CC BY
249
КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ
Надпочечниковая недостаточность: редкие проявления и трудности своевременной диагностики
Ладыгина Д.О.1, Попова Н.В.1, Ядрова Ю.А.1, Алехин М.Н.1, Ломакин Н.В.1, Демидова Т.Ю.2
ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва : ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
Надпочечниковая недостаточность (НН) - тяжелое полисимптомное эндокринное заболевание, несвоевременная диагностика которого может привести к развитию жизнеугрожающего состояния - острого гипокортицизма (ОГ). Провоцирующим фактором развития ОГ могут быть бесконтрольное прекращение приема глюкокортикоидов, присоединение инфекции, стресс. Многообразие и низкая специфичность клинических проявлений нередко приводят к обращению к непрофильным специалистам и несвоевременной диагностике.
В статье представлены типичные и редкие проявления НН, описан клинический случай ОГ с развитием психоза у молодой женщины.
Ключевые слова:
надпочечниковая недостаточность, болезнь Аддисона, психические проявления эндокринных заболеваний, кардиомиопатия такоцубо
Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 3. С. 104-109.
сЫ: 10.24411/2304-9529-2018-13010. Статья поступила в редакцию: 09.09.2018. Принята в печать: 19.09.2018.
Adrenal insufficiency: Atypical clinical manifestations and difficulties in early diagnostics
Ladygina D.O.1, Popova N.V.1, 1 Central Clinical Hospital with Outpatient Department of Administration
Yadrova Yu.A.1, Alyokhin M.N.1, of President of the Russian Federation, Moscow
Lomakin N.V.1, Demidova T.Yu.2 2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
Adrenal insufficiency is often presented by a variety of symptoms. Late diagnostics can lead to development of adrenal crisis. There is almost always an acute stressor or cause of adrenal insufficiency in patients with adrenal crisis. It could be a serious infection, unmasking of secondary adrenal insufficiency in patients who are abruptly withdrawn from supraphysiologic doses of glucocorticoids or other acute, major stress. Patients often have nonspecific symptoms which leads up to delayed diagnostics and high mortality.
The typical and atypical clinical manifestations of adrenal insufficiency will be reviewed here. It also describes a case study of a young woman with psychosis due to adrenal crisis.
Keywords:
adrenal insufficiency, Addison's disease, the psychiatric manifestations of endocrine disease, cardiomyopathy takotsubo
Endocrinology: News, Opinions, Training. 2018; 7 (3): 104-9.
doi: 10.24411/2304-9529-2018-13010. Received: 09.09.2018. Accepted: 19.09.2018.
Разнообразие жалоб и клинико-лабораторных проявлений гипокортицизма зависит от скорости развития и выраженности дефицита гормонов надпочечников, наличия сохранной секреции минералокортикоидов, а также от тяжести воздействия провоцирующего фактора (стресс, инфекция, оперативное вмешательство) [1, 2]. В большинстве случаев наблюдается постепенное нарастание клинической симптоматики, что в сочетании с неспецифичностью клинических проявлений затрудняет своевременную диагностику и нередко приводит к развитию острого осложнения - аддисонического криза [3].
Клиническая картина
Разнообразие и тяжесть клинической симптоматики гипокортицизма наиболее целесообразно рассматривать в зависимости от уровня поражения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси. При первичном поражении надпочечников, наиболее частой причиной последнего является аутоиммунный процесс, помимо глюкокортикои-дов имеет место дефицит альдостерона, а также андрогенов, в частности дигидроэпиандростерона (ДГЭА), у женщин. Дефицит минералокортикоидов приводит к более тяжелым электролитным нарушениям (гипонатриемии, гиперкалие-мии), большей выраженности гипотонии, ввиду снижения сосудосуживающей реакции сосудов и дефицита натрия. Характерна тяга к соленой пище. Помимо этого, при первичной надпочечниковой недостаточности (НН) более выражены гастроинтестинальные симптомы в виде разлитых болей в животе, рвоты, диареи, запоров, анорексии [4-6]. Следствием последней, а также из-за дегидратации характерным клиническим проявлением является потеря веса. Диффузная миалгия и артралгия, более редкие, но также характерные проявления НН, описаны случаи развития сги-
бательных контрактур нижних конечностей [7, 8]. При дефиците ДГЭА у женщин может наблюдаться уменьшение лобкового и аксиллярного оволосения, снижение либидо [9]. Помощь в дифференциальной диагностике уровня поражения ГГН оси также может оказать выявляемая исключительно при первичной НН гиперпигментация кожных покровов и слизистых, особенно в местах трения, вследствие избыточной продукции проопиомеланокортина [10].
Для вторичной и третичной НН более характерно развитие гипогликемии, клиническая картина также может быть обусловлена недостаточностью других тропных гормонов гипофиза [2].
Вне зависимости от этиологии, лабораторными проявлениями НН могут быть относительная эозинофилия, описанная Джорджем Торном в 1948 г. [13], и нормоцитарная анемия у 15% пациентов [9]. При наличии пернициозной анемии следует предположить у пациента аутоиммунный полигландулярный синдром.
Крайне скудно в большинстве руководств представлена психоневрологическая симптоматика гипокортицизма, хотя нарушения психики при длительном постепенном развитии НН могут являться ее манифестным проявлением, независимо от уровня поражения ГГН оси. До 40% пациентов могут иметь депрессивное расстройство, галлюцинации, частота психоза также составляет 20-40% [11, 12]. Сводные данные приведены в таблице.
Большинство вышеописанных симптомов исчезают в течение нескольких дней с момента начала заместительной терапии, за исключением психоза, который может сохраняться в течение нескольких месяцев. Улучшение не всегда коррелирует с ликвидацией электролитных нарушений, за исключением пациентов с тяжелой гипонатриемией.
С целью демонстрации актуальности осведомленности врачей любых специальностей о многообразии клинических
Психические проявления надпочечниковой недостаточности [11, 12]
Симптом Частота развития при надпочечниковой недостаточности, %
Психоорганический синдром различной степени тяжести (нарушение памяти, ориентации в собственной личности и окружающем пространстве, снижение уровня мышления) 5-20
Делирий, ступор -
Депрессия (проявления: апатия, скудость мышления, безинициативность) 20-40
Психоз (проявления: раздражительность, негативизм, психомоторное возбуждение, галлюцинации, параноидный бред, кататония) 20-40
Мания 12
Тревожный невроз 24
Дезориентация 20
проявлении НН, а также запоздалой диагностики данного состояния ввиду неверной интерпретации психической симптоматики приводим клинический случай.
Клинический случай
Пациентка К., 44 лет, была госпитализирована в гинекологическое отделение одной из клинических больниц Москвы по скорой медицинской помощи (СМП) с жалобами на ухудшение состояния в течение недели: нарастание общей слабости, приступы сухого кашля, вызывающие чувство тошноты, мажущие выделения из половых путей.
Из анамнеза известно, что в 2013 г. у пациентки диагностированы трубное бесплодие, миома матки, железодефи-цитная анемия, НЬБАд-носительство. Проводили раздельное диагностическое выскабливание по поводу гиперплазии эндометрия, назначали препараты железа, которые пациентка отменила в связи с плохой переносимостью. Постоянную терапию не получает, последнее обследование было проведено 2 года назад. В пищу не употребляет мясо. Аппетит снижен, потеря в массе тела за 1 год - около 4 кг. Более года не работает (домохозяйка).
При осмотре обращали на себя внимание землисто-желтушный цвет кожных покровов, астеническое телосложение, при этом без дефицита массы тела: индекс массы тела -21,8 кг/м2. Отмечена склонность к гипотонии. Артериальное давление (АД) - 100/70 мм рт.ст. Частота сердечных сокращений - 78 в минуту. Область живота при осмотре без особенностей, стул - склонность к запорам. Сниженный фон настроения. Температура тела 36,7 °С.
Проведено комплексное клинико-инструментальное обследование: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, магнитно-резонансная томография головного мозга, эхокардиография (ЭхоКГ), эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, лабораторные исследования. Выявлены железодефицитная анемия средней степени тяжести [НЬ - 83 г/л (N=120-150), железо -3,1 мкмоль/л (6,6-28,3), средний объем эритроцитов -68 фл (80-100), витамин В12 - 360 пмоль/л (133-675), фолат -40,35 нмоль/л (3,9-45,3)], миома матки, долихоколон, дис-кинезия толстой кишки по гипомоторному типу, фиброзно-кистозная мастопатия молочных желез. В связи с жалобами на тошноту, общую слабость, носительством НЬэАд, консультирована инфекционистом, патологии не выявлено.
Обращали на себя внимание заторможенность, вялость больной, в связи с чем назначен анализ крови на тиреоидные гормоны [ТТГ - 30,93 мМЕ/л (0,34-5,6), св. Т4 - 3,67 пмоль/л (7-15,96), атТПО - 24 Ед/мл (<5,6 Ед/мл)], диагностирован первичный гипотиреоз в исходе хронического аутоиммунного тиреоидита (ХАИТ), по данным УЗИ - гипертрофическая форма ^общ - 35,8 см3). Эндокринологом назначен лево-тироксин 75 мкг/сут с дальнейшим контролем тиреоидного статуса через 2 мес.
На фоне терапии препаратами железа, левотирокси-ном отмечена положительная динамика в виде расширения двигательной активности, увеличение уровня НЬ с 83,3 до 90,2 г/л, ретикулоцитоз (30%). Пациентка дважды кон-
сультирована психиатром: при поступлении - в связи со сниженным фоном настроения; состояние расценено как соматоформное депрессивное растройство. Назначена терапия ингибитором обратного захвата серотонина - пароксе-тином. И повторно, в день выписки, - в связи с отмеченным повышенным фоном настроения, двигательным возбуждением. Диагностировано биполярное аффективное расстройство, гипоманиакальное состояние, гипертимная фаза. Рекомендованы отмена пароксетина, обращение к психиатру по месту жительства. О последнем сообщено в поликлинику по месту прикрепления пациентки.
При ретроспективном анализе истории болезни обращала на себя внимание однократно выявленная в ходе госпитализации гипогликемия до 3,4 ммоль/л, при этом гликемия при поступлении - 5,6 ммоль/л, а также низконормальный уровень натрия - 135 ммоль/л при уровне калия в пределах референсных значений (4,6 ммоль/л).
Повторно пациентка поступила по СМП через 21 день, из них 2 нед за этот период находилась на лечении в психиатрической клинической больнице (медицинской документации нет), какие лекарства принимала, затрудняется ответить. После выписки отмечала тошноту, повторную рвоту, нарастала слабость. По СМП вводили дексаметазон 8 мг. Пациентка госпитализирована в отделение общей реанимации. В связи с гипотонией проводили регидратационную терапию, парентеральное питание, вводили вазопрессоры в течение 1,5 сут, дважды - гидрокортизона сукцинат натрия 100 мг внутривенно, на фоне чего исследован уровень кортизола в крови, получен результат 1670 нмоль/л (185-624), адрено-кортикотропный гормон (АКТГ) - 12,2 пг/мл (4,7-48,8).
В связи с сохраняющейся гипотонией на 3-и сутки нахождения в отделении реанимации повторно выполнена ЭхоКГ, при сравнении с данными при поступлении зарегистрированы выраженные нарушения локальной сократимости в области верхушечных и средних сегментов левого желудочка (ЛЖ) с их акинезией и гиперкинезом базальных сегментов. Глобальная сократимость ЛЖ снижена (фракция выброса - 31%, глобальная продольная систолическая деформация - 7,9%). ЛЖ приобрел характерную форму с шарообразным расширением верхушки. Появилась небольшая сепарация листков перикарда за правым предсердием - до 7 мм, с незначительным количеством жидкости в полости перикарда (рис. 1). Экстренно проведена коронарография, коронарные сосуды интактны. Диагностировано вторичное повреждение миокарда.
На фоне продолжающейся терапии отмечена некоторая положительная динамика в виде прекращения рвоты, стабилизации АД на уровне 80-100/60-70 мм рт.ст., общего состояния. На первый план стала выходить психоневрологическая симптоматика в виде отказа пациентки от приема любых препаратов, взятия крови, негативного настроя к медицинскому персоналу. На тот момент заподозрено наличие гипокортицизма, вызван эндокринолог, при лабораторном исследовании кортизол через 1 сут после последнего введения гидрокортизона - 98 нмоль/л, АКТГ - 79,7 пг/мл.
Для подтверждения диагноза НН на утро назначен анализ крови на кортизол, АКТГ, ренин, альдостерон; до уточнения диагноза отменен левотироксин. В ранние утренние часы у пациентки развился эпизод выраженного психомо-
А Б
Рис. 1. А - двумерное эхокардиографическое исследование из верхушечного доступа на 4 камеры. Из-за выраженных нарушений локальной сократимости верхушки и средних отделов левый желудочек приобрел характерную форму с шарообразным расширением верхушки со снижением фракции выброса до 31%. Стрелкой показана жидкость в перикарде; Б - диаграмма «бычий глаз» оценки продольной систолической деформации левого желудочка. За счет снижения локальной деформации верхушки и средних отделов уменьшена глобальная деформация левого желудочка до 7,9% при норме в 20%
торного возбуждения, неадекватного поведения с физической агрессией в отношении медицинского персонала, гипотония до 85 мм рт.ст. Предположено, что данный эпизод носит вторичный характер, от вызова психиатрической бригады и перевода в профильный стационар решено было воздержаться, пациентка мягко фиксирована, приступ купирован внутривенным введением релиума (10 мг). После взятия анализа крови на гормоны начата инфузия солукортефа (100 мг) каждые 6 ч.
За несколько часов отмечено кардинальное изменение психоневрологического состояния пациентки в виде застывания, отсутствия реакции на обращение, невыполнение простейших команд. Приглашены невролог, психиатр. Зафиксирован следующий статус: «У больной с биполярным аффективным расстройством развился кататонический синдром с мутизмом, негативизмом, застыванием. Показано внутривеннное капельное введение бензодиазапина 10 мг 2 раза в день, установка назогастрального зонда для обеспечения адекватной нутритивной поддержки и питья».
Получены результаты гормональных исследований, подтвердивших первичную НН: кортизол - 15,64 нмоль/л (185-624), АКТГ - >1500 пг/мл (исследование выполнено без разведения, референсный диапазон - 4,7-48,8), прямой ренин - 32 мкМЕд/мл (4,4-46,1), альдостерон - 78 пмоль/л (61-977), тиреотропный гормон - 7,85 МЕд/л (0,34-5,6), св.Т4 - 10,64 пмоль/л (7-15,96). В течение 4 сут продолжены парентеральное введение гидрокортизона, парентеральное питание, ежедневно осматривалась психиатром, со стабильной положительной динамикой общего и психиатрического статуса. На 3-и сутки пациентка стала доступна контакту, наблюдалась некоторая галлюцинаторно-параноидальная симптоматика с отсутствием критики к своему состоянию, к терапии добавлен галоперидол.
Далее было продолжено наблюдение и лечение в условиях отделения эндокринологии в течение 14 дней, подобрана заместительная терапия минерало- и глюкокортикои-дами по следующей схеме: флудрокортизона ацетат 0,05 мг
Рис. 2. Двумерное эхокардиографическое исследование из верхушечного доступа на 4 камеры. Полное восстановление сократимости в области верхушечных и средних сегментов левого желудочка, глобальная сократимость левого желудочка в пределах нормы (фракция выброса - 61%)
натощак утром, гидрокортизон 10 мг после завтрака, 5 мг после обеда, 5 мг после ужина. После стабилизации состояния к терапии добавлен левотироксин 100 мкг/сут. К завершению госпитализации отмечался практически полный регресс психоневрологической симптоматики, ровный фон настроения с частичной критикой к перенесенному психотическому эпизоду, что позволило сделать вывод о вторичном характере биполярного расстройства на фоне острой НН.
При контрольном ЭхоКГ-исследовании зарегистрировано полное восстановление сократимости в области верхушечных и средних сегментов ЛЖ, глобальная сократимость ЛЖ в пределах нормы (фракция выброса - 61%), избыточного количества жидкости в полости перикарда не обнаружено (рис. 2). Таким образом, пациентка перенесла стрессовую кардиомиопатию (кардиомиопатия Такоцубо) на фоне терапии норэпинефрином гидротартратом.
Выписана под наблюдение эндокринолога, психиатра и гинеколога по месту жительства с диагнозом:
Основное заболевание (код МКБ-10 Е 31.0): аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа (синдром Шмидта). Хроническая первичная надпочечниковая недостаточность. Аддисонический криз от 26.05.2018. Первичный гипотиреоз в исходе ХАИТ, медикаментозная субкомпенсация.
Осложнения основного заболевания: биполярное аффективное расстройство. Вторичное повреждение миокарда. Диагностическая коронароангиография от 28.05.2018: интактные артерии.
Сопутствующее заболевание: миома матки. Хроническая железодефицитная анемия (постгеморрагическая, алиментарная) средней степени тяжести. НЬБАд-носительство. Фиброзно-кистозная мастопатия обеих молочных желез.
Рекомендовано продолжить прием флудрокортизона, гидрокортизона с увеличением дозы при присоединении сопутствующих заболеваний; левотироксина, галоперидола 0,75 мг утром, 1,5 мг на ночь с постепенной отменой, валь-проевой кислоты 150 мг на ночь. Запланирована повторная
госпитализация в отделение эндокринологии через 3-4 мес с решением вопроса о необходимой коррекции заместительной терапии, добавления препаратов ДГЭА, возможности отмены вальпроевой кислоты.
Заключение
Приведенный клинический случай подчеркивает многообразие проявлений НН. Одной из особенностей ведения данной пациентки является развитие кардиомиопатии тако-цубо (с японского «Такоцубо» - ловушка для осьминога) -вид неишемической кардиомиопатии, при котором развивается внезапное преходящее снижение сократимости миокарда, в данном случае развившееся вследствие введения симпатомиметиков.
Развитие психических проявлений длительно текущей НН ставит вопрос о необходимости более детального клинического подхода ко всем пациентам с психическими нарушениями, тщательного исключения соматической патологии перед направлением пациента к психиатру.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Ладыгина Дарья Олеговна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением эндокринологии ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, главный внештатный эндокринолог Главного медицинского управления делами Президента РФ, Москва E-mail: ladygina.do@gmail.com
Попова Наталья Владимировна - врач-эндокринолог ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва
Ядрова Юлия Александровна - врач отделения функциональной диагностики ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва
Алехин Михаил Николаевич - доктор медицинских наук, заведующий отделением функциональной диагностики ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва
Ломакин Никита Валерьевич - кандидат медицинских наук, заведующий отделением неотложной кардиологии и кардиореа-нимации, главный внештатный специалист кардиолог ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, Москва
Демидова Татьяна Юльевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии лечебного факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва
ЛИТЕРАТУРА
1. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Надпочечниковая недостаточность (клиника, диагностика, лечение) : методические рекомендации для врачей. М. : Медпрактика-М, 2003. С. 10-15.
2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология : национальное руководство. 2-е изд., перераб. и доп. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2016. C. 832-837, 878-888.
3. Hahner S., Loeffler M., Bleicken B. et al. Epidemiology of adrenal crisis in chronic adrenal insufficiency: the need for new prevention strategies // Eur. J. Endocrinol. 2010. Vol. 162. P. 597.
4. Bancos I., Hahner S., Tomlinson J., Arlt W. Diagnosis and management of adrenal insufficiency // Lancet Diabetes Endocrinol. 2015. Vol. 3. P. 216.
5. Erichsen M.M., Lovas K., Skinningsrud B. et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. P. 4882.
6. Mitchell A.L., Pearce S.H. Autoimmune Addison disease: pathophysiology and genetic complexity // Nat. Rev. Endocrinol. 2012. Vol. 8. P. 306.
7. Ebinger G., Six R., Bruyland M., Somers G. Flexion contractures: a forgotten symptom in Addison's disease and hypopituitarism // Lancet. 1986. Vol. 2. P. 858.
8. Shapiro M.S., Trebich C., Shilo L., Shenkman L. Myalgias and muscle contractures as the presenting signs of Addison's disease // Postgrad. Med. J. 1988. Vol. 64. P. 222.
9. Irvine W.J., Barnes E.W. Adrenocortical insufficiency // Clin. Endocrinol. Metab. 1972. Vol. 1. P. 549.
10. Barnett A.H., Espiner E.A., Donald R.A. Patients presenting with Addison's disease need not be pigmented // Postgrad. Med. J. 1982. Vol. 58. P. 690.
11. Leigh H., Kramer S.I. The psychiatric manifestations of endocrine disease // Adv. Intern. Med. 1984. Vol. 29. P. 413.
12. AngLin R.E., Rosebush P.I., Mazurek M.F. The neuropsychiatrie 13. Thorn G.W., Forsham P.H. A test for adrenal cortical insufficiency;
profile of Addison's disease: revisiting a forgotten phenomenon // the response to pituitary andrenocorticotropic hormone // JAMA. 1948. J. Neuropsychiatry CLin. Neurosci. 2006. VoL. 18. P. 450. VoL. 137. P. 1005.
REFERENCES
1. Fadeev V.V., Melnichenko G.A. Adrenal insufficiency (clinic, diagnosis, treatment): guidelines for doctors. Moscow: Medpraktika-M, 2003: 10-5. (in Russian)
2. Dedov I.I., Melnichenko G.A. Endocrinology: national leadership. 2nd ed., revised and suppl. Moscow: GEOTAR-Media. 2016: 832-7, 878-88. (in Russian)
3. Hahner S., Loeffler M., Bleicken B., et al. Epidemiology of adrenal crisis in chronic adrenal insufficiency: the need for new prevention strategies. Eur J Endocrinol. 2010; 162: 597.
4. Bancos I., Hahner S., Tomlinson J., Arlt W. Diagnosis and management of adrenal insufficiency. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 216.
5. Erichsen M.M., Lovas K., Skinningsrud B., et al. Clinical, immunological, and genetic features of autoimmune primary adrenal insufficiency: observations from a Norwegian registry. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4882.
6. Mitchell A.L., Pearce S.H. Autoimmune Addison disease: pathophysiology and genetic complexity. Nat Rev Endocrinol. 2012; 8: 306.
7. Ebinger G., Six R., Bruyland M., Somers G. Flexion contractures: a forgotten symptom in Addison's disease and hypopituitarism. Lancet. 1986; 2: 858.
8. Shapiro M.S., Trebich C., Shilo L., Shenkman L. Myalgias and muscle contractures as the presenting signs of Addison's disease. Postgrad. Med. J. 1988; 64: 222.
9. Irvine W.J., Barnes E.W. Adrenocortical insufficiency. Clin Endocrinol Metab. 1972; 1: 549.
10. Barnett A.H., Espiner E.A., Donald R.A. Patients presenting with Addison's disease need not be pigmented. Postgrad Med J. 1982; 58: 690.
11. Leigh H., Kramer S.I. The psychiatric manifestations of endocrine disease. Adv Intern Med. 1984; 29: 413.
12. Anglin R.E., Rosebush P.I., Mazurek M.F. The neuropsychiatric profile of Addison's disease: revisiting a forgotten phenomenon. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2006; 18: 450.
13. Thorn G.W., Forsham P.H. A test for adrenal cortical insufficiency; the response to pituitary andrenocorticotropic hormone. JAMA. 1948; 137: 1005.
