CC BY
2Накопленный опыт и новые перспективы применения антиаритмического препарата кавутилид
К.м.н. Ю.А. Юричева, к.м.н. Н.Ю. Миронов, к.м.н. Х.М. Дзаурова, к.м.н. С.Ф. Соколов, профессор С.П. Голицын, к.м.н. В.В. Влодзяновский, к.м.н. М.М. Беляева, д.м.н. Е.Б. Майков, Д.А. Гаглоева, М.А. Зельберг
ФГБУ «НМИЦ кардиологии», Москва
резюме
В последние годы в фокусе исследовательских разработок находятся антиаритмические препараты III класса. Их действие противоположно процессам, имеющим место при электрическом ремоделировании предсердий на фоне фибрилляции предсердий (ФП), а именно укорочению их эффективного рефрактерного периода. Кавутилид — отечественный антиаритмический препарат III класса. В обзоре представлены результаты доклинических и клинических исследований кавутилида, которые доказали, что он сопоставим по эффективности с электрической кардиоверсией и значительно превосходит все доступные антиаритмические препараты по эффективности (более 90%) в купировании как ФП, так и трепетания предсердий (ТП) любой продолжительности и в различных клинических ситуациях, способен также прерывать течение пароксизмальных наджелудочковых тахикардий. Кавутилид хорошо переносится. Риск проаритмогенных эффектов при его использовании невысокий, частота возникновения полиморфной желудочковой тахикардии Torsade de pointes, преимущественно неустойчивых эпизодов, составляет 1,5—2%. Создана и готовится к внедрению та-блетированная форма препарата. Результаты I фазы ее клинических исследований, описавшие фармакокинетический профиль препарата, определили режим его дозирования, подтвердили безопасность его применения и послужили основой формирования протокола II фазы клинических исследований у пациентов с персистирующей формой ФП/ТП после восстановления синусового ритма. Ключевые слова: антиаритмический препарат III класса, кавутилид, медикаментозная кардиоверсия, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, интервал QT, тахикардия Torsade de pointes.
Для цитирования: Юричева ЮА., Миронов Н.Ю., Дзаурова Х.М., Соколов С.Ф, Голицын С.П., Влодзяновский В.В., Беляева М.М., Майков Е.Б., Гаглоева Д.А., Зельберг М.А. Накопленный опыт и новые перспективы применения антиаритмического препарата кавутилид. РМЖ. 2023;9:40-46.
abstract
Current experience and new prospects for the use of the antiarrhythmic drug — cavutilide
Yu.A. Yuricheva, N.Yu. Mironov, Kh.M. Dzaurova, S.F. Sokolov, S.P. Golitsyn, V.V. Vlodzyanovskiy, M.M. Belyaeva, E.B. Maykov, D.A. Gagloeva, M.A. Zelberg
National Medical Research Centre of Cardiology Named After Academician E.I. Chazov, Moscow
Over the last years, class III antiarrhythmic drugs have been the focus of study researches. Their effect is opposite to the processes occurring during electrical remodeling in atrial fibrillation (AF), namely, shortening of their effective refractory period. Cavutilide is a domestic class III antiarrhythmic drug. The review presents the results of preclinical and clinical studies of cavutilide. The results of clinical trials and post-marketing studies have proved that it is comparable in efficacy with electrical cardioversion and significantly surpasses all available antiarrhythmic drugs in efficacy (more than 90%) in relieving both AF and atrial flutter (AFL) of any duration and in various clinical cases. It is also capable of interrupting the course of paroxysmal supraventricular tachycardia. Cavutilide is well tolerated. The risk of proarrhythmic effects is low, the incidence of polymorphic ventricular tachycardia Torsade de pointes, mainly unstable episodes, is 1.5 — 2%. A drug tablet form has been created and is being prepared for introduction. Phase I results of its clinical trials, which described the drug pharmacokinetics, determined its dosage regimen, confirmed its use safety and served as the basis of the phase II clinical trial protocol in patients with persistent AF/AFL after sinus rhythm restoration.
Keywords: class III antiarrhythmic drug, cavutilide, pharmacological cardioversion, atrial fibrillation, atrial flutter, QT interval, Torsade de pointes.
For citation: Yuricheva Yu.A., Mironov N.Yu., Dzaurova Kh.M., Sokolov S.F., Golitsyn S.P., Vlodzyanovskiy V.V., Belyaeva M.M., Maykov E.B., Gagloeva D.A., Zelberg M.A. Current experience and new prospects for the use of the antiarrhythmic drug — cavutilide. RMJ. 2023;9:40-46.
Введение
Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) / трепетания предсердий (ТП) во всем мире давно приобрела пандемический характер. Цели ее лечения сфокусированы как на улучшении качества жизни пациентов, так и, в первую очередь, на прогнозе их жизни. В клинических реко-
мендациях Минздрава России и Европейского общества кардиологов 2020 г. по лечению ФП борьба за достижение синусового ритма фигурирует как сугубо симптоматическое лечение [1, 2]. Эта концепция обоснована рядом исследований, продемонстрировавших равноценность стратегий «контроля ритма» и «контроля частоты» в отношении
влияния на прогноз пациентов с ФП [3-7]. Однако результаты крупного проспективного многоцентрового исследования EAST-AFNET убедительно доказали преимущество ранней (в течение 1 года после постановки диагноза ФП) стратегии «контроля ритма» по влиянию на сердечно-сосудистую смертность, риск острого нарушения мозгового кровообращения, госпитализаций в связи с острым коронарным синдромом и декомпенсацией хронической сердечной недостаточности [8].
По всей видимости, использование более эффективных и безопасных антиаритмических препаратов могло бы еще в большей степени склонить чашу весов в пользу подхода «контроля ритма» как метода, позволяющего достигать большей толерантности к нагрузкам, особенно у молодых пациентов, лучшего качества жизни, и при этом благоприятно влиять на ее прогноз.
В последние годы в фокусе исследовательских разработок находятся антиаритмические препараты III класса. Их действие противоположно процессам, имеющим место при электрическом ремоделировании предсердий на фоне ФП, а именно укорочению их эффективного рефрактерного периода (ЭРП). Замедление реполяризации миокарда желудочков под действием препаратов этого класса проявляется на электрокардиограмме (ЭКГ) удлинением интервала QT/QTc, что потенциально сопряжено с возрастанием риска полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» или Torsade de pointes (TdP). Соотношение эффективности в купировании и предотвращении возникновения ФП/ТП и безопасности в отношении провокации TdP большинства доступных антиаритмических препаратов (ААП) III класса не представляется удовлетворительным.
Кавутилид
Около 20 лет назад во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (ВНИХФИ) им. С. Орджоникидзе было получено соединение 1-n-фторфенил-1-п-нитробензоиламина-2-^-этилпери-дил-4)-этана гидрохлорид (±^-1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитробензамида гидрохлорид [9] (рис. 1), которое различные этапы доклинических испытаний проходило под названием РГ-2, фениридин, фазу I клинических испытаний (КИ) — как фениридин, фазы II и III — как ниферидил и в 2014 г. было зарегистрировано в Государственном реестре лекарственных средств под торговым наименованием Рефралон®.
В 2023 г. комиссия Всемирной организации здраво -охранения рекомендовала присвоение данному препарату международного непатентованного названия «кавути-лид» (cavutilide).
доклинические исследования кавутилида
Доклинические испытания препарата были выполнены в лаборатории электрофизиологии сердца ФГБУ РКНПК под руководством академика Л.В. Розенштрауха.
Кавутилид значительно увеличивал длительность потенциала действия за счет замедления конечной фазы реполяризации в предсердиях, при этом в диапазоне исследованных концентраций не изменял потенциала покоя и амплитуды потенциала действия. Лекарственное средство подавляло калиевый ток задержанного выпрямления Ik и снижало входящий каль-
F X
O
II уVй О •HCL
O
Рис. 1. Химическая формула 1-n-фторфенил-1-n-нитро-бензоиламина-2-(^этилперидил-4)-этана гидрохлорид (±) ^1[-(4-фторфенил)-2-(1-этил-4-пиперидил)-этил]-4-нитро-бензамида гидрохлорида
циевый ток большой проводимости ICa, L, вызывая незначительное снижение частоты синусового ритма (СР) [10, 11]. Кавутилид не влиял на кратковременный выходящий ток Ito и калиевый ток аномального выпрямления IK1. Кроме того, препарат оказывал антихолинер-гическое действие, что может иметь особое значение при ФП, связанной с активацией парасимпатических влияний на сердце. В диапазоне доз от 20 до 40 мкг/кг лекарственное средство незначительно удлиняло интервал QT, однако при увеличении дозы до 80 мкг/кг дальнейшего увеличения интервала QT не происходило [11, 12]. Кавутилид в дозах 20 и 40 мкг/кг не влиял на скорость проведения возбуждения по предсердиям, атриовентрикулярному (АВ) узлу и системе Гиса — Пур-кинье, не изменял продолжительность интервала PQ и комплекса QRS [13].
Было показано превосходство кавутилида над другими ААП III класса, а именно его доза, при которой начинал изменяться порог фибрилляции, была в 100 раз меньше, чем у се-матилида (не зарегистрирован в РФ), в 25 раз меньше, чем у нитрофенилдиэтиламинопентилбензамида (нибентан), и сопоставима с дофетилидом (не зарегистрирован в РФ). Отмечена дозозависимая эффективность кавутилида в купировании и предотвращении ФП [14]. Зафиксировано неодинаковое действие лекарственного средства в пределах предсердий: оно в большей степени удлиняло рефрактерные периоды волокон муфт легочных вен в сравнении с волокнами предсердий [15]. Роль устьев легочных вен как важнейших факторов запуска и поддержания ФП в настоящее время достаточно прочно обоснована [16, 17], и направленное действие кавутилида на эти области указывает на его высокий антиаритмический потенциал при ФП.
Кавутилид не проявлял аллергизирующих свойств, был не канцерогенен, не обладал мутагенными и тератогенными свойствами и эмбриотоксическим действием, что предполагало возможность для его выпуска не только в инъекционной, но и в таблетированной лекарственной форме для длительного применения [9, 18]. Полученные в экспериментальном исследовании данные позволили предположить, что в диапазоне доз от 5 до 40 мкг/кг внутривенно (а это исключительно низкие дозы) лекарственное средство должно проявлять антиаритмическое действие при ФП у человека [10, 14], будучи при этом в достаточной степени безопасным.
I Клинические испытания кавутилида
Описанные результаты были подтверждены в ходе I фазы клинических исследований. Во время внутрисер-дечного электрофизиологического исследования (ЭФИ) проводилось введение кавутилида пациентам без органической патологии сердца в/в в дозах 5-20 мкг/кг. Не выявлено существенных изменений автоматической функции синусового узла (СУ), предсердной и предсердно-желудоч-ковой проводимости, продолжительности интервалов PQ и QRS. При использовании в дозах 5 или 10 мкг/кг рефрак-терность предсердий и желудочков существенно не изменилась. При введении 15 или 20 мкг/кг кавутилида отмечалось существенное увеличение рефрактерных периодов предсердий и желудочков. Причем, как и в доклинических испытаниях, ЭРП правого желудочка изменялся в меньшей степени (на 22,6%) по сравнению с ЭРП обоих предсердий (на 29% в правом и на 38% в левом). Одновременно отмечен прирост продолжительности интервала QT на ЭКГ на 22%, а у половины пациентов зарегистрирована и-волна. Отмечено слабовыраженное урежение сердечного ритма только при введении 20 мкг/кг кавутилида. Препарат в исследуемых дозах 5-20 мкг/кг хорошо переносился, не выявлено побочных, в том числе проаритмических, эффектов, влияния на АД [19].
II фаза КИ была выполнена в ФГБУ РКНПК Минздрава России. В нее было включено 40 пациентов с перси-стирующей формой ФП/ТП (со средней продолжительностью эпизода аритмии 4,9±4,5 мес. (от 2 нед. до 12 мес.)) и без органической патологии сердца, нарушений проводимости сердца, стандартных противопоказаний к назначению ААП III класса и проведению медикаментозной кардиоверсии. Исследование было выполнено как открытое нерандомизированное (сравнение «до — после») клиническое испытание без группы сравнения. Введение каву-тилида происходило в виде 3 последовательных болюсов по 10 мкг/кг массы тела пациента каждый. Следующий болюс вводился при сохранении ФП/ТП по истечении 15 мин после введения предыдущего при исключении противопоказаний, преимущественно на ЭКГ (рис. 2).
Антиаритмическая эффективность кавутилида составила: в дозе 10 мкг/кг — 55%, в дозе до 20 мкг/кг — 70%, в дозе до 30 мкг/кг — 90%. Удлинение интервала QTс более 500 мс после купирования аритмии зарегистрировано у 16,7% пациентов. Случаев TdP не отмечено [20].
Отдельным разделом II фазы клинических испытаний препарата было изучение его эффективности в купировании и предотвращении индукции наджелудочковых та-хикардий в условиях внутрисердечного ЭФИ. В исследование включено 30 пациентов. Эффективность болюса 20 мкг/кг кавутилида в купировании АВ-узловой реци-прокной тахикардии составила 85,7%, а в предотвращении ее индукции — 100%. Кавутилид купировал парок-сизмальную ортодромную реципрокную тахикардию при WPW-синдроме в 72,7% случаев и предупреждал ее индукцию в 84,6% [21]. Под действием кавутилида отмечалось небольшое увеличение длительности среднего сердечного цикла без изменения времени восстановления функции СУ и развития синусовой брадикардии. Зарегистрировано снижение «точки Венкебаха» АВ-узла на 20%. Влияние препарата на эффективный, относительный и функциональный рефрактерные периоды миокарда обоих предсердий в 2 раза превосходило таковое на параметры миокарда верхушки правого желудочка. У боль-
Первый болюс - 10 мкг/кг
I
15 мин
Контроль QT
СР
Нет эффекта - второй болюс - 10 мкг/кг
I
15 мин
Контроль QT
СР
Нет эффекта -третий болюс - 10 мкг/кг
I
24 ч наблюдения в палате интенсивной терапии + контроль ЭКГ
Рис. 2. Трехэтапная схема введения кавутилида внутривенно [23]
ных синдромом WPW кавутилид существенно (в среднем на 30%) увеличил рефрактерность добавочных путей проведения. Препарат не вызывал изменения скорости проведения возбуждения по тканям сердца, не изменял величину интервала PQ и комплекса QRS на фоне СР. У всех пациентов отмечалось увеличение длительности интервалов QT и QTc в среднем на 25,02 и 21,61%. У 1 пациента после введения препарата регистрировалась частая желудочковая экстрасистолия и неустойчивые эпизоды TdP. Также введение кавутилида приводило к возрастанию реф-рактерности системы Гиса — Пуркинье, это проявлялось в виде частотно-зависимого увеличения продолжительности комплекса QRS. Таким образом, было показано, что кавутилид в дозе 20 мкг/кг эффективно купирует не только ФП/ТП, но и пароксизмальные наджелудочковые тахикардии (НЖТ) [22].
Дизайн III фазы КИ в 2011-2013 гг. был аналогичен таковому II фазы, однако в исследовании принимали участие еще 2 клинических центра в Москве и Санкт-Петербурге, также в исследование включались больные ишемиче-ской болезнью сердца, с инфарктом в анамнезе, умеренно сниженной фракцией выброса левого желудочка (до 40%), недостаточностью кровообращения I—II ФК. В исследование было включено 132 пациента, медиана продолжительности текущего эпизода ФП/ТП составила 3 [1,5; 6] мес. (данные представлены как Me [Q1; Q3]). Результаты исследования подтвердили данные, полученные в ходе II фазы испытаний. Введение кавутилида в дозах 10—30 мкг/ кг позволило восстановить СР у 85% включенных пациентов. Эффективность препарата при ТП составила 95%, а при ФП — 82%. У 47% пациентов для купирования аритмии понадобился 1 болюс препарата, у 15% — 2 болюса, у 23% пациентов СР был восстановлен после введения 3 болюсов кавутилида, у 15% купирования аритмии не произошло. Восстановление СР в 83% случаев происходило в первый час после введения препарата, в 17% случаев в срок до 24 ч.
Среди всех пациентов с ФП медиана времени до купирования аритмии составила 16 (7—52) мин, а у пациентов с ТП — 12 (8—19) мин. Средняя доза, необходимая для купирования ФП, составила 18±10 мкг/кг и существенно превысила среднюю эффективную дозу в отношении восстановления СР при ТП — 13±5 мкг/кг [23—25]. Высокая для ААП III класса эффективность кавутилида в купиро-
вании ТП, по всей видимости, связана с существенным увеличением рефрактерности предсердий, достаточным для прерывания аритмий, как с коротким возбудимым «окном» (ФП), так и с длинным (ТП).
На рисунке 2 представлена трехэтапная схема введения кавутилида [23].
Продолжительность интервала QT после восстановления СР превысила 500 мс у 9% пациентов, которым был введен 1 болюс кавутилида, у 22% больных после 2 болюсов препарата и у 11,5% после введения его максимальной дозы [25]. При оценке динамики интервалов QT и QTc по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холте-ру (ХМЭКГ) после введения кавутилида было показано, что препарат вызывает умеренное удлинение интервалов QT и QTc, более выраженное в случае использования доз 20 и 30 мкг/кг. При введении минимальной дозы 10 мкг/кг снижение продолжительности интервала QT до нормальных значений происходит к 3 ч, а в случае использования 20 и 30 мкг/кг — только к 22 ч наблюдения. Длительность интервала QTc после введения 1 болюса препарата нормализуется к 21 ч после введения, а при использовании 2 или 3 болюсов величина QTc не достигает нормальных значений до конца суток мониторирования.
У 8,3% пациентов зарегистрированы пробежки желудочковой тахикардии после введения кавутилида, при этом в 1,5% случаев речь шла о бессимптомных неустойчивых эпизодах TdP, не требовавших проведения электрической кардиоверсии (ЭКВ). У 2 пациентов отмечено увеличение общего количества желудочковых экстрасистол по данным ХМЭКГ после введения препарата. Нарушения функции СУ в виде пауз более 3 с или брадикардии с частотой сердечных сокращений менее 50 в 1 мин при купировании аритмии регистрировались у 10 пациентов, у 9 из них были бессимптомными: у 4 (6,5%) из 62 пациентов после дозы 10 мкг/кг кавутилида, у 2 (10%) из 20 пациентов после 20 мкг/кг, у 4 (13%) из 30 пациентов, получивших 30 мкг/кг. Данные нежелательные явления расценены как постконверсионная дисфункция СУ, которая нередко имеет место и после купирования персистирующей аритмии посредством ЭКВ.
Характерным ЭКГ-проявлением фармакодинамиче-ских эффектов кавутилида является появление частотно-зависимого расширения (аберрации) комплексов QRS на фоне ФП/ТП или, после купирования аритмии, в эктопических наджелудочковых сокращениях. Как уже было доказано в ходе II фазы испытаний, этот феномен не является проявлением проаритмического действия препарата или предвестником его развития. Частота его регистрации составляет 71-90% [20-25]. После введения кавутилида в большей части случаев отмечается переход высокочастотной хаотичной предсердной активности (волн ^ при ФП в более регулярную и низкочастотную — ТП. Это явление часто предшествует купированию аритмии [23].
В 2014 г. препарат под торговым названием Рефралон® был внесен в Государственный реестр лекарственных средств, а после этого — в Клинические рекомендации по диагностике и лечению ФП Минздрава России (2020 г., пересмотр в 2023 г.) [1], а также Евразийской ассоциации кардиологов [26].
пострегистрационный опыт применения кавутилида
Пострегистрационный опыт использования препарата был оценен в ретроспективном многоцентровом ко-
10 20 30 мкг/кг
Ж Первичный центр Н Другие центры
Рис. 3. Показатели эффективности различных доз кавутилида, полученные в НМИЦ кардиологии и других клинических центрах
гортном исследовании, суммировавшем результаты использования препарата в 2014-2019 гг. и включившем 727 больных. Одной из задач исследования было сравнение эффективности и безопасности кавутилида при использовании его в НМИЦ кардиологии (в качестве первичного клинического центра, имеющего максимальный опыт применения препарата) и результатов, полученных в 7 других центрах в 6 городах РФ в условиях рутинной клинической практики [27, 28]. Была продемонстрирована абсолютная сопоставимость по эффективности и безопасности применения кавутилида в НМИЦ кардиологии и других центрах, даже с некоторым преимуществом последних. Так, медикаментозная кардиоверсия (МКВ) была эффективна у 402 (89%) из 451 пациента первичного центра и у 264 (96%) из 276 пациентов остальных медицинских центров. При этом эффективность 1 и 3 болюсов в группе 7 клинических центров достоверно превышала таковую в первичном центре (рис. 3).
Важным аспектом кардиоверсии, помимо собственно факта купирования аритмии, является отсутствие ранних (в течение первых суток) ее рецидивов. У больных первичного центра ранние рецидивы ФП/ТП зарегистрированы у 29 (7,2%) из 402 пациентов и были устойчивыми (не купировались по истечении суток наблюдения) у 12 (3%) из 402 пациентов. Среди пациентов других стационаров рецидив аритмии после успешной МКВ возникал у 9 (3,4%) из 264 больных, аритмия через 24 ч от начала введения ка-вутилида сохранялась у 4 (1,5%) из 264 больных. Эти показатели достоверно не отличались в группах НМИЦ кардиологии и других центров [27].
При анализе безопасности использования кавутилида существенных различий по всем исследуемым показателям выявлено не было. Паузы длительностью >3,0 с зарегистрированы у 24 (5%) из 451, а брадикардия — у 37 (8%) из 451 пациента НМИЦ кардиологии, для других центров соответствующие показатели составили 4% (у 11 из 276 лиц) и 6% (у 17 из 276). Среди всех больных у 1,7% (п=12) впоследствии был диагностирован синдром слабости СУ, им была выполнена имплантация электрокардиостимулятора. Удлинение интервала QT более 500 мс отмечалось у 21,1% (п=95) пациентов первичного центра и у 15,6% (п=43) в других центрах. TdP была зарегистрирована у 2 (п=9) и 1,1% (п=3) пациентов первичного центра и остальных центров соответственно. В 0,5% случаев требовалось проведение электрической кардиоверсии для купирования TdP [28].
С учетом крайне недостаточной эффективности доступных антиаритмических препаратов в купировании персистирующей формы ФП/ТП основным используемым с этой целью методом, признанным «золотым стандартом», длительное время оставалась только ЭКВ. Она позволяет мгновенно купировать аритмию длительностью более 7 сут в 70—90% случаев [29], однако ее проведение сопровождается всеми рисками, связанными с потребностью во в/в седации, электротравмой сердца, необходимостью обеспечения безопасной работы имплантированных устройств у части пациентов и риском ранних рецидивов аритмии в отсутствие профилактической антиаритмической терапии. В 2018 г. опубликованы результаты небольшого рандомизированного исследования по сравнению эффективности и безопасности ЭКВ и МКВ кавутилидом у пациентов с персистирующей формой ФП/ТП [30, 31]. В каждую группу было включено по 30 пациентов. СР был восстановлен у 27 (90%) из 30 больных посредством ЭКВ и у 28 (93,3%) из 30 больных введением кавутилида. В группе ЭКВ зарегистрирован рецидив аритмии у 1 больного, у всех больных группы МКВ сохранялся стойкий СР до конца суток наблюдения. После восстановления СР ка-вутилидом у 23,3% (7 из 30) зарегистрировано удлинение интервала QT>500 мс, а среди пациентов, подвергнутых ЭКВ, — у 3,3% (1 из 30) случаев, различия были достоверны. В обеих группах в 3,3% случаев после восстановления СР отмечалась бессимптомная синусовая брадикардия, не потребовавшая какого-либо вмешательства. Паузы более 3 с, TdP и другие значимые нежелательные явления не зарегистрированы ни в одной из групп. Таким образом, продемонстрировано отсутствие различий в эффективности и безопасности ЭКВ или медикаментозной кардиоверсии ка-вутилидом в купировании персистирующей формы ФП/ТП. Ожидаемое более частое удлинение интервала QT при использовании ААП III класса указывает на необходимость соблюдения мер предосторожности и наблюдения за пациентами во время и после его введения.
Отдельно в рамках указанной работы проводилась оценка влияния метода восстановления СР на параметры вну-трисердечной гемодинамики по данным трансторакальной и чреспищеводной эхокардиографии [32]. Было показано, что показатели, отражающие механическую функцию левого предсердия и его ушка, снижаются при МКВ в меньшей степени, чем после ЭКВ. Тем не менее единственный тромб в ушке левого предсердия выявлен при проведении чреспи-щеводной эхокардиографии после купирования аритмии кавутилидом. Это еще раз доказывает, что феномен «оглушенных» предсердий имеет место после любого варианта восстановления СР, обусловлен в первую очередь самим фактом длительного персистирования ФП/ТП и лишь усугубляется электрической травмой сердца при ЭКВ.
Закономерным результатом проведенных исследований явилось включение кавутилида в Клинические рекомендации Минздрава России в 2020 г. с рекомендацией использования для купирования ФП любой продолжительности, в том числе персистирующей и длительно персистирующей, и как альтернатива плановой ЭКВ [1], а также в Стандарт оказания медицинской помощи пациентам ФП1.
Эффективность ЭКВ снижается при увеличении трансторакального сопротивления, в частности, при бронхоле-
1 Приказ Минздрава России от 12.05.2021 № 435н «Об утверждении стандарта медицинской помощи взрослым при фибрилляции и трепетании предсердий (диагностика, лечение и диспансерное наблюдение)» (зарегистрирован в Минюсте России 02.06.2021 № 63776). (Электронный ресурс.) URL: https://base.garant.ru/400849114 (дата обращения: 05.10.2023).
Пароксизмальная форма
%
100 80 60 40 20 0
90
95
100
60
Персистирующая форма
5 10 20 30 мкг/кг
%
100 80 60 40 20 0
78
60
33
93
5 10 20 30 мкг/кг
Рис. 4. Накопленная эффективность препарата кавути-лид при пароксизмальной и персистирующей формах ФП в зависимости от дозы
гочной патологии, ожирении. Так, при массе тела, превышающей 100 кг, ЭКВ позволяет купировать ФП лишь в 25% случаев [33, 34]. В связи с этим в Евразийских клинических рекомендациях по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний у больных с ожирением 2022 г. при необходимости восстановления СР у пациентов с избыточной массой тела и ФП предлагается рассматривать кавутилид в качестве средства первой линии [35].
В ходе III фазы КИ кавутилида было отмечено, что препарат в 75% случаев купировал персистирующую ФП у пациентов с неэффективной ЭКВ, выполненной ранее по поводу текущего эпизода аритмии. Выполненные после этого
2 небольших исследования, включавшие 12 и 26 пациентов
с предшествующей неэффективной попыткой ЭКВ с целью купирования текущего эпизода ФП/ТП, продемонстрировали эффект кавутилида в восстановлении СР в 100 и 84,6% случаев соответственно у этой непростой категории больных [36, 37].
Дальнейшие исследования кавутилида были направлены на применение препарата у больных с пароксизмальной формой ФП и использование меньших доз с целью повышения безопасности МКВ. Предшествующий опыт его использования демонстрировал купирование персистирующей ФП/ТП до 60% случаев дозой 10 мкг/кг. В части случаев восстановление СР отмечалось в течение первых минут от начала введения первой дозы, т. е. до полной реализации ее антиаритмической активности. В связи с этим была разработана 4-этапная схема введения препарата (5 мкг/кг —
5 мкг/кг — 10 мкг/кг — 10 мкг/кг), в соответствии с которой общая введенная доза 30 мкг/кг не противоречит существующей инструкции по применению кавутилида. Уже первые результаты использования модифицированного протокола МКВ продемонстрировали успешное купирование персистирующей формы ФП/ТП минимальной дозой 5 мкг/кг в 33% случаев, а при пароксизмальной форме аритмии — в 60% случаев. Эффективность максимальной дозы 30 мкг/кг при персистирующей форме ФП/ТП составила 93%, а при пароксизмальной форме (20 пациентов) — 100% (рис. 4) [38].
У 16% больных зарегистрировано удлинение интервала QTc более 500 мс, но не было отмечено ни одного случая развития какого-либо варианта желудочкового про-аритмогенного действия препарата. Полученные данные доказывают, что 4-этапная схема введения кавутилида
позволяет восстановить СР с использованием меньших доз у большего количества больных с сопутствующим снижением проаритмических рисков и без увеличения числа ранних рецидивов ФП/ТП. Кроме того, использование малых доз в 5 мкг/кг, сопровождающееся меньшей степенью удлинения интервала QT (в 1% случаев превышающей 500 мс) и быстрой его нормализацией, позволяет сократить время пребывания пациента в условиях палаты интенсивного наблюдения (ПИН) и рассмотреть вопрос о более раннем назначении поддерживающей противорецидивной антиаритмической терапии [39]. На модифицированный способ в/в введения кавутилида получен патент № 2 728 715(13) С1 [40].
Обнадеживающие результаты вышеприведенного исследования сподвигли ученых на проведение рандомизированного исследования по сравнению МКВ кавутилидом и амиодароном при пароксизмальной форме ФП/ТП. Показано, что эффективность даже минимальной дозы кавути-лида 5 мкг/кг (56,7%) достоверно не отличается от максимальной эффективности амиодарона в дозе до 1200 мг/сут (57,1%). А введение кавутилида в максимальной дозе 30 мкг/кг позволяло восстановить СР у 96,7% больных, что почти вдвое превысило эффективность амиодарона. Принципиально важны и сроки достижения эффекта, и, соответственно, пребывания в ПИН и назначения поддерживающей антиаритмической терапии. Медиана времени до купирования ФП после введения кавутилида составила 14 [7; 24] мин, а в группе амиодарона — 600 [120; 1440] мин (р<0,001). Группы достоверно не различались по частоте увеличения продолжительности интервала QT, развития брадиаритмий и гипотонии. Не было зарегистрировано случаев TdP. Таким образом, введение кавутилида по сравнению с амиодароном позволяло значительно чаще и быстрее добиться восстановления СР у больных с устойчивыми пароксизмами ФП/ТП [41].
После купирования аритмии вторым важнейшим моментом в стратегии «контроля ритма» является удержание СР средствами антиаритмической терапии. Немаловажную роль играют сроки начала этой терапии, решение о которых обязательно учитывает аспекты межлекарственного взаимодействия. С целью оценки безопасности раннего назначения противорецидивной терапии после МКВ кавутилидом выполнено исследование, включавшее 247 больных, разделенных на группы раннего (в течение 24 ч) и отсроченного назначения ААП 1С класса и соталола. Частота возникновения нежелательных эффектов, как и частота ранних рецидивов аритмии, достоверно не различались между группами. Однако продолжительность госпитализации была достоверно меньше в группе раннего назначения ААП [39].
Ввиду все возрастающей распространенности методов интервенционного лечения ФП/ТП отдельный интерес представляют особенности купирования и профилактики приступов ФП/ТП после выполнения аблации устьев легочных вен, в том числе в «остром периоде», в течение 3 мес. после вмешательства, когда вероятность рецидива аритмии является максимальной. Недавнее исследование по оценке эффективности применения кавутилида у пациентов с эпизодами ФП/ТП после радиочастотной или криоаблации легочных вен показало, что использование 4-этапной схемы введения кавутилида позволило восстановить СР у 94,8%. При этом у пациентов с приступами ФП/ТП, возникшими в «острый период» после аблации, эффективность МКВ
составила 97%, а при эпизодах аритмии, имевших место по истечении 3 мес. после вмешательства, — 92%. Рецидивы ФП/ТП после успешной МКВ отмечены только в течение «острого периода» в 12% случаев [42].
кавутилид в таблетированной форме
Следующим логичным шагом стало планирование и выполнение работ по созданию таблетированной формы препарата. В ходе доклинических испытаний показано, что влияние кавутилида на электрофизиологические параметры сердца при внутрижелудочном применении у экспериментальных животных происходит значительно медленнее по сравнению с в/в введением и сохраняется дольше. При этом происходит накопление препарата, которое приводит к стабилизации его эффекта, но не к функциональной кумуляции. Продемонстрировано, что, как и при в/в введении, препарат не влияет на основные функции и системы организма, не мутагенен, не канцерогенен, не эм-бриотоксичен и не тератогенен. Отнесен к умеренно токсичным соединениям. Были рассчитаны дозы от 1 до 6 мг для безопасного исследования на здоровых добровольцах при приеме внутрь.
В ходе I фазы КИ оценивали безопасность и переносимость, а также фармакокинетические параметры кавути-лида, таблетки, в дозах 1, 2, 4 или 6 мг при однократном приеме внутрь, а также в дозе 2 мг ежедневно при многократном приеме до 10 дней [43]. Для расчета абсолютной биодоступности была включена когорта в/в введения дозы 1 мг. Как и на доклинической стадии, были обнаружены значительные фармакодинамические и фармако-кинетические различия при применении кавутилида в/в и внутрь. При парентеральном введении препарата его концентрация в крови и продолжительность интервалов QT/QTc стремительно возрастают сразу после введения и быстро снижаются в течение получаса. В когортах однократного приема стойкое статистически значимое увеличение продолжительности интервалов QT и QTc отмечалось только при использовании максимальной дозы 6 мг. А при многократном приеме 2 мг кавутилида достоверное, хотя и небольшое увеличение продолжительности интервалов QT/QТc происходит начиная с первых 1-3 ч приема и достигает максимума к 9-10-м суткам приема. Максимальный прирост величины QT и QTc составляет 40-43 мс для QT и 35-47 мс для QTc соответственно. Эти изменения, составляющие 10-12% от исходных значений, можно расценивать как клинически значимые и допустимые. Во всех когортах перорального приема длительность интервалов QT/QTc не превышала границ референсных значений в течение всего периода наблюдения. Доказано, что к 8-10-му дню приема кавутилида в дозе 2 мг/сут достигается стационарное состояние — равновесие между процессами всасывания и элиминации лекарственного препарата. Эти данные подтверждаются динамикой фармакокинетиче-ских и электрокардиографических параметров. В рамках проведенного исследования не зарегистрировано развития эпизодов нарушения АВ- и внутрижелудочковой проводимости под действием кавутилида, а также эпизодов его аритмогенного действия. Не отмечено стойкого значимого изменения ЧСС ни в одной из групп дозирования. Также не выявлено влияния кавутилида на жизненно важные показатели и анализы крови и мочи на фоне и по окончании приема препарата. Таким образом, по результатам проведенных исследований сделан вывод, что лекарственный
препарат кавутилид, таблетки, в исследованных дозировках при его однократном и многократном приеме здоровыми добровольцами натощак обладает приемлемым профилем безопасности и хорошо переносится, что предполагает дальнейшее исследование его безопасности и эффективности в предотвращении приступов ФП/ТП в рамках II фазы КИ. Планируется многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с целью предотвращения рецидивов ФП/ТП после купирования их персистирующей формы.
Заключение
Подводя итог всему вышесказанному, можно утверждать, что в РФ создан уникальный ААП III класса, эффективность использования которого с целью восстановления СР у пациентов с ФП/ТП сопоставима с эффективностью ЭКВ и существенно превосходит эффективность доступных ААП. Результаты I фазы КИ кавутилида, описавшие фарма-кокинетический профиль препарата, определив режим его дозирования и подтвердив безопасность его применения, послужили основой формирования протокола II фазы КИ у пациентов с персистирующей формой ФП/ТП после восстановления СР. Есть все основания полагать, что успешное завершение этого исследования откроет принципиально новые перспективы противоаритмического лечения этой сложной и самой массовой категории среди больных, страдающих нарушениями ритма сердца.
Источник финансирования
Работа выполнена в рамках Государственного задания № 122091300024-0. Литература
1. Аракелян М.Г., Бокерия Л.А., Васильева Е.Ю. и др. Фибрилляция и трепетание предсердий. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2021;26(7):4594. [Arakelyan M.G., Bockeria L.A., Vasilieva E.Yu. et al. 2020 Clinical guidelines for Atrial fibrillation and atrial flutter. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(7):4594 (in Russ.)]. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4594.
2. Hindricks G., Potpara T., Dagres N. et al. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2021;42(5):373-498. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa612.
3. Wyse D.G., Waldo Al., DiMarco J.P. et al. Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of rhythm Managment (AFFIRM). A comparison of rate control and rhythm control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2002;347(23):1825-1833. DOI: 10.1056/ NEJMoa021328.
4. Carlsson J., Miketic S., Windeler J. et al. Randomised trial of rate-control versus rhythm-control in persistent atrial fibrillation (STAF) trial. J Am Coll Cardiol. 2003;41(10):1690-1696. DOI: 10.1016/s0735-1097(03)00332-2.
5. Opolski G., Torbicki A., Kosior D. et al. Rate control vs. rhythm control in patients with nonvalvular persistent atrial fibrillation. The results of the Polish how to treat chronic atrial fibrillation (HOT CAFÉ STUDY) study. Chest. 2004;126(2):476- 486. DOI: 10.1378/chest.126.2.476.
6. Hohnloser S.H., Kuck K.H., Lilienthal J. Rhythm or rate control in atrial fibrillation-Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation (PIAF): a randomized trial. Lancet. 2000;356(9244):1789-1794. DOI: 10.1016/s0140-6736(00)03230-x.
7. Hagens V.E., Ranchor A.V., Van Sonderen E. et al. Effect of rate or rhythm control on quality of life in persistent atrial fibrillation. Results from the Rate Control Versus Electrical Cardioversion (RACE) Study. J Am Coll Cardiol. 2004;43(2):241-247. DOI: 10.1016/j.jacc.2003.08.037.
8. Willems S., Borof K., Brandes A. et al. Systematic, early rhythm control strategy for atrial fibrillation in patients with or without symptoms: the EAST-AFNET 4 trial. Eur Heart J. 2022;43(12):1219-1230. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab593.
9. Глушков Р.Г., Южаков С.Д. Опыт создания новых лекарственных средств с использованием традиционных технологий. Химико-фармацевтический журнал. 2011;45(9):3-7. [Glushkov R.G., Yazhakov S.D. Experience in creating new drugs using traditional technologies. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal. 2011;45(9):3-7 (in Russ.)].
10. Розенштраух Л.В., Федоров В.В., Резник А.В. и др. Экспериментальное электрофизиологическое исследование препарата РГ-2. Кардиология. 2003;9:56-64. [Rozenshtraukh L.V., Fedorov V.V., Reznik A.V. et al. Experimental electrophysiological study of agent RG-2. Kardiologiia. 2003;9:56-64 (in Russ.)].
11. Резник А.В., Федоров В.В., Кокоз Ю.М. и др. Ионные механизмы кардиотроп-ного действия препарата III класса РГ-2. Кардиология. 2003;10:76-82. [Reznik A.V., Fedorov V.V., Kokoz Yu.M. et al. Ion currents action of the new class III agent RG-2. Kardiologiia. 2003;10:76-82 (in Russ.)].
12. Розенштраух Л.В., Резник А.В., Белошапко Г.Г. и др. Экспериментальное электрофизиологическое исследование нового антиаритмического препарата III класса фениридина (РГ-2). В сб. трудов: Сердечно-сосудистая патология. Современное состояние проблемы. Под ред. Елисеева О.М. М.: Медиа Медика; 2009:223-239. [Rozenshtraukh L.V., Reznik A.V., Beloshapko G.G. et al. Experimental electrophysiological study of the new III class agent feniridine (RG-2). In: Cardiovascular pathology. Current status. Eliseev O.M., ed. M.: Media Medica; 2009:223-239 (in Russ.)].
13. Розенштраух Л.В. Экспериментальная электрофизиология сердца в создании новых препаратов. Природа. 2012;8:10-16. [Rozenshtraukh L.V. Experimental electrophysiology in new drug research. Priroda. 2012;8:10-16 (in Russ.)].
14. Федоров В.В., Розенштраух Л.В., Резник А.В. и др. Антиаритмическая активность препарата III класса РГ-2 на ваготонической модели фибрилляции предсердий. Кардиология. 2004;11:66-74. [Fedorov V.V., Rozenshtraukh L.V., Reznik A.V. et al. Antiarrhythmic activity of the III-class drug RG-2 in the vagotonic model of atrial fibrillation. Kardiologiia. 2004;11:66-74 (in Russ.)].
15. Егоров Ю.В., Столбова В.И., Кузьмин В.С., Розенштраух Л.В. Влияние антиаритмического препарата III класса на биоэлектрическую активность миокарда легочных вен. Кардиология. 2012;2:47-51. [Egorov Yu.V., Stolbova V.I., Kuzmin V.S., Rosenshtraukh L.V. The effect of a III-class antiarrhythmic drug on the bioelectrical activity of the pulmonary vein myocardium. Kardiologiia. 2012;2:47-51 (in Russ.)].
16. Haissaguerre M., Sanders P., Hocini M. et al. Pulmonary veins for atrial fibrillation: the "venous wave" hypothesis. J Am Coll Cardiol. 2006;43(12):2290-2292. DOI: 10.1016/j.jacc.2004.03.036.
17. Haissaguerre M., Sanders P., Hocini M. et al. Catheter ablation of long-lasting persistent atrial fibrillation: targeting the reinitiation triggers. J Cardiovasc Electrophysiol. 2000;16(11):2-10. DOI: 10.1111/j.1540-8167.2005.00307.x.
18. Давыдова Н.К. Разработка cубстанций оригинальных антиаритмических препаратов III класса нибентана и ниферидила. Химико-фaрмацевтический журнал. 2019;53(9):15-19. [Davydova N.K. Development of original class III antiarrhythmic drugs nibentan and niferidyl. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal. 2019;53(9):15-19 (in Russ.)].
19. Майков Е.Б., Соколов С.Ф., Голицын С.П. и др. Отечественные антиаритмические препараты III класса: от эксперимента до клиники. Кардиологический вестник. 2010;5(1):21-32. [Maykov E.B., Sokolov S.F., Golitsyn S.P. et al. Home-produced antiarrhythmic III class drugs: from experiment to bedside. Kardiologicheskii Vestnik. 2010;5(1):21-32 (in Russ.)].
20. Юричева Ю.А., Майков Е.Б., Соколов С.Ф. и др. Эффективность и безопасность нового антиаритмического препарата III класса в купировании персистирующей формы фибрилляции и трепетания предсердий. Кардиологический вестник. 2011;6(1):5-15. [Yuricheva Y.A., Maykov E.B., Sokolov S.F. et al. Efficacy and safety of new class III antiarrhythmic agent Niferidil in reduction of with persistent atrial fibrillation and flutter. Kardiologicheskii Vestnik. 2011;6(1):5-15 (in Russ.)].
21. Миронов Н.Ю., Голицын С.П., Соколов С.Ф. и др. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила. Сообщение II: электрофизиологические механизмы антиаритмического действия ниферидила у больных пароксизмальными над-желудочковыми тахикардиями. Вестник аритмологии. 2012;70:21-26. [Mironov N.Yu., Golitsyn S.P., Sokolov S.F. et al. Electrophysiological and antiarrhythmic effects of a novel III class antiarrhythmic manufactured in Russia, niferidil communication II: еlectrophysiological mechanism of antiarrhythmic effects of niferidil in patients with paroxysmal supraventricular tachycardias. Vestnik aritmologii. 2012;70:21-26 (in Russ.)].
22. Миронов Н.Ю., Голицын С.П., Соколов С.Ф. и др. Электрофизиологические и антиаритмические эффекты нового отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила. Сообщение I: электрофизиологические эффекты ниферидила у больных пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями. Вестник аритмологии. 2012;70:5-13. [Mironov N.Yu., Golitsyn S.P., Sokolov S.F. et al. Electrophysiological and antiarrhythmic effects of a novel III class antiarrhythmic manufactured in Russia, niferidil communication I: еlectrophysiological properties of niferidil in patients with paroxysmal supraventricular tachycardias. Vestnik aritmologii. 2012;70:5-13 (in Russ.)].
23. Юричева Ю.А., Соколов С.Ф., Голицын С.П. и др. Новый антиаритмический препарат III класса ниферидил как эффективное средство восстановления синусового ритма при персистирующей форме мерцательной аритмии. Вестник аритмологии. 2012;70:32-43. [Yuricheva Yu.A., Sokolov S.F., Golitsyn S.P. et al. A novel III class antiarrhythmic, niferidil, as an effective medication for the sinus rhythm recovery in patients with persistent atrial fibrillation. Vestnik aritmologii. 2012;70:32-43 (in Russ.)].
24. Maykov E.B., Yuricheva Y.A., Mironov N.Y. et al. Efficacy of a new class III drug niferidil in cardioversion of persistent atrial fibrillation and flutter. J Cardiovasc Pharmacol. 2014;64(3):247-255. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000112.
25. Майков Е.Б., Юричева Ю.А., Миронов Н.Ю. и др. Рефралон (ниферидил) — новый антиаритмический препарат III класса для медикаментозной кардиоверсии персистирующей фибрилляции и трепетания предсердий. Терапевтический архив. 2015;1:38-48. [Maykov E.B., Yuricheva Y.A., Mironov N.Y. et al. Refralon (niferidil) is a new class III antiarrhythmic agent for pharmacological cardioversion for persistent atrial fibrillation and atrial flutter. Therapeutic archive. 2015;1:38-48 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/terarkh201587138-48.
Полный список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru
