast cancer Ex vivo (n = 305) [54]

rs16999593 (T>C) Ex vivo (n = 408) [55]

rs2228612 (T>G) Ex vivo (n = 221) [58]

rs147001633 (C>T) rs147828672 (T>C) rs377577594 (G>A) Ex vivo (n = 469) [44]

rs147001633 (C>A/C>G/C>T) rs377577594 (G>A/G>C/G>T) Миелодиспластический синдром Myelodysplastic syndrome Ex vivo (n = 14173) [46]

rs147001633 (C>T) rs149095705 (G>A) rs757823678 (C>A) rs367909007 (G>C) Ex vivo (n = 150) [48]

DNMT3a rs147001633 (C>T) rs144689354 (G>A) rs377577594 (G>A) rs147828672 (T>C) rs771174392 (T>C) rs758845779 (G>A) Острый миелоидный лейкоз Acute myeloid leukemia Ex vivo (n = 142) [45]

rs147001633 (C>A/C>G/C>T) rs377577594 (G>A/G>C/G>T) Ex vivo (n = 281) [49]

rs147001633 (C>T) rs139293773 (C>A) Ex vivo (n = 67) [64]

rs147001633 (C>A/C>G/C>T) Рак предстательной железы Prostate cancer Ex vivo (n = 167) [53]

rs1550117 (A>G) Рак желудка Ex vivo (n = 3959) [63]

rs13420827 (C>G) Gastric cancer Ex vivo (n = 242) [57]

rs1550117 (A>G) Немелкоклеточный рак легкого Non-small cell lung cancer Ex vivo (n = 600) [56]

rs2424913 (C>T) rs1569686 (G>T) Плоскоклеточный рак головы и шеи Head and neck squamous cell carcinoma Ex vivo (n = 832) [59]

DNMT3b rs1569686 (G>T) rs2424913 (C>T) Рак желудка Gastric cancer Ex vivo (n = 3959) [63]

rs1569686 (G>T) Колоректальный рак Ex vivo (n = 4620) [60]

rs1569686 (G>T) Colorectal cancer Ex vivo (n = 15647) [61]

СЧ СЧ

о

СЧ

>-

(J

о

-J

о и z о

ОС <

о ж

to

LU

и

z <

>

a

<

о m X

о о

X a.

о;

Ii

m ш с; о Ж.

U >

Примечание. Жирным шрифтом выделены патогенетически значимые соматические мутации. Note. Pathogenetically significant somatic mutations are shown in bold.

механизмом с участием DNMT1 при лейкозах является опосредованное DNMT1 подавление экспрессии ингибитора циклинзависимой киназы — белка р15. Потеря экспрессии р15 наблюдается в 80 % случаев ОМЛ, а гиперметилирование его промотора часто ас-

социировано с более высокой степенью злокачественности. Было обнаружено, что 34 транскрипта DNMT1 активируются более чем в 5 раз в клетках костного мозга пациентов с ОМЛ, при этом у 72 % больных детектировано гиперметилирование промотора гена p15 [43].

сч сч О сч

>-

и о

-J

о и Z

о

ОС <

о ж

ю

< >

а

<

о m

а. те

m

о ж.

и >

Также отмечается ассоциация между высоким уровнем экспрессии DNMT3b и неблагоприятным исходом у пожилых пациентов (старше 60 лет) c ОМЛ [67]. В исследовании T.J. Zhang и соавт. было показано, что мутации и потеря экспрессии DNMT3a у больных с ОМЛ не являются независимыми событиями и ассоциированы с другими молекулярными патологическими изменениями (например, мутацией NPM1). В то же время низкая экспрессия DNMT3a служит независимым прогностическим маркером при ОМЛ и помогает в выборе лечения (применение химиотерапии или трансплатации гематопоэтических стволовых клеток) [66]. Показано, что повышенная экспрессия фермента DNMT1 у пациентов с диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомой ассоциирована с гиперэкспрессией генов, продукты которых играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла и репликации ДНК (CDK1, CCNA2, E2F2, PCNA, RFC5, POLD3 и др.) [68]. Также DNMT1 гиперэкспрессируется в опухолях немелкоклеточного рака легких, что, в свою очередь, приводит к гиперметилированию генов супрессоров опухолей FHIT, p16INK4a и RARfi [69].

По данным X. Chen и соавт., статус метилирования ДНК в различных подтипах рака молочной железы снижается в следующем порядке: HER2-положитель-ный (HER2 — рецептор эпидермального фактора роста типа 2), трижды негативный и люминальный. При этом авторы заявляют об отсутствии статистически значимых различий между глобальным уровнем метилирования в опухолевых и нормальных клетках молочной железы из-за стохастического увеличения степени нарушений клеточных процессов, таких как старение на уровне популяции [70]. Полученные данные согласуются с результатами исследования K. Ennour-Idrissi и соавт., которые также не выявили корреляции между уровнем метилирования ДНК и раком молочной железы [71]. При этом биоинформатический анализ экспрессии ДНК-метилтрансфераз в опухолевой и нормальной тканях молочной железы показал ассоциацию уровня экспрессии DNMTs с развитием рака молочной железы. Транскрипты DNMT3b обнаружены в меньшем количестве, чем DNMT1 и DNMT3A, при различных типах и стадиях рака молочной железы. Однако именно гиперэкспрессия DNMT3b была ассоциирована с худшими показателями общей выживаемости. Самый высокий уровень экспрессии DNMT1 и DNMT3a наблюдался у пациентов с трижды негативным подтипом рака молочной железы. При этом уровни DNMT1 и DNMT3a были снижены у больных с раком молочной железы IV стадии, что может быть обусловлено глобальным гипометилированием, сопутствующим метастазированию [72].

В исследовании 2016 г. было показано, что экспрессия DNMT3а при аденокарциноме легкого характерна для опухолей с неинвазивным ростом и коррелирует с благоприятным прогнозом [73]. В то же время выявлена способность фермента DNMT3b усиливать

эффективность химически индуцированной трансформации иммортализованных hTERT и CDK4 клеток бронхоальвеолярного эпителия HBEC2 [74]. Была установлена корреляция между гиперэкспрессией генов DNMT3a и DNMT3b и худшими показателями выживаемости пациентов с раком эндометрия. При этом наблюдалось снижение экспрессии генов рецепторов эстрогена (ESR1) и прогестерона (PGR) [75]. Было показано, что повышенный уровень экспрессии DNMT1 в тканях карциномы шейки матки статистически значимо коррелирует с худшим прогнозом течения заболевания [76]. Нарушение регуляции DNMT1, а также повышенная экспрессия генов DNMT3a и DNMT3b связаны с прогрессированием плоскоклеточного рака головы и шеи у пожилых пациентов [77, 78]. Согласно данным S.L. Zhao и соавт., при раке пищевода гиперэкспрессия DNMT1 обусловливает подавление активности генов супрессоров опухолей, а также коррелирует с метастазированием в лимфатические узлы [79]. Перстневидноклеточный рак желудка характеризуется гиперэкспрессией DNMT1 и снижением экспрессии DNMT3a при отсутствии изменений уровня ферментов DNMT2, DNMT3b и DNMT3L по сравнению со здоровой тканью [80]. D.-F. Peng и соавт. связывают аберрантные паттерны метилирования различных генов при раке поджелудочной железы с гиперэкспрессией DNMT1, при этом количество метилированных генов значительно коррелирует с более низкой диф-ференцировкой опухоли [81]. У пациентов с гепато-целлюлярной карциномой частота повышенной экспрессии DNMT1 коррелирует с низким уровнем дифференцировки клеток опухоли и поражением воротной вены, а также ассоциирована с худшими показателями безрецидивной и общей выживаемости [82].

Изменения уровней экспрессии генов ДНК-ме-тилтрансфераз, ассоциированных со злокачественными новообразованиями, представлены в табл. 2.

Таким образом, нарушения в работе ферментов DNMTs играют наибольшую роль при опухолях кроветворной системы, таких как МДС, ОМЛ и диффузная В-крупноклеточная лимфома. Из-за гетерогенности клеточного состава солидных опухолей выявить четкую ассоциацию между ЗНО и уровнем метилирования ДНК довольно сложно. Однако частота мутаций и гиперэкспрессии генов DNMT1, DNMT3a, DNMT3b демонстрирует роль этих ферментов в онкогенезе таких заболеваний, как рак молочной железы, простаты и легких.

нарушения структуры генов, Кодирующих белки семейства тет, при злокачественных новообразованиях

Белки семейства ТЕТ, опосредующие метаболические реакции гидроксилирования, формилирования и карбоксилирования цитозина, как и ДНК-метилтранс-феразы, играют большую роль в формировании фенотипа опухолевых клеток. Комплексный полногеномный анализ роли TET1, TET2 и TET3 в формировании

Таблица 2. Изменения уровней экспрессии генов ДНК-метилтрансфераз, ассоциированных со злокачественными новообразованиями Table 2. Changes in expression levels of DNA methyltransferase genes associated with malignant tumors

Фермент

Уровень экспрессии фермента в опухолях (tl)

Enzyme expression level in tumor (t|)

Злокачественное новообразование

t Острый миелоидный лейкоз Acute myeloid leukemia In silico, in vitro (первичные культуры) In silico, in vitro (primary cultures) [65]

t Хронический миелоидный лейкоз Chronic myeloid leukemia In silico, in vitro (первичные культуры) In silico, in vitro (primary cultures) [65]

t Диффузная В-крупноклеточная лимфома Diffuse large B-cell lymphoma In vitro (DLBCL) [68]

t Рак легких Ex vivo (n = 100) [69]

Lung cancer In vitro (SCLC) [83]

In vitro (MCF-7) [84]

In vitro MDA-MB-231, SUM 149, MCF10A [85]

DNMT1 t Рак молочной железы Breast cancer In vivo (мыши), in vitro (MCF7, T47D, ZR75.1, BT474, MDAMB361, MDA-MB-231, MDAMB453, MDAMB468, BT20) In vivo (mice), in vitro (MCF7, T47D, ZR75.1, BT474, MDAMB361, MDA-MB-231, MDAMB453, MDAMB468, BT20) [86]

In vitro (MCF-7, MDA-MB-231) [87]

t Рак шейки матки Cervical cancer Ex vivo (n = 76) [76]

t Рак головы и шеи In silico (n = 501) [78]

Head and neck cancer In silico (n = 520) [77]

t Рак пищевода Esophageal cancer Ex vivo (n = 113), in vitro (EC109, EC9706, KYSE30, KYSE150, KYSE410, KYSE510, TE-1) [79]

t Рак поджелудочной железы Pancreatic cancer Ex vivo (n = 220) [81]

t Гепатоцеллюлярная карцинома Hepatocellular carcinoma Ex vivo (n = 53), in vitro (HepG2, KYN2) [82]

t Рак мочевого пузыря Bladder cancer Ex vivo (n = 93) [39]

t Острый миелоидный лейкоз Lung cancer In silico (n = 173) [88]

l Рак легких Lung cancer Ex vivo (n = 135), in vitro (A549, PL16T) [73]

DNMT3a t Рак молочной железы Breast cancer In silico [72]

t Рак эндометрия Endometrial cancer In silico (n = 544) [75]

t Меланома Melanoma In vitro (B16), in vivo (мыши) In vitro (B16), in vivo (mice) [89]

t Рак головы и шеи Head and neck cancer In silico (n = 501) [78]

сч сч О сч

>-

и о

—I

о и Z

о

ОС <

о ж

ю ш и

Z <

>

а

<

о m X

о о

X а.

о;

m

LU

с; о Ж.

U >

E

ОБЗОРНАЯ СТАТЬЯ | REVIEW

ТОМ 9 / VOL. 9

сч сч О сч

>-

и о

-J

о и Z

о

ОС <

о ж

ю ш и

z <

>

а

<

Окончание табл. 2 The end of table 2

О m

a. те

m

о ж.

Фермент

Уровень экспрессии фермента в опухолях (Î4)

Data type

DNMT3a Перстневидно-клеточный рак | желудка Signet ring cell gastric cancer Ex vivo (n = 28) [80]

ж Гепатоцеллюлярная карцинома Hepatocellular carcinoma In vitro (QGY-7701, Bel-7402, Bel-7404, Bel-7405, SMMC-7721) [90]

ж Острый миелоидный лейкоз Acute myeloid leukemia In silico (n = 173) [88]

Ex vivo (n = 210) [67]

ж Рак легких Lung cancer In vitro (HBEC2, A549, Calu3, H2085, PC9, Calu6, SW900, H1975, H2023, H2228, H358, H1435, H1229, H2170, SKLU1, H226, H1993, H23, HCC827, SKMES, H125, H1568, H2009) [74]

ж Рак молочной железы Breast cancer Ex vivo (n = 54) [91]

In silico [72]

DNMT3b ж Рак эндометрия Endometrial cancer In silico (n = 544) [75]

ж Меланома Melanoma In vivo (мыши) In vivo (mice) [92]

ж Рак головы и шеи Head and neck cancer In silico (n = 501) [78]

ж Колоректальный рак Colorectal cancer Ex vivo (n = 765) [93]

ж Рак предстательной железы Prostate cancer In vitro (первичная культура E-PZ-231) In vitro (primary E-PZ-231 culture) [38]

и >

паттерна распределения 5тС и 5hmC в опухолевых клетках человека показал, что за появление модификации 5^тС отвечает белок ТЕТ1, в меньшей степени — белки ТЕТ2, ТЕТ3, в то время как последующее удаление 5-ЪтС в каскаде деметилирования цитозина регулируется ферментами ТЕТ2 и ТЕТ3 [27]. Кроме того, была выявлена неожиданная ассоциация между гиперметилированием ДНК и высокой концентрацией меток 5^тС. ЕХ. РШш и соавт. показали, что обогащение 5^тС в промоторах и/или телах генов способно создавать метастабильное транскрипционно пермиссивное состояние, в результате нарушения которого могут произойти гиперметилирование ДНК и репрессия транскрипции [94].

Мутации в генах ТЕТ являются распространенными событиями при ЗНО. По данным базы TCGA, наиболее часто (более чем в 15 % случаев) мутации в генах ТЕТ1 и ТЕТ3 встречаются у пациентов с мела-номой и раком эндометрия [95—104]. Мутации в гене ТЕТ2 в основном выявляются при раке эндометрия, ОМЛ и меланоме. При этом наблюдается статисти-

ческая значимая корреляция между наличием мутации и худшим прогнозом выживаемости для всех 3 генов у пациентов с меланомоИ и раком эндометрия. По данным проекта Американской ассоциации исследовании рака (American Association for Cancer Research, AACR) Project GENIE Consortium, мутация гена ТЕТ2 встречается в 37,9 % случаев хронического миелоидного лейкоза, в 14,29 % — всех острых лимфобластных лейкозов, в 12,48 % - МДС, в 10 % - ОМЛ и меланомы [105]. Кроме того, мутации с участием TET2 были описаны в исследованиях по возрастному клональному кроветворению [106].

Изменения в генах, кодирующих цитозиндиокси-геназы, ассоциированные со злокачественными новообразованиями, представлены в табл. 3.

нарушения экспрессии белков семейства тет при злокачественных новообразованиях

Белки TET являются важным звеном в регуляции экспрессии генов, а также выполняют многомерные

32

Таблица 3. Изменения в генах, кодирующих цитозиндиоксигеназы, ассоциированные со злокачественными новообразованиями Table 3. Changes in genes coding methylcytosine dioxygenases associated with malignant tumors

СЧ СЧ

о

СЧ

>-

(J

о

-J

о и z о

ОС <

о ж

to

< >

а

<

Фермент

TET1

Идентификатор мутации ion ID

Злокачественное новообразование

Malignant tumor

Тип данных Источник

Data type

rs139785845 (C>G)

Миелодиспласти-ческий синдром Myelodysplastic syndrome

Ex vivo (n = 83)

TET3

rs564392898 (c.5278_5280del) rs199849765 (G>A) rs768310475 (c.3980_3981insACTGAG) rs767538752 (T>C) rs745953793 (C>G) rs190925009 (G>T)

c.5243dupG

c.1052dupA c.1052delA c.5243dupG

Миелодиспласти-ческий синдром Myelodysplastic syndrome

Рак желудка Gastric cancer

Колоректальный рак

Colorectal cancer

Ex vivo (n = 83)

Ex vivo (n = 79)

Ex vivo (n = 124)

[106]

c.434G>A c.935A>G c.1379C>T c.1997A>G c.2821C>T c.3403G>A c.3575T>G c.3609A>T c.3639C>T c.3724A>T c.3733A>C c.3780C>T c.3781G>A c.3862G>T c.5776G>A

c.4074C>T c.5780G>A

c.4080G>C c.5820C>T

c.4248G>T c.5151G>T c.5896G>A c.5920C>T Миелодиспласти-

c.5268C>G c.5998G>A ческий синдром Ex vivo [107]

c.5283A>T c.100C>T Myelodysplastic (n = 354)

c.5430T>C c.5617T>C c.5641A>G c.520C>A c.2599T>C c.3418A>T syndrome

TET2 c.5698T>C c.5754C>T c.3451A>C c.5166C>T

c.5163C>T

c.1623C>T Delc. 3022 3023 (CA) Ins4636 (GCTCA) c.2820C>T c. 4559C>A c.4500C>T c. 5850C>T c.6508C>T Insc. 2617 (T) c. 3869G>A c. 5469C>T c.4998C>T Delc. 3442 (A) Delc. 5521_5524 Insc. 2519 (G) c.6012G>T c.4753G>A Delc. 2653 (A) c.5109G>T Хронический миелоидный лейкоз Chronic myeloid leukemia Ex vivo (n = 30) [108]

(CAGA) c.4435G>T

[106]

[109] [109]

О m

a.

в;

Ü m

о ж.

и >

функции в процессе метилирования ДНК. Аберрантная экспрессия белков семейства TET является характерным признаком для многих видов ЗНО. Известно, что белок TET1 является онкогеном, обусловливающим развитие лейкоза. В исследовании J. Wang и со-авт. было продемонстрировано, что когорты пациентов с ОМЛ, у которых наблюдалась высокая экспрессия TET1, имели худшие показатели общей выживаемости. Кроме того, определены гиперэкспрессия кластеров генов, регулирующих клеточный цикл, метаболизм пуринов, пиримидинов, транспорт РНК и пути биогенеза рибосом, и сниженная экспрессия генов, вовлеченных в сигнальный путь МАРК [110]. При не-мелкоклеточном раке легкого также была выявлена корреляция между высоким уровнем экспрессии TET1 и низким уровнем выживаемости пациентов [111].

Было выявлено, что в тканях карциномы простаты повышенная экспрессия ТЕТ1 коррелирует с демети-лированием промотора и усиленной экспрессией генов, кодирующих факторы транскрипции, что опосредует активацию сигнальных путей, регулирующих противовирусный ответ и плюрипотентность стволовых клеток [112].

Тем не менее пониженный уровень экспрессии ТЕТ1 в ряде нозологий связан с опухолевым ростом, повышенной клеточной инвазией и метастазирова-нием. Q. Ке и соавт. показали, что высокий уровень экспрессии ТЕТ1 в опухолевой ткани тесно связан с лучшими показателями общей выживаемости у пациентов азиатской популяции с опухолями органов дыхания и молочной железы [113]. Снижение экспрессии ТЕТ1 характерно для карциномы эндометрия,

сч сч о сч

>-

и о

-J

о и Z

о

ОС <

о ж

ю

< >

а

<

о m

а. те

m

о ж.

и >

но не для предраковых заболеваний, таких как гиперплазия эндометрия. Отмечается, что высокий уровень экспрессии TET1 при раке эндометрия коррелирует с хорошими показателями выживаемости, что может быть использовано в качестве прогностического маркера [114]. Опухоли желудка также характеризуются пониженным уровнем экспрессии TET1. В норме TET1 связывается с промоторной областью гена-су-прессора опухолей PTEN и активирует его транскрипцию посредством активного деметилирования CpG-островков. Репрессия гена TET1 активирует пути AKT и FAK, подавляемые PTEN, что, в свою очередь, приводит к усилению процессов пролиферации, миграции и инвазии клеток [115]. На модели гепатоцеллюлярной карциномы in vitro была продемонстрирована реактивация экспрессии генов супрессоров опухолей APC, p16, RASSF1A и SOCS1 при гиперэкспрессии гена TET1. При этом процессы пролиферации, миграции и инвазии были подавлены [116]. ТЕТ1 играет большую роль в подавлении пролиферации опухолевых клеток кишечника за счет нарушения активности сигнального пути ß-катенина. При этом уровень экспрессии TET1 при колоректальном раке значительно снижен по сравнению с нормальной тканью кишечника [117, 118].

Низкая экспрессия TET2 является прогностическим фактором для ряда ЗНО у взрослых пациентов и детей. Показано, что уровень экспрессии ТЕТ2 значительно снижен у пациентов с ОМЛ. При этом частота уменьшения уровня экспрессии ТЕТ2 была обратно пропорциональна степени дифференцировки клеток [119]. Низкий уровень экспрессии ТЕТ2 отмечается также у детей с острым лимфобластным лейкозом, причем наблюдается корреляция уровня экспрессии гена с более низкой 5-летней общей выживаемостью [120]. Исследование W Zhang и соавт. показало, что экспрессия TET2 снижена у пациентов с МДС и коррелирует со стадией заболевания по шкале International Prostate Symptom Score (IPSS) [121]. Авторы продемонстрировали, что низкий уровень TET2 при эпителиальном раке яичников коррелирует с патологической стадией, классификацией опухоли, степенью метастазирования, сосудистым тромбозом и общей выживаемостью [122]. Согласно данным M.L. Nickerson и соавт., уменьшение экспрессии TET2 в опухолях предстательной железы также может быть информативным биомаркером для выявления пациентов с вероятностью прогресси-рования метастатического заболевания и ухудшением показателей общей выживаемости [123].

Белок TET3 регулирует пролиферацию, метаста-зирование и инвазию опухолевых клеток [124—126]. Уровень экспрессии ТЕТ3 различается в зависимости от нозологии онкологического заболевания, в связи с чем нельзя дать однозначную оценку его роли в канцерогенезе. В исследовании H.Y. Mo и соавт. было показано, что экспрессия TET3 снижена в 30 % случаев рака желудка и колоректального рака по сравне-

нию с нормальными тканями [109]. При раке головы и шеи также наблюдалось уменьшение экспрессии ТЕТ3, при этом гиперметилирование островков CpG в промоторе ТЕТ3 было связано с агрессивным поведением опухоли при раке ротоглотки и полости рта [127]. Также продемонстрирована роль экспрессии ТЕТ3 в регуляции роста и самообновления стволовых клеток глиобластомы [128, 129]. Повышенная экспрессия ТЕТ3 отмечается при плоскоклеточном раке пищевода. При этом данный белок задействован в процессах пролиферации, миграции и химиорезис-тентности клеток, а также опосредует индуцирование стволовости клеток, в том числе через сигнальный путь LPS-TET3-HOXB2 [125]. Похожая картина наблюдается в клетках рака поджелудочной железы [130]. Также было показано, что повышенная экспрессия ТЕТ3 в клетках рака яичников и щитовидной железы коррелирует с неблагоприятными для этих заболеваний клинико-патологическими особенностями [126, 131]. Кроме того, сверхэкспрессия ТЕТ3 при ОМЛ расценивается как прогностический биомаркер данного заболевания и определяет стратегию его лечения [132].

Изменения уровней экспрессии генов белков семейства ТЕТ, ассоциированных со злокачественными новообразованиями, представлены в табл. 4.

Исследования мутационного профиля и паттернов экспрессии генов ТЕТ1, ТЕТ2, ТЕТ3 показали важность этих ферментов для прогрессии ЗНО. Повышенные уровни ТЕТ1 и ТЕТ3 при таких заболеваниях, как ОМЛ, немелкоклеточный рак легких и рак предстательной железы, позволяют рассматривать данные ферменты в качестве мишеней для эпигенетической противоопухолевой терапии. В свою очередь, белок ТЕТ2, экспрессия которого снижена во многих ЗНО, может выступать в роли прогностического маркера.

заключение

Механизмы эпигенетической регуляции транскрипции играют большую роль в регуляции экспрессии генов и стабильности генома. Большинство ЗНО характеризуются изменением паттерна метилирования ДНК, которое сопровождается гиперметилированием промоторных областей и некодирующих последовательностей. Аберрантная активность или потеря функции ферментов, участвующих в метилировании и деметилировании ДНК (DNMTs и TETs), была обнаружена при таких заболеваниях, как ОМЛ, МДС, колоректальный рак, рак головы и шеи, желудка, не-мелкоклеточный рак легких, гепатоцеллюлярная карцинома и др. Анализ опубликованных данных продемонстрировал клиническую значимость некоторых мутаций, а также гипо- и гиперэкспрессии ферментов DNMT1, DNMT3a, DNMT3b, ТЕТ1, ТЕТ2 и ТЕТ3 при целом ряде ЗНО. Имеющиеся сведения демонстрируют важность и необходимость исследований, направленных на изучение механизмов метилирования и деметилирования ДНК, а также на анализ

Таблица 4. Изменения уровней экспрессии генов белков семейства ТЕТ, ассоциированных со злокачественными новообразованиями Table 4. Changes in TET family protein expression levels associated with malignant tumors

Уровень экспрессии фермента в опухолях (tl) Злокачественное новообразование Источник

Фермент Itan данных

Enzyme Data type

Enzyme expression level in tumor (t|) Malignant tumor Source

Î Острый миелоидный лейкоз Acute myeloid leukemia Ex vivo (n = 360) [110]

i Острый моноцитарный лейкоз Acute monocytic leukemia In vitro (THP-1), in vivo (мыши), in silico In vitro (THP-1), in vivo (mice), in silico [133]

i Гистиоцитарная лимфома Histiocytic lymphoma In vitro (U937), in vivo (мыши), in silico In vitro (U937), in vivo (mice), in silico [133]

Î Рак легких Ex vivo (n = 96) [111]

i Lung cancer In silico (n = 3100) [113]

In silico (n = 3100) [113]

Рак молочной железы Breast cancer Ex vivo (n = 50) [134]

i In vitro (MDA-MB-231, Hs 578T, BT-549, MCF-7, T47D, SKBR3), in vivo (мыши), in silico In vitro (MDA-MB-231, Hs 578T, BT-549, MCF-7, T47D, SKBR3), in vivo (mice), in silico [133]

i Рак эндометрия Endometrial cancer Ex vivo (n = 15) [114]

ТЕТ1 i Рак желудка Gastric cancer In vitro (первичные культуры, NCI-N87, SGC-7901) In vitro (primary cultures, NCI-N87, SGC-7901) [115]

Ex vivo (n = 109) [118]

i Колоректальный рак Colorectal cancer Ex vivo (n = 9) [117]

In vitro (HT29), in vivo (мыши), in silico In vitro (HT29), in vivo (mice), in silico [133]

i Гепатоцеллюлярная карцинома Hepatocellular carcinoma In vitro (LO2, SMMC-7721), in vivo (мыши) In vitro (LO2, SMMC-7721), in vivo (mice) [116]

Î Рак предстательной Ex vivo (n = 50) [112]

i железы Prostate cancer In vitro (PC3), in vivo (мыши), in silico In vitro (PC3), in vivo (mice), in silico [133]

i Почечно-клеточный рак Renal cell carcinoma In vitro (786-O), in vivo (мыши), in silico In vitro (786-O), in vivo (mice), in silico [133]

i Меланома Melanoma In vitro (A375), in vivo (мыши), in silico In vitro (A375), in vivo (mice), in silico [133]

i Рак щитовидной железы Thyroid cancer In vitro (TPC1), in vivo (мыши), in silico In vitro (TPC1), in vivo (mice), in silico [133]

i Острый миелоидный лейкоз Acute myeloid leukemia Ex vivo (n = 169) [119]

TET2 i Острый лимфобластный лейкоз Acute lymphoblastic leukemia Ex vivo (n = 136) [120]

i Миелодиспластический синдром Myelodysplastic syndrome Ex vivo (n = 32) [121]

СЧ СЧ

о

СЧ

>-

(J

о

—I

о

и

сч сч о сч

>-

и о

-J

о и Z

о

ОС <

о ж

ю ш и

Z <

>

а

<

Окончание табл. 4 The end of table 4

Фермент Уровень экспрессии фермента в опухолях (f4) Злокачественное новообразование Itan данных Источник

Enzyme Data type

Enzyme expression level in tumor (Ц) Malignant tumor S ource

i Рак эндометрия Endometrial cancer In silico (n = 88) [135]

TET2 i Эпителиальный рак яичников Epithelial ovarian cancer Ex vivo (n = 130) [122]

Î Рак предстательной железы Prostate cancer In vitro (LNCaP) [123]

Î Плоскоклеточный рак пищевода Squamous cell esophageal cancer In vitro (первчиные культуры — 299 образцов ex vivo), in vivo (мыши); in vitro Eca109, KYSE510, KYSE150, TE-1, HEEC) In vitro (primary cultures, 299 ex vivo samples), in vivo (mice); in vitro Eca109, KYSE510, KYSE150, TE-1, HEEC) [125]

Î Рак поджелудочной железы Pancreatic cancer In vitro (первчиные культуры — 8 образцов ex vivo), MIAPACA2, BXPC3, PANC1; in vivo (мыши) In vitro (primary cultures, 8 ex vivo samples), MIAPACA2, BXPC3, PANC1; in vivo (mice) [130]

TET3 i Рак желудка Gastric cancer Ex vivo (n = 203) [109]

i Колоректальный рак Colorectal cancer Ex vivo (n = 203) [109]

i Рак головы и шеи Head and neck cancer Ex vivo (n = 233) [127]

i Глиобластома Glioblastoma Ex vivo (n = 21), in vitro (LN229) [12S]

Î Рак щитовидной железы Thyroid cancer In vitro (первичные культуры — 50 образцов ex vivo); in vitro (TPC-1, BCPAP) In vitro (primary cultures, 50 ex vivo samples); in vitro (TPC-1, BCPAP) [126]

О m X

о о

X а. те

m

о ж.

и >

функций ДНК-метилтрансфераз и белков семейства ТЕТ, как для улучшения диагностики, так и для разра-

ботки подходов к совершенствованию противоопухолевой терапии.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Sharma S., Kelly T.K., Jones P.A. Epigenetics in cancer. Carcinogenesis 2010;31(1):27-36. DOI: 10.1093/carcin/bgp220

2. Fujimura A., Pei H., Zhang H. et al. Editorial: the role of epigenetic modifications in cancer progression. Front Oncol 2021;10:617178. DOI: 10.3389/FONC.2020.617178

3. Cheng Y., He C., Wang M. et al. Targeting epigenetic regulators for cancer therapy: mechanisms and advances in clinical trials. Signal Transduc Target Ther 2019;4(1):62. DOI: 10.1038/S41392-019-0095-0

4. Лихтенштейн А.В., Киселева Н.П. Метилирование ДНК и канцерогенез. Биохимия 2001;66(3):293-317. Lichtenstein A.V., Kiseleva N.P. DNA methylation and carcinogenesis. Biohimiya = Biochemistry 2001;66(3):293-317. (In Russ.).

5. Nishiyama A., Nakanishi M. Navigating the DNA methylation landscape of cancer. Trends Genetics 2021;37(11):1012—27. DOI: 10.1016/J.TIG.2021.05.002

6. Casalino L., Verde P. Multifaceted roles of DNA methylation

in neoplastic transformation, from tumor suppressors to EMT and metastasis. Genes 2020;11(8):922. DOI: 10.3390/GENES11080922

7. Romero-Garcia S., Prado-Garcia H., Carlos-Reyes A. Role of DNA methylation in the resistance to therapy in solid tumors. Front Oncol 2020;10:1152. DOI: 10.3389/FONC.2020.01152/XML/NLM

8. Takeshima H., Niwa T., Yamashita S. et al. TET repression and increased DNMT activity synergistically induce aberrant DNA methylation. J Clin Invest 2020;130(10):5370-9. DOI: 10.1172/ JCI124070

9. Kulis M., Esteller M. DNA methylation and cancer. Adv Genet 2010;70(C):27-56. DOI: 10.1016/B978-0-12-380866-0.60002-2

10. Lu Y., Chan Y.T., Tan H.Y. et al. Epigenetic regulation in human cancer: the potential role of epi-drug in cancer therapy. Mol Cancer 2020;19:1-16. DOI: 10.1186/S12943-020-01197-3

11. Suh D.H., Kim M.K., Kim H.S. et al. Epigenetic therapies as a promising strategy for overcoming chemoresistance in epithelial ovarian cancer. J Cancer Prev 2013;18(3):227-34. DOI: 10.15430/ JCP.2013.18.3.227

12. Tuorto F., Herbst F., Alerasool N. et al. The tRNA methyltransferase Dnmt2 is required for accurate polypeptide synthesis

during haematopoiesis. EMBO J 2015;34(18):2350-62. DOI: 10.15252/EMBJ.201591382

13. Hervouet E., Peixoto P., Delage-Mourroux R. et al. Specific or not specific recruitment of DNMTs for DNA methylation, an epigenetic dilemma. Clin Epigen 2018;10:1-18. DOI: 10.1186/S13148-018-0450-Y

14. Zhang J., Yang C., Wu C. et al. DNA methyltransferases in cancer: biology, paradox, aberrations, and targeted therapy. Cancers 2020;12(8):2123. DOI: 10.3390/CANCERS12082123

15. Gao L., Emperle M., Guo Y. et al. Comprehensive structure-function characterization of DNMT3b and DNMT3a reveals distinctive de novo DNA methylation mechanisms. Nat Commun 2020;11(1). DOI: 10.1038/s41467-020-17109-4

16. Harrison J.S., Cornett E.M., Goldfarb D. et al. Hemi-methylated DNA regulates DNA methylation inheritance through allosteric activation of H3 ubiquitylation by UHRF1. Elife 2016:e17101. DOI: 10.7554/ELIFE.17101

17. Xue B., Zhao J., Feng P. et al. Epigenetic mechanism and target therapy of UHRF1 protein complex in malignancies. Onco Targets Ther 2019;12:549-59. DOI: 10.2147/OTT.S192234

18. Ge Y.Z., Pu M.T., Gowher H. et al. Chromatin targeting of de novo DNA methyltransferases by the PWWP domain. J Biol Chem 2004;279(24):25447-54. DOI: 10.1074/JBC.M312296200

19. Patil V., Ward R.L., Hesson L.B. The evidence for functional non-CpG methylation in mammalian cells. Epigen 2014;9(6):823-8. DOI: 10.4161/EPI.28741

20. Ma H., Morey R., O'Neil R.C. et al. Abnormalities in human pluripotent cells due to reprogramming mechanisms. Nature 2014;511(7508):177-83. DOI: 10.1038/nature13551

21. Liao J., Karnik R., Gu H. et al. Targeted disruption of DNMT1, DNMT3a and DNMT3b in human embryonic stem cells. Nat Genet 2015;47(5):469-78. DOI: 10.1038/NG.3258

22. Lister R., Pelizzola M., Dowen R.H. et al. Human DNA methylo-mes at base resolution show widespread epigenomic differences. Nature 2009;462(7271):315-22. DOI: 10.1038/NATURE08514

23. Shirane K., Toh H., Kobayashi H. et al. Mouse oocyte methylomes at base resolution reveal genome-wide accumulation of non-CpG methylation and role of DNA methyltransferases. PLoS Genet 2013;9(4):e1003439. DOI: 10.1371/JOURNAL.PGEN.1003439

24. Hashimoto H., Liu Y., Upadhyay A.K. et al. Recognition

and potential mechanisms for replication and erasure of cytosine hydroxymethylation. Nucleic Acids Res 2012;40(11):4841-9. DOI: 10.1093/NAR/GKS155

25. Kohli R.M., Zhang Y. TET enzymes, TDG and the dynamics of DNA demethylation. Nature 2013;502(7472):472-9. DOI: 10.1038/nature12750

26. Kantidze O.L., Razin S.V. 5-hydroxymethylcytosine in DNA repair: A new player or a red herring? Cell Cycle 2017;16(16):1499-501. DOI: 10.1080/15384101.2017.1346761

27. Breiling A., Lyko F. Epigenetic regulatory functions of DNA modifications: 5-methylcytosine and beyond. Epigenetics Chromatin 2015;8(1):1-9. DOI: 10.1186/S13072-015-0016-6/FIGURES/3

28. Chowdhury B., Cho I.H., Hahn N., Irudayaraj J. Quantification of 5-methylcytosine, 5-hydroxymethylcytosine and 5-carboxylcytosine from the blood of cancer patients by an enzyme-based immunoassay. Anal Chim Acta 2014;852:212-7.

DOI: 10.1016/J.ACA.2014.09.020

29. Rodger E.J., Chatterjee A., Morison I.M. 5-hydroxymethylcytosine: a potential therapeutic target in cancer. Epigenetics 2014;6(5): 503-14. DOI: 10.2217/EPI.14.39

30. Wu H., D'Alessio A.C., Ito S. et al. Genome-wide analysis

of 5-hydroxymethylcytosine distribution reveals its dual function

in transcriptional regulation in mouse embryonic stem cells. Genes Dev 2011;25(7):679-84. DOI: 10.1101/GAD.2036011

31. Li W., Liu M. Distribution of 5-hydroxymethylcytosine in different human tissues. J Nucleic Acids 2011;2011:870726.

DOI: 10.4061/2011/870726

32. Esteller M., Herman J.G. Cancer as an epigenetic disease: DNA methylation and chromatin alterations in human tumours. J Pathol 2002;196(1):1-7. DOI: 10.1002/PATH.1024

33. Wallwitz J., Aigner P., Stoiber D. Tumor suppressors in acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 2021;62(10):2320—30. DOI: 10.1080/10428194.2021.1907372

34. Ng J.M.K., Yu J. Promoter hypermethylation of tumour suppressor genes as potential biomarkers in colorectal cancer. Int J Mol Sci 2015;16(2):2472-96. DOI: 10.3390/IJMS16022472

35. De Almeida B.P., Apolönio J.D., Binnie A., Castelo-Branco P. Roadmap of DNA methylation in breast cancer identifies novel prognostic biomarkers. BMC Cancer 2019;19(1):219.

DOI: 10.1186/S12885-019-5403-0

36. Park J.Y. Promoter hypermethylation in prostate cancer. Cancer Control 2010;17(4):245-55. DOI: 10.1177/107327481001700405

37. Zhang W., Flemington E.K., Deng H.W., Zhang K. Epigenetically silenced candidate tumor suppressor genes in prostate cancer: identified by modeling methylation stratification and applied

to progression prediction. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2019;28(1):198-207. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0491

38. Kobayashi Y., Absher D.M., Gulzar Z.G. et al. DNA methylation profiling reveals novel biomarkers and important roles for DNA methyltransferases in prostate cancer. Genome Res 2011;21(7):1017. DOI: 10.1101/GR.119487.110

39. Nakagawa T., Kanai Y., Ushijima S. et al. DNA hypermethylation on multiple CpG islands associated with increased DNA methyltransferase DNMT1 protein expression during multistage urothelial carcinogenesis. J Urol 2005;173(5):1767-71.

DOI: 10.1097/01.JU.0000154632.11824.4D

40. Jin S.G., Jiang Y., Qiu R. et al. 5-hydroxymethylcytosine is strongly depleted in human cancers but its levels do not correlate with IDH1 mutations. Cancer Res 2011;71(24):7360-5. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-11-2023

41. Ciesielski P., Jözwiak P., Wöjcik-Krowiranda K. et al. Differential expression of ten-eleven translocation genes in endometrial cancers. Tumor Biology 2017;39(3): 1010428317695017. DOI: 10.1177/1010428317695017

42. Храброва ДА., Якубовская М.Г., Громова E.C. Мутации в ДНК-метилтрансферазе DNMT3a при остром миелоидном лейкозе. Биохимия 2021;86(3):360-73. DOI: 10.31857/S0320972521030064 Khrabrova D.A., Yakubovskaya M.G., Gromova E.C. Mutations

in DNA methyltransferase DNMT3a in acute myeloid leukemia. Biohimiya = Biochemistry 2021;86(3):360-73. (In Russ.). DOI: 10.31857/S0320972521030064

43. Wong K.K., Lawrie C.H., Green T.M. Oncogenic roles and inhibitors of DNMT1, DNMT3a, and DNMT3b in acute myeloid leukaemia. Biomark Insights 2019;14:1177271919846454.

DOI: 10.1177/1177271919846454

44. Lin M.E., Hou H.A., Tsai C.H. et al. Dynamics of DNMT3a mutation and prognostic relevance in patients with primary myelodysplastic syndrome. Clin Epigenetics 2018;10(1):42. DOI: 10.1186/s13148-018-0476-1

45. Park D.J., Kwon A., Cho B.S. et al. Characteristics of DNMT3a mutations in acute myeloid leukemia. Blood Res 2020;55(1):17—26. DOI: 10.5045/BR.2020.55.1.17

46. Jawad M., Afkhami M., Ding Y. et al. DNMT3a R882 mutations confer unique clinicopathologic features in MDS including a high risk of AML transformation. Front Oncol 2022;12:12:849376. DOI: 10.3389/FONC.2022.849376

47. Liang S., Zhou X., Pan H. et al. Prognostic value of DNMT3a mutations in myelodysplastic syndromes: a meta-analysis. Hematology 2019;24(1):613-22. DOI: 10.1080/16078454.2019.1657613

48. Walter M.J., Ding L., Shen D. et al. Recurrent DNMT3a mutations in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 2011;25(7):1153-8. DOI: 10.1038/leu.2011.44

49. Tripon F., Iancu M., Trifa A. et al. Modelling the effects of MCM7 variants, somatic mutations, and clinical features on acute myeloid

СЧ СЧ

о

СЧ

>-

(J

о

—I

о и z о

ОС <

о ж

to

< >

а

<

о m

а.

в;

m

о ж.

U >

сч сч О сч

>-

и о

-J

о и z о

ОС <

о ж

ю

< >

а

<

о m

а. те

m

о ж.

и >

leukemia susceptibility and prognosis. J Clin Med 2020;9(1):158. DOI: 10.3390/JCM9010158

50. Yuan X.Q., Chen P., Du Y.X. et al. Influence of DNMT3a R882 mutations on AML prognosis determined by the allele ratio

in Chinese patients. J Transl Med 2019;17(1):220. DOI: 10.1186/ S12967-019-1959-3

51. Shlush L.I., Zandi S., Mitchell A. et al. Identification of pre-leukemic hematopoietic stem cells in acute leukemia. Nature 2014;506(7488):328-33. DOI: 10.1038/NATURE13038

52. Midic D., Rinke J., Perner F. et al. Prevalence and dynamics

of clonal hematopoiesis caused by leukemia-associated mutations in elderly individuals without hematologic disorders. Leukemia 2020;34(8):2198-205. DOI: 10.1038/S41375-020-0869-Y

53. Varela N.M., Guevara-Ramirez P., Acevedo C. et al. A new insight for the identification of oncogenic variants in breast and prostate cancers in diverse human populations, with a focus on Latinos. Front Pharmacol 2021;12:630658. DOI: 10.3389/FPHAR.2021. 630658/FULL

54. Xiang G., Zhenkun F., Shuang C. et al. Association of DNMT1 gene polymorphisms in exons with sporadic infiltrating ductal breast carcinoma among Chinese Han women in the Heilongjiang Province. Clin Breast Cancer 2010;10(5):373-7. DOI: 10.3816/ CBC.2010.N.049

55. Sun M.Y., Yang X.X., Xu W.W. et al. Association of DNMT1 and DNMT3b polymorphisms with breast cancer risk in Han Chinese women from South China. Genet Mol Res 2012;11(4):4330-41. DOI: 10.4238/2012.SEPTEMBER.26.1

56. Wang J., Li C., Wan F. et al. The rs1550117 A>G variant

in DNMT3a gene promoter significantly increases non-small cell lung cancer susceptibility in a Han Chinese population. Oncotarget 2017;8(14):23470-8. DOI: 10.18632/ONCOTARGET.15625

57. Yang X.X., He X.Q., Li F.X. et al. Risk-association of DNA methyltransferases polymorphisms with gastric cancer in the Southern Chinese population. Int J Mol Sci 2012;13(7):8364-78. DOI: 10.3390/IJMS13078364

58. Kullmann K., Deryal M., Ong M.F. et al. DNMT1 genetic polymorphisms affect breast cancer risk in the central European Caucasian population. Clin Epigenetics 2013;5(1):7.

DOI: 10.1186/1868-7083-5-7

59. Liu Z., Wang L., Wang L.E. et al. Polymorphisms of the DNMT3b gene and risk of squamous cell carcinoma of the head and neck:

a case-control study. Cancer Lett 2008;268(1):158-65. DOI: 10.1016/j.canlet.2008.03.034

60. Xia Z., Duan F., Jing C. et al. Quantitative assessment of the association between DNMT3b-579G&gt;T polymorphism and cancer risk. Cancer Biomark 2015;15(5):707-16. DOI: 10.3233/CBM-150512

61. Zhu S., Zhang H., Tang Y. et al. DNMT3b polymorphisms and cancer risk: a meta analysis of 24 case-control studies. Mol Biol Rep 2012;39(4):4429-37. DOI: 10.1007/S11033-011-1231-2

62. Duan F., Cui S., Song C. et al. Systematic evaluation of cancer risk associated with DNMT3b polymorphisms. J Cancer Res Clin Oncol 2015;141(7):1205-20. DOI: 10.1007/s00432-014-1894-x

63. Li H., Li W., Liu S. et al. DNMT1, DNMT3a and DNMT3b polymorphisms associated with gastric cancer risk: a systematic review and meta-analysis. EBioMedicine 2016;13:125-31. DOI: 10.1016/J.EBMM.2016.10.028

64. Park S.H., Choi J.C., Kim S.Y. et al. Incidence and prognostic impact of DNMT3a mutations in Korean normal karyotype acute myeloid leukemia patients. BioMed Res Int 2015;2015:723682. DOI: 10.1155/2015/723682

65. Mizuno S.I., Chijiwa T., Okamura T. et al. Expression of DNA methyltransferases DNMT1,3A, and 3B in normal hematopoiesis and in acute and chronic myelogenous leukemia. Blood 2001;97(5):1172-9. DOI: 10.1182/BLOOD.V97.5.1172

66. Zhang T.J., Zhang L.C., Xu Z.J., Zhou J.D. Expression and prognosis analysis of DNMT family in acute myeloid leukemia. Aging (Albany NY) 2020;12(14):14677-90. DOI: 10.18632/ AGING.103520

67. Niederwieser C., Kohlschmidt J., Volinia S. et al. Prognostic and biologic significance of DNMT3b expression in older patients with cytogenetically normal primary acute myeloid leukemia. Leukemia 2015;29(3):567-75. DOI: 10.1038/LEU.2014.267

68. Loo S.K., Suzina S.S., Musa M., Wong K.K. DNMT1 is associated with cell cycle and DNA replication gene sets in diffuse large B-cell lymphoma. Pathol Res Pract 2018;214(1):134-43. DOI: 10.1016/ J.PRP.2017.10.005

69. Lin R.K., Hsu H.S., Chang J.W. et al. Alteration of DNA methyltransferases contributes to 5'CpG methylation and poor prognosis in lung cancer. Lung Cancer 2007;55(2):205—13. DOI: 10.1016/j.lungcan.2006.10.022

70. Chen X., Zhang J., Dai X. DNA methylation profiles capturing breast cancer heterogeneity. BMC Genomics 2019;20(1):823. DOI: 10.1186/s12864-019-6142-y

71. Ennour-Idrissi K., Dragic D., Issa E. et al. DNA methylation and breast cancer risk: an epigenome-wide study of normal breast tissue and blood. Cancers 2020;12(11):3088. DOI: 10.3390/ cancers12113088

72. Hegde M., Joshi M.B. Comprehensive analysis of regulation of DNA methyltransferase isoforms in human breast tumors. J Cancer Res Clin Oncol 2021;147(4):937-71. DOI: 10.1007/S00432-021-03519-4

73. Husni R.E., Shiba-Ishii A., Iiyama S. et al. DNMT3a expression pattern and its prognostic value in lung adenocarcinoma. Lung Cancer 2016;97:59-65. DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.04.018

74. Teneng I., Tellez C.S., Picchi M.A. et al. Global identification of genes targeted by DNMT3b for epigenetic silencing in lung cancer. Oncogene 2015;34(5):621-30. DOI: 10.1038/onc.2013.580

75. He D., Wang X., Zhang Y. et al. DNMT3a/3B overexpression might be correlated with poor patient survival, hypermethylation and low expression of ESR1/PGR in endometrioid carcinoma: an analysis of The Cancer Genome Atlas. Chin Med J 2019;132(2):161-70. DOI: 10.1097/CM9.0000000000000054

76. Piyathilake C.J., Badiga S., Borak S.G. et al. A higher degree of expression of DNA methyl transferase 1 in cervical cancer is associated with poor survival outcome. Int J Women's Health 2017;9:413-20. DOI: 10.2147/IJWH.S133441

77. Cui J., Zheng L., Zhang Y., Xue M. Bioinformatics analysis

of DNMT1 expression and its role in head and neck squamous cell carcinoma prognosis. Sci Rep 2021;11(1):2267. DOI: 10.1038/ s41598-021-81971-5

78. Han Z., Yang B., Wang Y. et al. Identification of expression patterns and potential prognostic significance of m5C-related regulators

in head and neck squamous cell carcinoma. Front Oncol 2021;11:592107. DOI: 10.3389/FONC.2021.592107/FULL

79. Zhao S.L., Zhu S.T., Hao X. et al. Effects of DNA methyltransferase 1 inhibition on esophageal squamous cell carcinoma. Dis Esophagus 2011;24(8):601-10. DOI: 10.1111/J.1442-2050.2011.01199.X

80. He M., Fan J., Jiang R. et al. Expression of DNMTs and genomic DNA methylation in gastric signet ring cell carcinoma. Mol Med Rep 2013;8(3):942-8. DOI: 10.3892/MMR.2013.1566

81. Peng D.F., Kanai Y., Sawada M. et al. DNA methylation of multiple tumor-related genes in association with overexpression of DNA methyltransferase 1 (DNMT1) during multistage carcinogenesis

of the pancreas. Carcinogenesis 2006;27(6):1160-8. DOI: 10.1093/ CARCIN/BGI361

82. Saito Y., Kanai Y., Nakagawa T. et al. Increased protein expression of DNA methyltransferase (DNMT) 1 is significantly correlated with the malignant potential and poor prognosis of human hepatocellular carcinomas. Int J Cancer 2003;105(4):527-32. DOI: 10.1002/IJC.11127

83. Taylor K.M., Wheeler R., Singh N. et al. The tobacco carcinogen NNK drives accumulation of DNMT1 at the GR promoter thereby reducing GR expression in untransformed lung fibroblasts. Sci Rep 2018;8(1):4903. DOI: 10.1038/s41598-018-23309-2

84. Wang P., Chu W., Zhang X. et al. Kindlin-2 interacts with and stabilizes DNMT1 to promote breast cancer development.

Int J Biochem Cell Biol 2018;105:41-51. DOI: 10.1016/j.biocel. 2018.09.022

85. Zhu X., Lv L., Wang M. et al. DNMT1 facilitates growth of breast cancer by inducing MEG3 hyper-methylation. Cancer Cell Int 2022;22(1):56. DOI: 10.1186/s12935-022-02463-8

86. Pathania R., Ramachandran S., Elangovan S. et al. DNMT1 is essential for mammary and cancer stem cell maintenance and tumorigenesis. Nat Commun 2015;6:6910. DOI: 10.1038/ NCOMMS7910

87. Fu Y., Zhang X., Liu X. et al. The DNMT1-PAS1-PH20 axis drives breast cancer growth and metastasis. Signal Transduct Target Ther 2022;7(1):81. DOI: 10.1038/s41392-022-00896-1

88. Zhang T.J., Zhang L.C., Xu Z.J., Zhou J.D. Expression and prognosis analysis of DNMT family in acute myeloid leukemia. Aging 2020;12(14):14677-90. DOI: 10.18632/AGING.103520

89. Deng T., Kuang Y., Wang L. et al. An essential role for DNA methyltransferase 3a in melanoma tumorigenesis. Biochem Biophys Res Commun 2009;387(3):611-6. DOI: 10.1016/J.BBRC. 2009.07.093

90. Zhao Z., Wu Q., Cheng J. et al. Depletion of DNMT3a suppressed cell proliferation and restored PTEN in hepatocellular carcinoma cell. J Biom Biotechnol 2010;2010:737535. DOI: 10.1155/2010/737535

91. Butcher D.T., Rodenhiser D.I. Epigenetic inactivation of BRCA1 is associated with aberrant expression of CTCF and DNA methyltransferase (DNMT3b) in some sporadic breast tumours. Eur J Cancer 2007;43(1):210-9. DOI: 10.1016/J.EJCA.2006.09.002

92. Micevic G., Muthusamy V., Damsky W. et al. DNMT3b modulates melanoma growth by controlling levels of mTORC2 component RICTOR. Cell Rep 2016;14(9):2180-92. DOI: 10.1016/ J.CELREP.2016.02.010

93. Nosho K., Shima K., Irahara N. et al. DNMT3b expression might contribute to CpG island methylator phenotype in colorectal cancer. Clin Cancer Res 2009;15(11):3663-71.

DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2383

94. Putiri E.L., Tiedemann R.L., Thompson J.J. et al. Distinct

and overlapping control of 5-methylcytosine and 5-hydroxymethyl-cytosine by the TET proteins in human cancer cells. Genome Biology 2014;15(6):R81. DOI: 10.1186/gb-2014-15-6-r81.

95. Ellrott K., Bailey M.H., Saksena G. et al. Scalable open science approach for mutation calling of tumor exomes using multiple genomic pipelines. Cell Syst 2018;6(3):271-81.e7. DOI: 10.1016/ J.CELS.2018.03.002

96. Taylor A.M., Shih J., Ha G. et al. Genomic and functional approaches to understanding cancer aneuploidy. Cancer Cell 2018;33(4):676-89.e3. DOI: 10.1016/J.CCELL.2018.03.007

97. Liu J., Lichtenberg T., Hoadley K.A. et al. An integrated TCGA pan-cancer clinical data resource to drive high-quality survival outcome analytics. Cell 2018;173(2):400-16.e11. DOI: 10.1016/ J.CELL.2018.02.052

98. Sanchez-Vega F., Mina M., Armenia J. et al. Oncogenic signaling pathways in The Cancer Genome Atlas. Cell 2018;173(2):321-37. e10. DOI: 10.1016/J.CELL.2018.03.035

99. Gao Q., Liang WW., Foltz S.M. et al. Driver fusions and their implications in the development and treatment of human cancers. Cell Rep 2018;23(1):227-38.e3. DOI: 10.1016/J.CELREP.2018.03.050

100. Bhandari V., Hoey C., Liu L.Y. et al. Molecular landmarks of tumor hypoxia across cancer types. Nat Genet 2019;51(2):308-18.

DOI: 10.1038/s41588-018-0318-2

101. Poore G.D., Kopylova E., Zhu Q. et al. Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach. Nature 2020;579(7800):567-74. DOI: 10.1038/s41586-020-2095-1

102. Ding L., Bailey M.H., Porta-Pardo E. et al. Perspective on oncogenic processes at the end of the beginning of cancer genomics. Cell 2018;173(2):305-20.e10. DOI: 10.1016/J.CELL. 2018.03.033

103. Bonneville R., Krook M.A., Kautto E.A. et al. Landscape

of microsatellite instability across 39 cancer types. JCO Precis Oncol 2017(1):1—15. DOI: 10.1200/PO.17.00073

104. Hoadley K.A., Yau C., Hinoue T. et al. Cell-of-origin patterns dominate the molecular classification of 10,000 tumors from

33 types of cancer. Cell 2018;173(2):291-304.e6. DOI: 10.1016/ J.CELL.2018.03.022

105. Sweeney S.M., Cerami E., Baras A. et al. AACR Project GENIE: Powering Precision Medicine through an International Consortium. Cancer Discovery 2017;7(8):818-31. DOI: 10.1158/2159-8290. CD-17-0151

106. Lasho T.L., Vallapureddy R., Finke C.M. et al. Infrequent occurrence of TET1, TET3, and ASXL2 mutations

in myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms. Blood Cancer J 2018;8(3):32. DOI: 10.1038/s41408-018-0057-8

107. Abdel-Wahab O., Mullally A., Hedvat C. et al. Genetic characterization of TET1, TET2, and TET3 alterations in myeloid

malignancies. Blood 2009;114(1):144-7. DOI: 10.1182/ BLOOD-2009-03-210039

108. Yamazaki J., Taby R., Vasanthakumar A. et al. Effects of TET2 mutations on DNA methylation in chronic myelomonocytic leukemia. Epigenetics 2012;7(2):201-7. DOI: 10.4161/EPI.7.2.19015

109. Mo H.Y., An C.H., Choi E.J. et al. Somatic mutation and loss

of expression of a candidate tumor suppressor gene TET3 in gastric and colorectal cancers. Pathol Res Pract 2020;216(3):152759. DOI: 10.1016/J.PRP.2019.152759

110. Wang J., Li F., Ma Z. et al. High expression of TET1 predicts poor survival in cytogenetically normal acute myeloid leukemia from two cohorts. EBioMedicine 2018;28:90-6. DOI: 10.1016/J.EBIOM. 2018.01.031

111. Ahn H., Lee H.J., Lee J.H. et al. Clinicopathological correlation

of PD-L1 and TET1 expression with tumor-infiltrating lymphocytes in non-small cell lung cancer. Pathol Res Pract 2020;216(11):153188. DOI: 10.1016/J.PRP.2020.153188

112. Schagdarsurengin U., Luo C., Slanina H. et al. Tracing TET1 expression in prostate cancer: discovery of malignant cells with

a distinct oncogenic signature. Clinic Epigenetics 2021;13(1):1—17. DOI: 10.1186/S13148-021-01201-7/FIGURES/7

113. Ke Q., Wang K., Fan M. et al. Prognostic role of high TET1 expression in patients with solid tumors: a meta-analysis. Medicine 2020;99(44):e22863. DOI: 10.1097/MD.0000000000022863

114. Liu N.T., Perng C.L., Chou Y.C. et al. Loss of ten-eleven translocation 1 (TET1) expression as a diagnostic and prognostic biomarker of endometrial carcinoma. PloS One 2021;16(11):e0259330. DOI: 10.1371/JOURNAL.PONE.0259330

115. Pei Y.F., Tao R., Li J.F. et al. TET1 inhibits gastric cancer growth and metastasis by PTEN demethylation and re-expression. Oncotarget 2016;7(21):31322-35. DOI: 10.18632/ONCOTARGET.8900

116. Liu Y., Zhu H., Zhang Z. et al. Effects of a single transient transfection of Ten-eleven translocation 1 catalytic domain on hepatocellular carcinoma. PLoS One 2018;13(12):e0207139. DOI: 10.1371/JOURNAL.PONE.0207139

117. Guo H., Zhu H., Zhang J. et al. TET1 suppresses colon cancer proliferation by impairing ß-catenin signal pathway. J Cell Biochem 2019;120(8):12559-65. DOI: 10.1002/JCB.28522.

118. Tian Y., Pan F., Sun X. et al. Association of TET1 expression with colorectal cancer progression. Scand J Gastroenterol 2017;52(3):312-20. DOI: 10.1080/00365521.2016.1253767

119. Zhang T.J., Zhou J.D., Yang D.Q. et al. TET2 expression

is a potential prognostic and predictive biomarker in cytogenetically normal acute myeloid leukemia. J Cell Physiol 2018;233(8):5838-46. DOI: 10.1002/JCP.26373

120. Zhang P., Weng W.W., Chen P. et al. Low expression of TET2 gene in pediatric acute lymphoblastic leukemia is associated with poor clinical outcome. Int J Lab Hematol 2019;41(5):702-9.

DOI: 10.1111/IJLH.13099

121. Zhang W., Shao Z.H., Fu R. et al. TET2 Expression in bone marrow mononuclear cells of patients with myelodysplastic syndromes and its clinical significances. Cancer Biol Med 2012;9(1):34-7.

DOI: 10.3969/J.ISSN.2095-3941.2012.01.006

122. Zhang L.-Y., Li P.-Y., Wang T.Z., Zhang X.-C. Prognostic values of 5-hmC, 5-mC and TET2 in epithelial ovarian cancer. Arch Gynecol Obstet 2015;292(4):891-7. DOI: 10.1007/S00404-015-3704-3

123. Nickerson M.L., Das S., Im K.M. et al. TET2 binds the androgen receptor and loss is associated with prostate cancer. Oncogene 2017;36(15):2172-83. DOI: 10.1038/onc.2016.376.

124. Zhong X., Liu D., Hao Y. et al. The expression of TET3 regulated cell proliferation in HepG2 cells. Gene 2019;698:113-9.

DOI: 10.1016/J.GENE.2019.02.040

125. Xu F., Liu Z., Liu R. et al. Epigenetic induction of tumor stemness via the lipopolysaccharide-TET3-HOXB2 signaling axis

in esophageal squamous cell carcinoma. Cell Commun Signal 2020;18(1):17. DOI: 10.1186/S12964-020-0510-8

126. Chi J., Zhang W, Li Y. et al. TET3 mediates 5hmC level and promotes tumorigenesis by activating AMPK pathway in papillary thyroid cancer. Int J Endocrinol 2022;2022:2658727.DOI: 10.1155/2022/2658727

127. Misawa K., Imai A., Mochizuki D. et al. Association of TET3 epigenetic inactivation with head and neck cancer. Oncotarget 2018;9(36):24480-93. DOI: 10.18632/ONCOTARGET.25333

СЧ СЧ О СЧ

>-

(J

о

—I

о и z о

ОС <

о ж

to

< >

а

<

о m

а.

в;

m

о ж.

U >

128. Carella A., Tejedor J.R., Garcia M.G. et al. Epigenetic

СЧ

о

СЧ

>-

(J

О -j

О и z о

ОС <

downregulation of TET3 reduces genome-wide 5hmC levels and promotes glioblastoma tumorigenesis. Int J Cancer 2020;146(2):373-87. DOI: 10.1002/IJC.32520

129. Cui Q., Yang S., Ye P. et al. Downregulation of TLX induces TET3 expression and inhibits glioblastoma stem cell self-renewal and tumorigenesis. Nat Commun 2016;7(1):106307. DOI: 10.1038/ ncomms10637

130. Bhattacharyya S., Pradhan K., Campbell N. et al. Altered hydroxymethylation is seen at regulatory regions in pancreatic cancer and regulates oncogenic pathways. Genome Res 2017;27(11):1830-42. DOI: 10.1101/GR.222794.117/-/DC1

131. Cao T., Pan W., Sun X., Shen H. Increased expression

of TET3 predicts unfavorable prognosis in patients with ovarian cancer — a bioinformatics integrative analysis.

J Ovarian Res 2019;12(1):101. DOI: 10.1186/S13048-019-0575-4/ FIGURES/4

132. Zhang T., Zhao Y., Zhao Y., Zhou J. Expression and prognosis analysis of TET family in acute myeloid leukemia. Aging 2020;12(6):5031-47. DOI: 10.18632/AGING.102928

133. Alzahayqa M., Jamous A., Khatib A.A.H., Salah Z. TET1 isoforms have distinct expression pattern, localization and regulation in breast cancer. Front Oncol 2022;12:848544. DOI: 10.3389/FONC.2022.848544

134. Collignon E., Canale A., Wardi C. et al. Immunity drives TET1 regulation in cancer through NF-kB. Sci Adv 2018;4(6):eaap7309. DOI: 10.1126/SCIADV.AAP7309

135. Zhang J., Kuang L., Li Y. et al. Metformin regulates TET2 expression to inhibit endometrial carcinoma proliferation: a new mechanism. Front Oncol 2022;12:856707. DOI: 10.3389/FONC. 2022.856707

О Ж

to

< >

a

<

о

a. те

£

О

ж.

и >

Вклад авторов

В.П. Максимова: определение структуры обзора, проведение системного анализа, работа с базами данных, оформление иллюстративного материала, анализ данных, написание текста статьи;

О.Г. Усалка: обзор литературы по теме статьи, подготовка раздела «Метилирование ДНК при различных злокачественных новообразованиях», составление таблиц;

Ю.В. Макусь: обзор литературы по теме статьи, подготовка раздела «Механизм метилирования ДНК», оформление иллюстративного материала; В.Г. Попова: обзор литературы по теме статьи, работа над разделом «Механизм метилирования ДНК»; Е.С. Трапезникова: анализ литературных данных по экспрессии ДНК-метилтрансфераз в ЗНО;

ГИ. Хайриева: анализ литературных данных по мутационному профилю генов, кодирующих ДНК-метилтрансферазы и белки семейства ТЕТ в ЗНО; Г.Р. Сагитова: анализ литературных данных по экспрессии белков семейства ТЕТ в ЗНО; Е.М. Жидкова: обзор литературы по теме статьи, подготовка таблицы 1; А.Ю. Прус: обзор литературы по теме статьи, подготовка таблицы 4;

М.Г. Якубовская, К.И. Кирсанов: определение структуры обзора, проведение системного анализа и обобщение данных. Authors' contribution

V.P. Maksimova: determining the structure of the review, system analysis, working with databases, working with figure, summarizing data and preparing the text of the review;

O.G. Usalka: literature review, preparation of the section "DNA methylation in various malignant neoplasms", preparation of tables;

Yu.V. Makus: literature review, preparation of the section "Mechanism of DNA methylation", figure preparation;

V.G. Popova: literature review, preparation of the section "Mechanism of DNA methylation";

E.S. Trapeznikova: analysis of literature data on the expression of DNA methyltransferases in malignant neoplasms;

G.I. Khayrieva: analysis of literature data on the mutational profile of DNMT and TET genes in malignant neoplasms;

G.R. Sagitova: analysis of literature data on the expression of TET family proteins in malignant neoplasms;

E.M. Zhidkova: literature review, preparation of table 1;

A.Yu. Prus: literature review, preparation of table 4;

M.G. Yakubovskaya, K.I. Kirsanov: determining the structure of the review, system analysis and summarizing the data.

ORCID авторов / ORCID of authors

В.П. Максимова / V.P. Maksimova: https://orcid.org/0000-0003-0896-2952

О.Г. Усалка / O.G. Usalka: 0000-0001-9525-0771

Ю.В. Макусь / J.V. Makus: 0000-0001-6820-4198

В.Г. Попова / V.G. Popova: 0000-0002-7301-605X

Е.С. Трапезникова / E.S. Trapeznikova: 0000-0003-1274-4667

Г.И. Хайриева / G.I. Khayrieva: 0000-0001-5545-1157

Г.Р. Сагитова / G.R. Sagitova: 0000-0003-3940-0661

Е.М. Жидкова / E.M. Zhidkova: https://orcid.org/0000-0003-3318-9391

Ю.А. Прус / A.Y. Prus: 0000-0002-0963-3432

М..Г. Якубовская / M.G. Yakubovskaya: https://orcid.org/0000-0002-9710-8178 К.И. Кирсанов / K.I. Kirsanov: https://orcid.org/0000-0002-8599-6833

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interests.

Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 21-75-10163). Funding. The work was carried out with the financial support of the Russian Science Foundation (project No. 21-75-10163).

Статья поступила: 22.05.2022. Принята к публикации: 17.11.2022. Article submitted: 22.05.2022. Accepted for publication: 17.11.2022.