НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ ДИСФУНКЦИЯ, ВЫЗВАННАЯ КРИТИЧЕСКИМ СОСТОЯНИЕМ. ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ МЕМБРАННАЯ ОКСИГЕНАЦИЯ. ПРИМЕНЕНИЕ ЕСТЕСТВЕННОГО ГИДРОКОРТИЗОНА

Альтшулер Натаван Эльшад; Губарев Константин Константинович; Куцый Михаил Борисович; Попугаев Константин Александрович

Обзор

https://doi.org/10.23934/2223-9022-2023-12-1-66-77

Надпочечниковая дисфункция, вызванная критическим состоянием. Экстракорпоральная мембранная оксигенация. Применение естественного гидрокортизона

Н.Э. Альтшулер1 К.К. Губарев1, М.Б. Куцый2, К А. Попугаев13

Кафедра анестезиологии-реаниматологии и интенсивной терапии

1 ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна» ФМБА России

Российская Федерация, 123098, Москва, ул. Живописная, д. 46, корп. 8

2 АО «Европейский медицинский центр»

Российская Федерация, 129090, Москва, ул. Щепкина, д. 3

3 ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им Н.В. Склифосовского ДЗМ»; Российская Федерация, 129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3

И Контактная информация: Альтшулер Натаван Эльшад, ассистент кафедры анестезиологии-реаниматологии и интенсивной терапии Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России. Email: natavan.altschuler@gmail.com

РЕЗЮМЕ В настоящий момент оценка нарушений функции надпочечников у пациентов, находящихся в

критическом состоянии, и пути коррекции дисфункции надпочечников заместительной гормональной терапией являются крайне затруднительными. По результатам Кокрейновского мета-анализа «Глюкокортикоиды при лечении сепсиса» было показано, что выживаемость оказалась выше среди пациентов с респираторным дистресс-синдром и септическим шоком, получавших глюкокортикоиды (преимущественно - гидрокортизон) длительным курсом и в низких дозах. Данные результаты крайне хорошо согласуются с концепцией о развитии надпочечниковой дисфункции в подострой и хронической стадиях критического состояния и необходимости назначения заместительной терапии глюкокортикоидами в этой ситуации.

Международными рекомендациями по лечению сепсиса и септического шока от 2016 года предлагается избегать применения гидрокортизона у пациентов при развитии сепсиса. И только развитие септического шока и сохраняющаяся нестабильность гемодинамики на фоне достижения нормоволемии и высоких доз вазопрессоров являются показанием к применению гидрокортизона 200 мг внутривенно. В 2021 году в пересмотренных рекомендациях одобрено введение гидрокортизона пациентам с септическим шоком, не дожидаясь достижения нормоволемии. В противовес данным рекомендациям, Общество Критической Медицины и Европейское Общество Интенсивной Терапии в своих рекомендациях от 2017 года предлагают при надпочечниковой дисфункции, вызванной критическим состоянием у пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, остановкой кровообращения, использование гидрокортизона в ранние сроки, до развития полиорганной недостаточности. В существующих рекомендациях не рассматривается применение гидрокортизона в критических состояниях при проведении экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). Время назначения гидрокортизона пациентам, находящимся в критическом состоянии и нуждающимся в ЭКМО, и длительность данной терапии в настоящее время являются актуальным предметом обсуждения в области интенсивной терапии. Для обеспечения полноты списка литературы для составления систематического обзора в базах данных MEDLINE, PubMed, MeSH, eLIBRARY.RU был выполнен поиск соответствий по ключевым словам и словосочетаниям, корням ключевых слов с учетом возможных словоформ по двумстам одной релевантным ссылкам в случае наличия такого количества ссылок. Критерий исключения - «применение синтетических глюкокортикоидов».

Ключевые слова: гидрокортизон, надпочечниковая дисфункция, адренокортикотропный гормон, кортизол, септи-

ческий шок, пневмония, экстракорпоральная мембранная оксигенация, ЭКМО, надпочечниковая дисфункция, вызванная критическим состоянием

Ссылка для цитирования Альтшулер Н.Э., Губарев К.К., Куцый М.Б., Попугаев К.А. Надпочечниковая дисфункция,

вызванная критическим состоянием. Экстракорпоральная мембранная оксигенация. Применение естественного гидрокортизона. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2023;12(1):66-77. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2023-12-1-66-77

Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Благодарность, финансирование Исследование не имеет спонсорской поддержки

АКТГ — адренокортикотропный гормон ГАМК-рецепторы — рецепторы гамма-аминомасляной кислоты

ГГН — система гипоталамус-гипофиз-надпочечники

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

КС — критическое состояние

КСГ — кортизол-связывающий глобулин

НДВКС — надпочечниковая дисфункция, вызванная

критическим состоянием ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии ПОН — полиорганная недостаточность ССВО — синдром системного воспалительного ответа ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация

ВВЕДЕНИЕ

Целью данного обзора было проведение анализа современной периодической литературы по проблеме надпочечниковой дисфункции, вызванной критическим состоянием (НДВКС), и результатов применения гидрокортизона при критических состояниях (КС). Также будет теоретически рассмотрена возможность развития НДВКС при проведении экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО).

Поскольку развитие НДВКС не является процессом линейным, то в обзоре уделяется большое внимание фазам КС. Применение ЭКМО при КС на сегодняшний день практически не исследовано с позиций формирования НДВКС, и поэтому авторы обзора анализируют возможность экстраполяции данных, полученных при других КС.

Впервые концепция НДВКС была принята в 2008 году членами Общества интенсивной терапии (Social of Critical Care Medicine (SCCM)) и Европейского общества интенсивной терапии (ESIM). В основе надпочечниковой дисфункции, вызванной НДВКС, лежит нарушение регуляции на любом уровне в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники-ткань-мишень, что приводит к снижению выработки кортизола надпочечниками и (или) резистентности тканей к глюко-кортикоидам [1].

НДВКС характеризуется нарушением регуляции системного воспаления, обусловленным неадекватной внутриклеточной глюкокортикоид-опосредован-ной противовоспалительной активностью у пациентов в КС. НДВКС ассоциировано с повышением уровня маркеров воспаления, гиперкоагуляцией, длительностью нахождения в отделении интенсивной терапии и летальностью [1, 2].

В 2017 году были пересмотрены рекомендации по диагностике и лечению НДВКС. Основанием для пересмотра рекомендаций по НДВКС послужили две возникшие необходимости: признание важности научно обоснованного подхода в лечении пациента для достижения лучшего результата и безопасности при лечении; широкое использование кортикостероидов у больных в КС выдвигает на первый план необходимость в общепризнанном, надежном и понятном способе оценки клинических признаков НДВКС [2].

ЭКМО — временный метод поддержания жизнедеятельности при КС, в первую очередь, связанных с развитием тяжелой дыхательной и (или) сердечной недостаточности. Метод ЭКМО в полной мере не является лечебным мероприятием, а всего лишь органо-заместительная мера, дающая время на поддержание адекватного кровообращения, оксигенации органов и тканей и проведение патогенетически обоснованной терапии, направленной на восстановление поврежденного органа или системы [3]. Применение ЭКМО в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) дает возможность снизить риск неблагоприятных исходов при КС. В то же время агрессивность данного вида лечения несет в себе риски развития осложнений [4]. К сожалению, на данный момент

отсутствуют работы по оценке НДВКС у взрослых пациентов при проведении ЭКМО.

НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ ДИСФУНКЦИЯ, ВЫЗВАННАЯ КРИТИЧЕСКИМ СОСТОЯНИЕМ

Критическое состояние (КС) — это комплекс патофизиологических изменений в организме, требующих замещения функций жизненно важных органов и систем для предотвращения неминуемой смерти [5].

Неспецифические симптомы НДВКС включают в себя тошноту, рвоту, резистентную к инфузионной терапии и катехоламинам гипотензию, гипонатри-емию, гиперкалиемию, гипогликемию, эозинофи-лию, лимфоцитоз и лихорадку. Неврологические расстройства могут проявляться в виде делирия и комы [6]. Следует отметить, что гипонатриемия не всегда наблюдается при дисфункции надпочечников, так как применение таких препаратов, как натрия гидрокарбонат, гиперосмолярные растворы нивелирует истинные нарушения электролитного баланса.

На сегодняшний день однозначной лабораторной диагностики НДВКС не существует. Диагностика первичной надпочечниковой недостаточности, применяемая у пациентов чаще всего на амбулаторном этапе, зачастую не дает оснований для постановки диагноза НДВКС.

Лабораторная диагностика первичной надпочечниковой недостаточности основана на оценке уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизо-ла, ренина и альдостерона в плазме крови в ранние утренние часы [6-8]. Рекомендуется исключить диагноз «надпочечниковая недостаточность», если уровень кортизола в крови утром выше 500 нмоль/л [9]. Колебания уровня кортизола в плазме крови при развитии КС — процесс динамический и не может быть критерием оценки степени поражения надпочечников. Также развитие сепсиса и острого респираторного дистресс-синдрома часто ассоциируются с нарушением регуляции глюкокортикоидных рецепторов, что, в свою очередь, приводит к нарушению регуляции транскрипции маркеров воспаления. Данное состояние называют кортикостероидной резистентностью (кортикорезистентностью), ассоциированной с системным воспалением [10].

При наличии клинических признаков надпочеч-никовой недостаточности, не соответствующих вышеуказанным лабораторным критериям, рекомендовано проведение диагностических проб при отсутствии противопоказаний [11, 12]. Проводится стимуляцион-ный тест с препаратами синтетического АКТГ (1-24 АКТГ) и (или) инсулинотолерантный тест [13-15]. В основе диагностического теста с 1-24 АКТГ лежит оценка ответа надпочечников. При увеличении уровня в крови общего кортизола выше 500 нмоль/л первичная надпочечниковая недостаточность может быть исключена.

Информативность диагностического теста с синтетическим АКТГ при оценке уровня общего кортизола

зависит от уровня в плазме крови кортизол-связыва-ющего белка и в меньшей степени — от такового для альбумина [16, 17]. Во время КС, особенно при сепсисе, уровень в крови глобулина, связывающего кортикос-тероиды, падает на 50%, вследствие чего в ней увеличивается процент свободного кортизола [18]. В таком случае результаты данного диагностического теста с целью выявления НДВКС неинформативны. Оценка уровня свободного кортизола в условиях ОРИТ затруднительна, так как не является рутинным методом.

Инсулинорезистентный диагностический тест дает возможность оценить реактивность всей системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН). Тест считается положительным при уровне глюкозы ниже 2,2 ммоль/л в любой из исследуемых точек. Однако проведение гипогликемического стресса в условиях КС небезопасно и чревато ухудшением тяжести состояния больных [15].

Интерпретация результатов вышеуказанных методов оценки уровня гормонов и диагностических проб с целью выявления НДВКС необъективна. Способность надпочечников реагировать в ответ на введение высоких доз синтетического АКТГ в виде повышения уровня в крови кортизола не определяет полноценность системы ГГН, а именно: отсутствует информация об ответной реакции оси ГГН на такие стимулы, как гипо-тензия и гипогликемия. Проведение теста высокой дозой синтетического АКТГ не является естественным условием для организма, тем более при развитии септического шока [19, 20].

Невозможность интерпретации вышеуказанных результатов диагностических тестов и лабораторных анализов также основана на совершенно иных колебаниях уровня АКТГ и кортизола при КС (рис. 1).

Повышение уровня АКТГ и, как следствие, кортизо-ла в острой фазе КС характеризуется стресс-реакцией [21]. Согласно Greet Van den Berghe [22], в случае невосстановления витальных функций в течение нескольких суток КС переходит из острой фазы в подострую. В подострой фазе КС наблюдается разнонаправленный уровень кортизола крови на фоне подавленного уровня АКТГ [23]. При этом возрастающий уровень кортизола ассоциирован со смертельным исходом [24]. При таких условиях интерпретация результатов определения кортизола и АКТГ в плазме крови и проведение диагностических проб не дают объективной картины наличия/отсутствия НДВКС. При терапии КС требуется безотлагательное принятие решений; ожидание результатов гормональных исследований исключает целесообразность проведения подобных диагностических тестов.

При КС высокий уровень кортизола не является показателем сохранности системы гипоталамус -гипофиз-надпочечники-ткань-мишень, так как не исключена глюкокортикоидная резистентность [10, 25]. Развитие тканевой кортикостероидной резистентности при КС может быть обусловлено несколькими факторами: глюкокортикоидный рецептор а является классическим рецептором глюкокортикоидов и функционирует как лиганд-зависимый транскрипционный фактор; глюкокортикоидный рецептор ß не способен связываться с гормоном, находится в ядре клетки и является доминантным ингибитором глю-кокортикоидного рецептора а. Высокое содержание изоформ глюкокортикоидного рецептора ß на фоне высокой концентрации провоспалительных цитоки-нов в цитоплазме может играть ключевую роль в меха-

Рис. 1. Уровень гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы и метаболизм. Концентрация ключевых компонентов зависит от их содержания в плазме крови и от времени (фазы КС) [21]. График показывает динамические изменения концентрации в плазме: адренокортикотропного гормона (АКТГ), общего кортизола, кортизол-связывающего глобулина (КСГ) и свободного кортизола, а также метаболизма кортизола при развитии критических состояний. Как видно на рисунке, острая фаза чаще всего характеризуется повышением уровня АКТГ и, как следствие, повышением уровня кортизола. Подострая фаза характеризуется устойчивым повышением уровня общего и свободного кортизола при низком уровне АКТГ. Хроническая фаза характеризуется уровнем АКТГ и кортизола в плазме крови не выше референтных значений Fig. 1. Hormone level of the hypothalamic pituitary adrenal (HPA) axis and metabolism. Time-dependent and dose-dependent changes in plasma concentrations of the key components during critical illness. The graph shows the dynamic alterations in the blood plasma concentrations of adrenocorticotropic hormone (ACTH), total cortisol, cortisol-binding globulin (CBG) and free cortisol, as well as cortisol metabolism following the onset of critical illness. The acute phase is mostly characterized by a centrally ACTH-driven rise in cortisol; the sub-acute phase is marked by sustained elevated total cortisol and free cortisol but low blood plasma ACTH levels; the chronic phase is a phase during which neither plasma ACTH nor plasma cortisol levels are elevated above normal; and the recovery phase is that in which plasma ACTH and (free) cortisol rise to supra-normal levels that often exceed those present during critical illness. Whether and when the plasma concentration returns to normal values remain unclear

низме развития резистентности к глюкокортикоидам [26]. Можно предположить, это и является ключевым фактором неэффективно высокого уровня кортизола плазмы. Возникает вопрос: каким образом применение гидрокортизона при КС на фоне высокого уровня кортизола в крови оказывает положительный эффект в виде снижения потребности в вазопрессорах?

Основываясь на российских клинических рекомендациях, пациентам в тяжелом состоянии с симптомами надпочечниковой недостаточности необходимо предварительно при возможности выполнить забор крови для определения уровня в ней гормонов и, не дожидаясь результатов лабораторных анализов, начинать лечение глюкокортикоидами [27]. Данные рекомендации, возможно, могут быть первостепенными в диагностике и инициации лечения НДВКС.

В существующих зарубежных рекомендациях в отношении диагностических критериев НДВКС однозначного мнения не имеется, приоритеты между оценкой уровня общего кортизола крови и проведением теста с 1-24 АКТГ не расставлены. При этом проведение теста с 1-24 АКТГ считается более предпочтительным, чем гемодинамический ответ на введение гидрокортизона для диагностики НДВКС (условная рекомендация, очень низкое качество доказательной

базы) [2]. Следовательно, возникает противоречие: отсутствие стандартов в диагностике НДВКС и воздержание от введения гидрокортизона с целью оценки гемодинамического ответа в пользу диагностических проб. Иные диагностические возможности были отклонены в связи с «нецелесообразностью их проведения в условиях интенсивной терапии».

ПРИМЕНЕНИЕ ГИДРОКОРТИЗОНА В УСЛОВИЯХ ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ

Одним из основных показаний к применению гидрокортизона, относящегося к естественным глю-кокортикоидам, является надпочечниковая недостаточность, так как гидрокортизон обладает наибольшей минералокортикоидной активностью [28]. Минералокортикоидная активность эндогенного кортизола выражается в реабсорбции натрия и, как следствие, воды в почечных канальцах и выведении калия [29]. Помимо этого в гладких мышцах сосудов кортизол повышает чувствительность к вазопрессор-ным агентам, таким как катехоламины и ангиотен-зин II. Эти эффекты частично опосредуются через повышенную транскрипцию и экспрессию соответствующих рецепторов эндотелия. В отличие от естественных существуют синтетические глюкокортикоиды, а именно: нефторированные (преднизолон, предни-зон, метипреднизолон) и фторированные (дексамета-зон, бетаметазон, триамцинолон). Основное различие

между естественными и синтетическими глюкокор-тикоидами заключается в преобладании/отсутствии минералокортикоидной активности. При отсутствии гидрокортизона и необходимости замещения функции надпочечников допускается применение нефториро-ванных (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) глюкокортикоидов. У фторированных глюкокортикои-дов минералокортикоидная активность практически отсутствует, в связи с чем их применение с целью стабилизации гемодинамики не рекомендовано [28].

При недостаточности минералокортикоидной активности гидрокортизона используют флудрокорти-зон, который обладает высокой минералокортикоид-ной активностью.

Кокрейновский метаанализ «Глюкокортикоиды при лечении сепсиса», опубликованный в 2018 году, включил данные 15 исследований, продемонстрировавших преимущество в применении гидрокортизона при КС [30]. Представленная таблица объединила результаты кокрейновского анализа с учетом применения гидрокортизона или иных глюкокортикоидов (таблица), (жирным шрифтом выделены работы, касающиеся применения гидрокортизона).

Согласно данным, упомянутым в таблице, наблюдалось статистически значимое снижение 28-дневной летальности при длительном использовании низких доз глюкокортикоидов.

Таблица

Результаты Кокрейновского метаанализа. Глюкокортикоиды при лечении сепсиса (обзор)

Table

Results of Cochrane meta-analysis. Glucocorticoids in the treatment of sepsis (Review)

Авторы Группа на лечении глюкокортикоидами, n/N

Группа контроля, n/N

1 2 3456 7 89 10

Bollaert 1998 [31] 7/22 7/22 3/8 8/22 15/22 15/21 1/22

12/19 12/19 6/9 12/19 4/19 7/19 3/19

Briegel 1999 [32] 3/20 3/20 4/20 17/20 18/20 1/20

4/20 4/20 6/20 12/20 16/20 0/20

Bone 1987 [33]

Luce 1988 [34]

65/191 48/190

22/38 20/37

18/37 16/36

Chawla 1999 [35] 6/23 10/21 6/23 1021 6/23 8/21 16/23 9/21 17/23 10/21 1/23 2/21

Annane 2002 [36] 82/151 92/149 82/151 92/149 60/114 73/115 90/151 101/149 60/151 40/149 67/151 57/149 11/51 8/149

Oppert 2005 [37] 10/23 11/25 10/23 11/25 5/12 6/14 14/18 16/23

Confalonieri 2005 [38] 0/23 6/23 0/23 6/23 0/23 7/23 1/23 1/23

Tandan 2005 [39] 11/14 13/14 11/14 13/14 11/14 13/14 5/14 3/14

Rinaldi 2006 [40] 6/26 7/26 6/26 7/26 5/26 6/26

Cicarelli 2007 [41] 7/14 12/15 0/14 0/15

Meduri 2007 [42] 10/42 10/42 8/19 5/10 3/6 11/42 10/19 0/42 0/19

Sprung 1984 [43] 33/43 11/16 1/43 2/16

Hu 2009 [44] 4/38 6/39 4/38 6/39 4/38 6/39 33/38 27/39

Snijders 2010 [45] 6/104 6/109 6/104 6/109 0/104 0/109

Arabi 2011 [46] 33/39 26/36 33/39 26/36 24/39 24/36 24/39 14/36 13/39 4/36

Окончание таблицы End of table

Авторы Группа на лечении глюкокортикоидами, n/N

Группа контроля, n/N

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Yildiz 2002 [47] 8/20 12/20 8/20 12/20 2/5 5/9 0/20 0/20

Yildiz 2011 [48] 16/27 15/28 16/27 15/28 3/6 8/14 0/27 0/28

Meijvis 2011 [49] 9/151 11/153 9/151 11/53 1/151 0/153

Sabry 2011 [50] 2/40 6/40 2/40 6/40 2/40 6/40 38/40 26/40 2/40 2/40

Liu 2012 [51] 3/12 6/14 3/12 6/14

Rezk 2013 [52] 0/18 3/9 0/18 3/9 +

Gordon 2014 [53] 7/31 7/30 7/31 7/30 7/31 8/30 19/31 13/30 23/31 21/30 0/31 0/30

Torres 2015 [54] 6/59 9/61 6/59 9/61 1/42 6/46

VASSCSG 1987 [55] 23/112 24/111 14/112 10/111

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Schumer 1976 [56] 9/86 33/86 2/86 1/86

Sprung 2008 [57] 86/251 78/248 86/251 78/248 49/125 39/108 102/251 89/247 186/251 145/248 200/251 183/248 15/234 13/232

P 0,013 0,3 0,03 0,013 0,06 0,09 0,045 0,00001 0,01 0,4

Примечания: n - число умерших пациентов; N - общее число пациентов. Жирным шрифтом выделены исследования с применением гидрокортизона. 1. 28-дневная госпитальная летальность при длительном курсе лечения низкими дозами глюкокортикоидов (n). 2. Влияние глюкокортикоидов на 28-дневную госпитальную летальность при сепсисе (n). 3. Влияние глюкокортикоидов на 28-дневную госпитальную летальность при септическом шоке (n). 4. Влияние глюкокортикоидов на 28-дневную госпитальную летальность при сепсисе и остром респираторном дистресс-синдроме (n). 5. Влияние глюкокортикоидов на 28-дневную госпитальную летальность при сепсисе и внебольничной пневмонии (n). 6. Влияние глюкокортикоидов на 28-дневную госпитальную летальность при надпочечниковой дисфункции, вызванной критическим состоянием (n). 7. Летальность в отделении интенсивной терапии (n). 8. Обратимость шока до 7 дней при длительном курсе лечения низкими дозами глюкокортикоидов (n). 9. Обратимость шока до 28 дней при длительном курсе лечения низкими дозами глюкокортикоидов (n). 10. Побочные действия глюкокортикоидов: желудочно-кишечные кровотечения, суперинфекция, гипергликемия, гипернатриемия, полинейропатия (суммарно статистически значимых различий не выявлено) (n)

Notes: n - number of deaths; N - total number of patients. Studies using hydrocortisone are highlighted in bold. 1. 28-day hospital mortality rate of patients with sepsis in case of long course of treatment with low doses of glucocorticoids (n). 2. The effect of glucocorticoids on 28-day hospital mortality rate of patients with sepsis (n). 3. The effect of glucocorticoids on 28-day hospital mortality rate of patients with septic shock (n). 4. The effect of glucocorticoids on 28-day hospital mortality rate of patients with sepsis and ARDS (n). 5. The effect of glucocorticoids on 28-day hospital mortality rate of patients with sepsis and community-acquired pneumonia (n). 6. The effect of glucocorticoids on the 28-day hospital mortality rate of patients with CIRCI (n). 7. Mortality in the intensive care unit. 8. Reversibility of shock for up to 7 days in case of long course of treatment with low doses of glucocorticoids (n). 9. Reversibility of shock up to 28 days in case of long course of treatment with low doses of glucocorticoids (n). 10. Side effects of glucocorticoids: gastroduodenal bleeding, superinfection, hyperglycemia, hypernatraemia, neuromuscular weakness (no significant differences were found in total) (n)

Результаты метаанализа суммарно не показали снижения 28-дневной летальности при назначении глюкокортикоидов при сепсисе. Однако при анализе данных мы должны безусловно учитывать как гетерогенность групп и дизайнов исследования, так и гетерогенность назначавшихся препаратов — так, из 6 включенных в анализ исследований лишь в одной работе применялся гидрокортизон.

В последующем анализе, который учитывал распределение назначавшихся препаратов, 12 исследований показали статистически значимое снижение 28-дневной летальности от септического шока при применении глюкокортикоидов. Из 12 работ 11 были выполнены с использованием гидрокортизона. Скорее всего мы можем утверждать о наличии индивидуальных различий в эффективности препаратов, назначаемых при сепсисе, и отдавать преимущество гидрокортизону как наиболее эффективному из них и оказывающему наибольшее положительное влияние на выживаемость пациентов.

Также результаты метаанализа показали статистически значимое снижение 28-дневной летальности в подгруппе пациентов, у которых наблюдалось проявление острого респираторного дистресс синдрома на

фоне течения сепсиса. Следует отметить, что только в одной работе из трех, представленных в метаанали-зе, назначался гидрокортизон. Разницы в 28-дневной летальности при сепсисе на фоне течения тяжелой внебольничной пневмонии без развития респираторного дистресса выявлено не было, при этом из пяти работ с назначением гидрокортизона выполнялись лишь две работы.

Метаанализ не показал снижения 28-дневной летальности в группах, в которых у пациентов рассматривалось развитие НДВКС на фоне проведения терапии глюкокортикоидами. Вероятно, это связано с выборкой групп (из 8 в 5 работах применяли гидрокортизон). К данным результатам нельзя отнестись однозначно, так как развитие НДВКС является общим следствием КС, и ее возникновение можно рассматривать и в оставшихся 11 работах, где у пациентов с сепсисом при лечении применяли гидрокортизон.

Применение глюкокортикоидов показало статистически значимое снижение летальности у пациентов, находившихся на лечении в отделении интенсивной терапии (из 13 работ в 11 применяли гидрокортизон).

Объективно мы понимаем, что этот результат метаанализа при назначении глюкокортикоидной тера-

пии, пожалуй, является важнейшим. Это связано с наибольшей тяжестью состояния пациентов, которые находились на лечении в отделениях интенсивной терапии; именно эту когорту следует рассматривать как истинных пациентов с развитием на фоне сепсиса полиорганной недостаточности (ПОН), в том числе — требующей протезирования витальных функций. Поскольку НДВКС патофизиологически формирует течение подострой и хронической стадий КС, то именно эти пациенты наиболее длительное время находятся на лечении в отделениях интенсивной терапии, и статистически значимое снижение летальности в этих группах является более приоритетным результатом, нежели общее влияние на летальность у всех пациентов, которым сепсис диагностировали на основании более широких диагностических дефиниций, принятых в ранние годы существования понятия синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Большое количество этих пациентов за счет умеренной (хоть и выигрышной с точки зрения ранней настороженности и эскалации лечебной тактики) гипердиагностики сепсиса не имели тяжести состояния, которая бы требовала пребывания на лечении в отделениях интенсивной терапии. Поэтому у них и не возникало развития НДВКС, характерной для подострой стадии КС.

Статистически значимо повышалась обратимость септического шока как в течение 7, так и 28 дней при длительном использовании низких доз гидрокортизона — в 10 и 7 работах соответственно.

Тяжесть состояния пациентов при ее оценке по шкале SOFA статистически значимо снижалась при применении глюкокортикоидов (из 8 в 7 работах применяли гидрокортизон).

Суммарно статистически значимых различий по побочным действиям глюкокортикоидов не выявлено.

В целом по результатам метаанализа можно сделать ключевой вывод о том, что наилучшие результаты при применении глюкокортикоидов у септических пациентов были достигнуты в тех ситуациях, когда исходная тяжесть состояния была высокой, пациенты требовали лечения в условиях отделения интенсивной терапии и у них имели место значимые проявления дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности — в первую очередь респираторного дистресс-синдрома и септического шока. Данные результаты крайне хорошо согласуются с концепцией о развитии НДВКС в подострой и хронической стадиях КС и необходимости назначения заместительной терапии глюкокортикои-дами в этой ситуации. Важным подтверждением этого вывода служит тот факт, что все продемонстрированные преференции выживаемости пациентов, получавших глюкокортикоиды, отмечались именно в группах пациентов и в исследованиях, в которых препараты (преимущественно гидрокортизон) назначали длительным курсом и в низких дозах. Короткие курсы кортикостероидов в высоких дозировках преимуществ не продемонстрировали, что вероятнее всего подтверждает их значение не как препаратов, стабилизирующих гемодинамику в острой стадии КС, а именно как средства длительной заместительной терапии в подострой и хронической стадиях КС.

Международными рекомендациями по лечению сепсиса и септического шока от 2021 года впервые было предложено введение гидрокортизона пациентам в септическом шоке, не дожидаясь достижения нормоволемии. Кроме того, при сохраняющейся нестабильной гемодинамике инициация введения гидро-

кортизона рекомендована через 4 часа от момента введения норадреналина или адреналина в дозе до не менее 0,25 мкг/кг/мин [29, 58-60]. В рекомендациях от 2016 года назначение гидрокортизона происходило при сохраняющейся нестабильности гемодинамики на фоне достижения нормоволемии и высоких доз вазопрессоров. Также предлагалось избегать применения гидрокортизона у пациентов при сепсисе без развития септического шока [61].

В противовес вышесказанному, Общество интенсивной терапии и Европейское общество интенсивной терапии в своих рекомендациях от 2017 года предлагают при НДВКС у пациентов с тяжелой внеболь-ничной пневмонией и остановкой кровообращения использование гидрокортизона в ранние сроки до развития ПОН [30, 62-64]. При тяжелой внебольнич-ной пневмонии применение гидрокортизона позволяет сократить период госпитализации, длительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ), предотвратить острый респираторный дистресс-синдром и снизить летальность.

По результатам Кокрейновского метаанализа не рекомендовано введение глюкокортикоидов пациентам с сепсисом и наличием потребности в вазопрес-сорах. Анализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что глюкокортикоиды не оказывают влияния на упреждение развития септического шока, не сокращают длительности пребывания в отделении реанимации и проведения ИВЛ, не влияют на 28-дневную госпитальную летальность при сепсисе [30]. Однако следует отметить, что неэффективность глюкокортикоидов при сепсисе, вероятно, обусловлена: их поздним назначением пациенту на фоне развития выраженной кортикорезистентности; применением синтетических глюкокортикоидов (в 8 работах); только в трех работах назначался естественный гидрокортизон.

На сегодняшний день нет рекомендаций по диагностике и лечении НДВКС у пациентов при проведении ЭКМО. Однако, анализируя патофизиологические изменения, как непосредственно возникающие при проведении ЭКМО, так и предшествующие его началу, мы можем экстраполировать данные, полученные при критических состояниях. По данным Greet Van den Berghe, КС уже подразумевает такую степень органного поражения и такую степень выраженности надпочеч-никовой дисфункции, что к моменту возникновения показаний к ЭКМО мы безусловно должны говорить о развитии подострой фазы КС. Поэтому в следующем разделе мы рассмотрим патофизиологические изменения при проведении ЭКМО и потенциальные механизмы развития НДВКС.

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНАЯ МЕМБРАННАЯ ОКСИГЕНАЦИЯ В ПОДОСТРОЙ ФАЗЕ КРИТИЧЕСКОГО СОСТОЯНИЯ

На фоне развития множественных защитных ней-роиммуноэндокринных реакций при возникновении КС формируется ССВО. Пусковым механизмом развития ССВО при КС являются повышение уровня молекулярного фрагмента, ассоциированного с повреждениями (DAMPs), и (или) повышение уровня патоген-ассоциированного молекулярного фрагмента (PAMPs) [65, 66]. Нейроиммуноэндокринный ответ при КС формируется посредством интеграции притока информации от блуждающего нерва, периферических цитокиновых взаимодействий с рецепторами в области органов, окружающих желудочки мозга (сосудистый

орган терминальной пластинки, субфорникальный орган, срединное возвышение, нейрогипофиз, суб-комиссуральный орган и самое заднее поле), сосудов мозга и локального образования цитокинов в пределах центральной нервной системы [67-69]. Согласно данным Greet Van den Berghe [70], в случае невосстановления витальных функций в течение нескольких суток КС переходит из острой фазы в подострую. Переход в подострую фазу КС и истощение защитной стресс-реакции является результатом повреждения ядер лим-бической, гипоталамической, норадренергичекой и вегетативной систем.

В результате многообразных патофизиологических изменений при КС формируется синдром ПОН. Лечение КС и ПОН, обусловленных различными причинами, является основной задачей современной реаниматологии. В интенсивной терапии применяются различные методы лечения, в том числе отличающиеся высокой агрессивностью. Необходимость применения ЭКМО у пациентов с тяжелой дыхательной и (или) сердечной недостаточностью оказывает самостоятельное дополнительное влияние на функционирование органов и систем. Методика ЭКМО является инвазивной и сопровождается внедрением в сосудистое русло синтетических материалов и постоянным контактом крови с искусственным контуром кровообращения, что, в свою очередь, усугубляет и без того тяжелое состояние пациента и является независимым фактором развития каскада воспалительных реакций [71]. Зачастую такой группе пациентов ЭКМО проводят длительно, что может повлечь за собой типичные осложнения экстракорпоральных методов, а именно: гипоксемию, нарушение состояния свертывающей системы крови, инфекционные осложнения и синдром органной дисфункции [72].

Нестабильная гемодинамика и потребность в вазопрессорах при проведении ЭКМО могут характеризоваться не только нарушением функции мозгового слоя, но и дисфункцией коркового слоя, так как это единый орган — надпочечники. Данное рассуждение основано на том, что при стресс-реакции лимбичес-кая система через симпатическую нервную систему регулирует высвобождение катехоламинов в мозговом веществе надпочечников. Одновременно активизируется система гипоталамус-гипофиз-корковый слой надпочечников [73]. То есть к одному из проявлений истощения стресс-реакции нейроэндокринной системы при КС можно отнести одновременно дисфункцию нервной (мозговой слой) и гуморальной (корковый слой) регуляции надпочечников.

При проведении ЭКМО используют не только различные группы препаратов, но и увеличивают их дозы и длительность применения. Использование про-пофола, бензодиазепинов и барбитуратов повышает чувствительность рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-рецепторов) к медиатору ГАМК и приводит к угнетению активности мозговой деятельности [74], что, в свою очередь, может вызывать подавление активности системы ГГН [75]. Кроме того, применение селективных агонистов а2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств, ставших особенно популярными в последнее время, подавляет активность голубого пятна ствола головного мозга [74]. Норадренергическая система регулирует, помимо уровня сознания, функциональную активность гипоталамуса при стресс-реакции [68, 75]. Иными словами, препараты для проведения общей анестезии и седа-

ции угнетают мозговую деятельность, что приводит к подавлению стресс-реакции организма в КС. Поэтому даже при вынужденном применении вышеуказанных средств, в том числе для проведения ЭКМО, врач должен отчетливо понимать опосредованную этим применением степень угнетения функции нейроэн-докринной системы.

Таким образом, применение ЭКМО при тяжелой дыхательной и (или) сердечной недостаточности является дополнительным агрессивным фактором при КС, что в свою очередь требует рассмотрения НДВКС.

В имеющихся рекомендациях и ряде научных работ по применению заместительной гормональной терапии гидрокортизоном в условиях ОРИТ пациенты на фоне проведения ЭКМО не рассматриваются.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Надпочечниковая дисфункция, вызванная критическим состоянием, является динамическим процессом и может развиться в любой момент при проведении интенсивной терапии. Надпочечниковая дисфункция, вызванная критическим состоянием, характеризуется снижением выработки кортизола и (или) резистентностью тканей-мишеней к кортизолу.

Проведение оценки уровня адренокортикотропно-го гормона, кортизола, ренина, альдостерона в крови и выполнение диагностических проб у пациентов в критическом состоянии неинформативно. Выявление надпочечниковой дисфункции, вызванной критическим состоянием, должно основываться прежде всего на клинической оценке пациента и потребности в вазопрессорах.

Применение гидрокортизона как «терапии отчаяния» при септическом шоке на фоне резистентности к вазопрессорам и нормоволемии скорее дискредитирует гидрокортизон. Именно дисбаланс между про- и противовоспалительными маркерами и повышение уровня кортизола в крови, наблюдаемые при септическом шоке, с высокой вероятностью характеризуют наличие надпочечниковой дисфункции, вызванной критическим состоянием. Не исключено, что причина неэффективности применения гидрокортизона при сепсисе обусловлена поздним началом его применения и, как следствие, продолжающимся усугублением тяжести состояния пациента.

По результатам Кокрейновского метаанализа «Глюкокортикоиды при лечении сепсиса» было показано, что выживаемость выше среди пациентов с респираторным дистресс-синдром и септическим шоком, получавших глюкокортикоиды (преимущественно — гидрокортизон) длительным курсом и в низких дозах.

Данные результаты крайне хорошо согласуются с концепцией о развитии надпочечниковой дисфункции в подострой и хронической стадиях критических состояний, и рассмотрена необходимость назначения терапии глюкокортикоидами в этой ситуации.

Рекомендации в отношении применения гидрокортизона при тяжелой внебольничной пневмонии и остановке кровообращения свидетельствуют о необходимости рассмотрения использования данного препарата и при проведении экстракорпоральной мембранной оксигенации. Длительное использование препаратов для общей анестезии и седации при проведении экстракорпоральной мембранной оксигенации оказывает негативное влияние на стресс-реакции со стороны центральной нервной системы, в частности подавляется гипоталамо-гипофизарная активность.

Момент назначения гидрокортизона пациентам, находящимся в критическом состоянии и нуждающимся в экстракорпоральной мембранной оксиге-

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Marik PE, Pastores SM, Annane D, Meduri GU, Sprung CL, Arlt W, et al. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med. 2008;36(6):1937-1949. PMID: 18496365 https://doi.org/10.1097/ccm.0b013e31817603ba

2. Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, Arlt W, Balk RA, Beishuizen A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in Critically Ill Patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Crit Care Med.2017;45(12):2078-2088. PMID: 28938253 https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002737

3. Евдокимова Е.А., Власенко А.В., Авдеева С.Н. Респираторная поддержка пациентов в критическом состоянии. Москва: ГЕОТАР-Медиа; 2021.

4. Extracorporeal Life Support Organization (ELSO) General Guidelines for all ECLS Cases. URL: https://www.elso.org/Portals/0/ELS0%20Gui delines%20General%20All%20ECLS%20Version%201_4.pdf [Accessed February 20, 2023].

5. Boonen E, Van den Berghe G. Endocrine responses to critical illness: novel insights and therapeutic implications. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(5): 1569-1582. PMID: 24517153 https://doi.org/10.1210/ jc.2013-4115

6. Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet. 2003;361(9372):1881-1893. PMID: 12788587 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(03)13492-7

7. Lee MK, Vasikaran S, Doery JC, Wijeratne N, Prentice D. Cortisol: ACTH ratio to test for primary hypoadrenalism: a pilot study. Postgrad Med J. 2013;89:617-620. PMID: 23729816 https://doi.org/10.1136/ postgradmedj-2012-131723

8. Oelkers W, Diederich S, Bahr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison's disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:259-264. PMID: 1320051 https://doi. org/10.1210/jcem.75.1.1320051

9. Roux Le CW, Meeran K, Alaghband-Zadeh J. Is a 0900-h serum cortisol useful prior to a short synacthen test in outpatient assessment? Ann Clin Biochem. 2002;39(2):148-150. PMID: 11930947 https://doi.org/10 .1258/0004563021901919

10. Meduri GU, Yates CR. Systemic inflammation-associated glucocorticoid resistance and outcome of ARDS. Ann N YAcad Sci. 2004;1024:24-53. PMID: 15265772 https://doi.org/10.1196/annals.1321.004

11. Erturk E, Jaffe CA, Barkan AL. Evaluation of the integrity of the hypothalamicpituitary-adrenal axis by insulin hypoglycemia test. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2350-2354. PMID: 9661607 https://doi. org/10.1210/jcem.83.7.4980

12. Rehan M, Raizman JE, Cavalier E, Don-Wauchope AC, Holmes DT. Laboratory challenges in primary aldosteronism screening and diagnosis. Clin Biochem. 2015;48:377-387. PMID: 25619896 https://doi. org/10.1016/j.clinbiochem.2015.01.003

13. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Надпочечниковая недостаточность (клиника, диагностика, лечение): методические рекомендации для врачей. Москва: Медпрактика-М; 2003.

14. Jenkins D, Forsham PH, Laidlaw JC, Reddy WJ, Thorn GW. Use of ACTH in the diagnosis of adrenal cortical insufficiency. Am J Med. 1955;18:3-14. PMID: 13218033 https://doi.org/10.1016/0002-9343(55)90200-X

15. Reimondo G, Bovio S, Allasino B, Terzolo M, Angeli A. Secondary hypoadrenalism. Pituitary. 2008;11:147-154. PMID: 18418713 https:// doi.org/10.1007/s11102-008-0108-4

16. Dhillo WS, Kong WM, Le Roux CW, Alaghband-Zadeh J, Jones J, Carter G, et al. Cortisol-binding globulin is important in the interpretation of dynamic tests of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Eur J Endocrinol. 2002;146:231-235. PMID: 11834433 https://doi.org/10.1530/ eje.0.1460231

17. Combes A, Peek GJ, Hajage D, Hardy P, Abrams D, Schmidt M, et al. ECMO for severe ARDS: systematic review and individual patient data meta-analysis. Intensive Care Med. 2020;46(11):2048-2057. PMID: 33021684 https://doi.org/10.1007/s00134-020-06248-3

18. Ho JT, Al-Musalhi H, Chapman MJ, Ouach T, Thomas PD, Bagley CJ, et al. Septic shock and sepsis: a comparison of total and free plasma cortisol levels. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:105-114. PMID: 16263835 https://doi.org/10.1210/jc.2005-0265

19. Loisa P, Uusaro A, Ruokonen E. A single adrenocorticotropic hormone stimulation test does not reveal adrenal insufficiency in septic shock. Anesth Analg. 2005;101:1792-1798. PMID: 16301260. https://doi. org/10.1213/01.ane.0000184042.91452.48

20. Bouachour G, Roy PM, Guiraud MP. The repetitive short corticotropin stimulation test in patients with septic shock. Ann Intern Med. 1995;123:962-963. PMID: 7486498 https://doi.org/10.7326/0003-4819-123-12-199512150-00018

нации, и длительность данной терапии в настоящее время являются актуальным предметом обсуждения в интенсивной терапии.

21. Téblick A, Peeters B, Langouche L, den Berghe GV. Adrenal function and dysfunction in critically ill patients. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(7):417-427. PMID: 30850749 https://doi.org/10.1038/s41574-019-0185-7

22. Berghe GV den, Zegher F de, Veldhuis JD, Wouters P, Gouwy S, Stockman W, et al. Thyrotrophin and prolactin release in prolonged critical illness: dynamics of spontaneous secretion and effects of growth hormone secretagogues. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47:599-612. PMID: 9425400 https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.1997.3371118.x

23. Peeters B, Langouche L,Van den Berghe G. Adrenocortical stress response during the course of critical illness. Compr Physiol. 2017;8(1):283-298. PMID: 29357129 https://doi.org/10.1002/cphy.c170022

24. Nickler M, Ottiger M, Steuer C, Kutz A, Christ-Crain M, Zimmerliet W, et al. Time-dependent association of glucocorticoids with adverse outcome in community-acquired pneumonia: a 6-year prospective cohort study. Critical Care. 2017;21:72. PMID: 28335807 https://doi. org/10.1186/s13054-017-1656-7

25. Schwingshackl A, Meduri GU. Rationale for prolonged glucocorticoid use in pediatric ARDS: what the adults can teach us. Front Pediatr. 2016;4:58. PMID: 27379217 https://doi.org/10.3389/fped.2016.00058

26. Меркулов В.М., Меркулова Т.И. Изоформы рецептора глюкокортикоидов, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга и использования альтернативных стартов трансляции МРНК. Вави-ловский журнал генетики и селекции. 2011;15(4):621-632.

27. Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Юкина М.Ю., Платонова Н.М., Бельцевич Д.Г. Клинические рекомендации Российской Ассоциации Эндокринологов (РАЭ) по диагностике и лечению первичной надпо-чечниковой недостаточности у взрослых пациентов (проект). URL: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/ clinic-recomendations/consilium_2017.pdf [Дата обращения 20 февраля 2023 г.]

28. Государственный реестр лекарственных средств. URL: https:// minzdrav.gov.ru/opendata/7707778246-grls/visual [Дата обращения 20 февраля 2023г.]

29. Comparison of systemic glucocorticoid preparations - UpToDate. URL:

https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F6413 8 [Accessed February 20, 2023].

30. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y, et al. Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;12:CD002243. PMID: 31808551 https://doi.org/10.1002/14651858. CD002243.pub4

31. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, Debouverie M, Audibert G, Larcan A. Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med. 1998;26(4):645-650. PMID: 9559600 https://doi.org/10.1097/00003246-199804000-00010

32. Briegel J, Forst H, Haller M, Schelling G, Kilger E, Kuprat G, et al. Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit Care Med. 1999;27(4):723-732. PMID: 10321661 https://doi. org/10.1097/00003246-199904000-00025

33. Bone RG, Fisher CJ, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA, Balk RA. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 1987;317(11):653-658. PMID: 3306374 https://doi.org/10.1056/NEJM198709103171101

34. Luce JM, Montgomery AB, Marks JD, Turner J, Metz CA, Murray JF. Ineffectiveness of high-dose methylprednisolone in preventing parenchymal lung injury and improving mortality in patients with septic shock. Am Rev Respir Dis. 1988;138(1):62-68. PMID: 3202402 https://doi.org/10.1164/ajrccm/138.1.62

35. Chawla K, Kupfer Y, Goldman I, Tessler S. Hydrocortisone reverses refractory septic shock. Crit Care Med. 1999;27(1S):A33. https://doi. org/10.1097/00003246-199901001-00022

36. Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, François B, Korach JM, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002 ;288(7): 862-871. PMID: 12186604 https://doi.org/10.1001/ jama.288.7.862

37. Oppert M, Schindler R, Husung C, Offerman K, Graef KJ, Boenisch O, et al. Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduces cytokine levels in early hyperdynamic septic shock. Crit Care Med. 2005;33:2457-2464. PMID: 16276166 https://doi.org/10.1097/01. ccm.0000186370.78639.23

38. Confalonieri M, Urbino R, Potena A, Piatella M, Parigi P, Giacomo P, et al. Hydrocortisone infusion for severe community acquired pneumonia: apreliminary randomized study. Am JRespir Crit Care Med. 2005;171:242-248. PMID: 15557131 https://doi.org/10.1164/rccm.200406-8080C

39. Tandan SM, Guleria R, Gupta N. Low dose steroids and adrenocortical insufficiency in septic shock: a double blind randomised controlled trial from India. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:A43.

40. Rinaldi S, Adembri C, Grechi S, de Gaudio R. Low-dose hydrocortisone during severe sepsis: effects on microalbuminuria. Crit Care Med. 2006;34:2334-2339. PMID: 16850006 https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000233872.04706.BB

41. Cicarelli DD, Vieira JE, Bensenor FEM. Early dexamethasone treatment for septic shock patients: a prospective randomized clinical trial. Sao Paulo Med J. 2007;125(4):237-241. PMID: 17992396 https://doi. org/10.1590/s1516-31802007000400009

42. Meduri GU, Headley AS, Golden E, Carson SJ, Umberger RA, Kelso T, et al. Effect of prolonged methylprednisolone therapy in unresolving acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280(2):159-165. PMID: 9669790 https://doi.org/10.1001/ jama.280.2.159

43. Sprung CL, Caralis PV, Marcial EH, Pierce M, Gelbard MA, Long WM, et al. The effects of high-dose corticosteroids in patients with septic shock. A prospective, controlled study. N Engl J Medicine. 1984;311(18):1137-1143. PMID: 6384785 https://doi.org/10.1056/NEJM198411013111801

44. Hu B, Li JG, Liang H, Zhou 0, Yu Z, Li L, et al. The effect of low-dose hydrocortisone on requirement of norepinephrine and lactate clearance in patients with refractory septic shock. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2009;21:529-531. PMID: 19751560 https://doi.org/10.3760/ CMA.J.ISSN.1003-0603.2009.09.006

45. Snijders D, Daniels JM., de Graaff CS, van der Werf TS, Boersma WG. Efficacy of corticosteroids in community-acquired pneumonia: a randomized double-blinded clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(9):975-982. PMID: 20133929 https://doi.org/10.1164/ rccm.200905-08080C

46. Arabi YM, Aljumah A, Dabbagh O, Tamim HM, Rishu AH, Al-Abdulkareem A, et al. Low-dose hydrocortisone in patients with cirrhosis and septic shock: a randomized controlled trial. CMAJ. 2010;182:1971-1977. PMID: 21059778 https://doi.org/10.1503/cmaj.090707

47. Yildiz O, Doganay M, Aygen B, Guven M, Keleutimur F, Tutuu A. Physiologic-dose steroid therapy in sepsis. Crit Care. 2002;6(3):251-259. PMID: 12133187 https://doi.org/10.1186/cc1498

48. Yildiz O, Tanriverdi F, Simsek S, Aygen B, Kelestimur F. The effects of moderate-dose steroid therapy in sepsis: a placebo-controlled, randomized study. J Res Med Sci. 2011;16:1410-1421. PMID: 22973341

49. Meijvis SC, Hardeman H, Remmelts HH, Heijligenberg R, Rijkers GT, van Velzen-Blad H, et al. Dexamethasone and length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia: a randomised, doubleblind, placebocontrolled trial. Lancet. 2011;377(9782):2023-2030. PMID: 21636122 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60607-7

50. Sabry NA, El-Din Omar E. Corticosteroids and ICU course of community acquired pneumonia in Egyptian settings. Pharmacology and Pharmacy. 2011;2(2):73-81. https://doi.org/10.4236/pp.2011.22009

51. Liu L, Li J, Huang YZ, Liu SO, Yang CS, Guo FM, et al. The effect of stress dose glucocorticoid on patients with acute respiratory distress syndrome combined with critical illness-related corticosteroid insufficiency. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2012;51(8):599-603. PMID: 23158856

52. Rezk NA, Ibrahim AM. Effects of methyl prednisolone in early ARDS. Egypt J Chest Dis Tuberc. 2013;62(1):167-172. https://doi.org/10.1016/ J.EJCDT.2013.02.013

53. Gordon AC, Mason AJ, Perkins GD, Ashby D, Brett SJ. Protocol for a randomised controlled trial of VAsopressin versus Noradrenaline as Initial therapy in Septic sHock (VANISH). BMJ Open. 2014;4:e005866. PMID: 24993769 https://doi.org/10.1136/bmjopen-2014-005866

54. Torres A, Sibila O, Ferrer M, Polverino E, Menendez R, Mensa J, et al. Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community- acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial. JAMA. 2015;313(7):677-686. PMID: 25688779 https://doi.org/10.1001/jama.2015.88

55. Effect of high-dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical signs of systemic sepsis. N Engl J Med. 1987;317(11):659-665. PMID: 2888017 https://doi.org/10.1056/NEJM198709103171102

56. Schumer W. Steroids in the treatment of clinical septic shock. Ann Surg. 1976;184(3):333-341. PMID: 786190 https://doi.org/10.1097/00000658-197609000-00011

57. Sprung C, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N England Journal of Medicine. 2008;358(2):111-124. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa071366

REFERENCES

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

1. Marik PE, Pastores SM, Annane D, Meduri GU, Sprung CL, Arlt W, et al. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med. 2008;36(6):1937-1949. PMID: 18496365 https://doi.org/10.1097/ccm.0b013e31817603ba

2. Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, Arlt W, Balk RA, Beishuizen A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in Critically Ill Patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM).Crit Care Med.2017;45(12):2078-2088. PMID: 28938253 https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002737

58. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, Perkins GD, Cecconi M, Cepkova M, et al. Effect of early vasopressin vs norepinephrine on kidney failure in patients with septic shock: the VANISH randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(5):509-518. PMID: 27483065 https://doi. org/10.1001/jama.2016.10485

59. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, Megarbane B, Ouenot JP, Siami S, et al. Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock. N Engl J Med. 2018;378(9):809-818. PMID: 29490185 https://doi. org/10.1056/NEJMoa1705716

60. Regard S, Butler E, Granholm A, Moller MH, Cohen J, Finfer S, et al. Low-dose corticosteroids for adult patients with septic shock: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med. 2018;44(7):1003-1016. PMID: 29761216 https://doi.org/10.1007/ s00134-018-5197-6

61. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;47(11):1181-1247. PMID: 34599691 https://doi.org/10.1007/ s00134-021-06506-y

62. Siemieniuk RAC, Meade MO, Alonso-Coello P, Briel M, Evaniew N, Prasad M, et al. Corticosteroid therapy for patients hospitalized with community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2015;163(7):519-528. PMID: 26258555 https://doi.org/10.7326/M15-0715

63. Mentzelopoulos SD, Malachias S, Chamos S, Konstantopoulos D, Ntaidou T, Papastylianou A, et al. Vasopressin, steroids, and epinephrine and neurologically favorable survival after in-hospital cardiac arrest. JAMA. 2013;310(3):270-279. PMID: 23860985 https://doi.org/10.1177/ 1751143714564514

64. Tsai MS, Huang CH, Chang WT, Chen WJ, Hsu CY, Hsieh CC, et al. The effect of hydrocortisone on the outcome of out-of-hospital cardiac arrest patients: a pilot study. Am J Emerg Med. 2007;25(3):318-325. PMID: 17349907 https://doi.org/10.1016/j.ajem.2006.12.007

65. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, et al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Intensive Care Med. 2017;43(3):304-377. PMID: 2801605 https://doi.org/10.1007/s00134-017-4683-6

66. Rubartelli A, Lotze MT. Inside, outside, upside down: damage-associated molecular-pattern molecules (DAMPs) and redox. Trends Immunol. 2007;28(10):429-436. PMID: 17845865 https://doi.org/10.1016/ j.it.2007.08.004

67. Zindel J, Kubes P. DAMPs, PAMPs, and LAMPs in Immunity and Sterile Inflammation. Annu Rev Pathol. 2020;15:493-518. PMID: 31675482 https://doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-012419-032847

68. Кроненберг Г.М. Мелмед Ш., Полонски К.С., Ларсен П.Р. Эндокринология по Вильямсу. Нейроэндокринология. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010.

69. Тучина О.П. Нейро-иммунные взаимодействия в холинергическом противовоспалительном пути. Гены и Клетки. 2020;15(1):23-28.

70. Akrout N, Sharshar T, Annane D. Mechanisms of brain signaling during sepsis. Curr Neuropharmacol. 2009;7(4):296-301. PMID: 20514209 https://doi.org/10.2174/157015909790031175

71. Millar JE, Fanning JP, McDonald CI, McAuley DF, Fraser JF, et al. The inflammatory response to extracorporeal membrane oxygenation (ECMO): a review of the pathophysiology. Crit Care. 2016;20(1):387. PMID: 27890016 https://doi.org/10.1186/s13054-016-1570-4

72. Vanhorebeek I, Langouche L, Berghe den GV. Endocrine aspects of acute and prolonged critical illness. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006;2(1):20-31. PMID: 16932250 https://doi.org/10.1038/ ncpendmet0071

73. Deussing J, Chen А. The corticotropin-releasing factor family: physiology of the stress respons. Physiol Rev. 2018;98(4):2225-2286. PMID: 30109816 https://doi.org/10.1152/physrev.00042.2017

74. Crowder CM, Evers AS. Essential drugs in anesthetic practice: Mechanisms of anesthetic action. Anesthetic pharmacology basic principles and clinical practice. 2nd ed. Cambridge University Press; 2011:359-384. https://doi.org/10.1017/CB09780511781933.025

75. Шмидт Р.В., Ланг Ф., Хекманн М. (ред.) Физиология человека с основами патофизиологии. Москва: Лаборатория знаний; 2021. Т. 2

3. Evdokimova EA, Vlasenko AV, Avdeeva SN. Respiratornaya podderzhka patsientov v kriticheskom sostoyanii. Moscow: GEOTAR-Media Publ.; 2021. (In Russ.).

4. Extracorporeal Life Support Organization (ELSO) General Guidelines for all ECLS Cases. Available at: https://www.elso.org/Portals/0/ELS0%20G uidelines%20General%20All%20ECLS%20Version%201_4.pdf [Accessed Feb 20, 2023].

5. Boonen E, Van den Berghe G. Endocrine responses to critical illness: novel insights and therapeutic implications. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(5): 1569-1582. PMID: 24517153 https://doi.org/10.1210/ jc.2013-4115

6. Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet. 2003;361(9372):1881-1893. PMID: 12788587 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(03)13492-7

7. Lee MK, Vasikaran S, Doery JC, Wijeratne N, Prentice D. Cortisol: ACTH ratio to test for primary hypoadrenalism: a pilot study. Postgrad Med J. 2013;89:617-620. PMID: 23729816 https://doi.org/10.1136/ postgradmedj-2012-131723

8. Oelkers W, Diederich S, Bähr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison's disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab. 1992;75:259-264. PMID: 1320051 https://doi. org/10.1210/jcem.75.1.1320051

9. Roux Le CW, Meeran K, Alaghband-Zadeh J. Is a 0900-h serum cortisol useful prior to a short synacthen test in outpatient assessment? Ann Clin Biochem. 2002;39(2):148-150. PMID: 11930947 https://doi.org/10 .1258/0004563021901919

10. Meduri GU, Yates CR. Systemic inflammation-associated glucocorticoid resistance and outcome of ARDS. Ann N Y Acad Sci. 2004;1024:24-53. PMID: 15265772 https://doi.org/10.1196/annals.1321.004

11. Erturk E, Jaffe CA, Barkan AL. Evaluation of the integrity of the hypothalamicpituitary-adrenal axis by insulin hypoglycemia test. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2350-2354. PMID: 9661607 https://doi. org/10.1210/jcem.83.7.4980

12. Rehan M, Raizman JE, Cavalier E, Don-Wauchope AC, Holmes DT. Laboratory challenges in primary aldosteronism screening and diagnosis. Clin Biochem. 2015;48:377-387. PMID: 25619896 https://doi. org/10.1016/j.clinbiochem.2015.01.003

13. Fadeev VV, Mel'nichenko GA. Nadpochechnikovaya nedostatochnost' (klinika, diagnostika, lechenie). Moscow: Medpraktika-M; 2003. (In Russ.).

14. Jenkins D, Forsham PH, Laidlaw JC, Reddy WJ, Thorn GW. Use of ACTH in the diagnosis of adrenal cortical insufficiency. Am J Med. 1955;18:3-14. PMID: 13218033 https://doi.org/10.1016/0002-9343(55)90200-X

15. Reimondo G, Bovio S, Allasino B, Terzolo M, Angeli A. Secondary hypoadrenalism. Pituitary. 2008;11:147-154. PMID: 18418713 https:// doi.org/10.1007/s11102-008-0108-4

16. Dhillo WS, Kong WM, Le Roux CW, Alaghband-Zadeh J, Jones J, Carter G, et al. Cortisol-binding globulin is important in the interpretation of dynamic tests of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Eur J Endocrinol.2002;146:231-235. PMID: 11834433 https://doi.org/10.1530/ eje.0.1460231

17. Combes A, Peek GJ, Hajage D, Hardy P, Abrams D, Schmidt M, et al. ECMO for severe ARDS: systematic review and individual patient data meta-analysis. Intensive Care Med. 2020;46(11):2048-2057. PMID: 33021684 https://doi.org/10.1007/s00134-020-06248-3

18. Ho JT, Al-Musalhi H, Chapman MJ, Ouach T, Thomas PD, Bagley CJ, et al. Septic shock and sepsis: a comparison of total and free plasma cortisol levels. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:105-114. PMID: 16263835 https://doi.org/10.1210/jc.2005-0265

19. Loisa P, Uusaro A, Ruokonen E. A single adrenocorticotropic hormone stimulation test does not reveal adrenal insufficiency in septic shock. Anesth Analg. 2005;101:1792-1798. PMID: 16301260. https://doi. org/10.1213/01.ane.0000184042.91452.48

20. Bouachour G, Roy PM, Guiraud MP. The repetitive short corticotropin stimulation test in patients with septic shock. Ann Intern Med. 1995;123:962-963. PMID: 7486498 https://doi.org/10.7326/0003-4819-123-12-199512150-00018

21. Téblick A, Peeters B, Langouche L, den Berghe GV. Adrenal function and dysfunction in critically ill patients. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(7):417-427. PMID: 30850749 https://doi.org/10.1038/s41574-019-0185-7

22. Berghe GV den, Zegher F de, Veldhuis JD, Wouters P, Gouwy S, Stockman W, et al. Thyrotrophin and prolactin release in prolonged critical illness: dynamics of spontaneous secretion and effects of growth hormone secretagogues. Clin Endocrinol (Oxf). 1997;47:599-612. PMID: 9425400 https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.1997.3371118.x

23. Peeters B, Langouche L, Van den Berghe G. Adrenocortical stress response during the course of critical illness. ComprPhysiol. 2017;8(1):283-298. PMID: 29357129 https://doi.org/10.1002/cphy.c170022

24. Nickler M, Ottiger M, Steuer C, Kutz A, Christ-Crain M, Zimmerliet W, et al. Time-dependent association of glucocorticoids with adverse outcome in community-acquired pneumonia: a 6-year prospective cohort study. Critical Care. 2017;21:72. PMID: 28335807 https://doi. org/10.1186/s13054-017-1656-7

25. Schwingshackl A, Meduri GU. Rationale for prolonged glucocorticoid use in pediatric ARDS: what the adults can teach us. Front Pediatr. 2016;4:58. PMID: 27379217 https://doi.org/10.3389/fped.2016.00058

26. MerkulovVM,Merkulova TI.Glucocorticoid Receptor Isoforms Generated by Alternative Splicing and Alternative Translation Initiation. Vavilov Journal of Genetics And Breeding. 2011;15(4):621-632. (In Russ.).

27. Mel'nichenko GA, Troshina EA, Yukina MYu, Platonova NM, Bel'tsevich DG. Klinicheskie rekomendatsii Rossiyskoy Assotsiatsii Endokrinologov (RAE) po diagnostike i lecheniyu pervichnoy nadpochechnikovoy nedostatochnosti u vzroslykh patsientov (proekt). (in Russ.) Available at: https://www.endocrincentr.ru/sites/default/ files/specialists/science/clinic-recomendations/consilium_2017.pdf [Accessed Feb 20, 2023]

28. Gosudarstvennyy reestr lekarstvennykh sredstv. (in Russ.) Available at: https://minzdrav.gov.ru/opendata/7707778246-grls/visual [Accessed Feb 20, 2023]

29. Comparison of systemic glucocorticoid preparations - UpToDate. Available at: https://www.uptodate.com/contents/image ?imageKey=ENDO%2F6 4138 [Accessed Feb 20, 2023].

30. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y, et al. Corticosteroids for treating sepsis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;12:CD002243. PMID: 31808551 https://doi.org/10.1002/14651858. CD002243.pub4

31. Bollaert PE, Charpentier C, Levy B, Debouverie M, Audibert G, Larcan A. Reversal of late septic shock with supraphysiologic doses of hydrocortisone. Crit Care Med. 1998;26(4):645-650. PMID: 9559600 https://doi.org/10.1097/00003246-199804000-00010

32. Briegel J, Forst H, Haller M, Schelling G, Kilger E, Kuprat G, et al. Stress doses of hydrocortisone reverse hyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double-blind, single-center study. Crit Care Med. 1999;27(4):723-732. PMID: 10321661 https://doi. org/10.1097/00003246-199904000-00025

33. Bone RG, Fisher CJ, Clemmer TP, Slotman GJ, Metz CA, Balk RA. A controlled clinical trial of high-dose methylprednisolone in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 1987;317(11):653-658. PMID: 3306374 https://doi.org/10.1056/NEJM198709103171101

34. Luce JM, Montgomery AB, Marks JD, Turner J, Metz CA, Murray JF. Ineffectiveness of high-dose methylprednisolone in preventing parenchymal lung injury and improving mortality in patients with septic shock. Am Rev Respir Dis. 1988;138(1):62-68. PMID: 3202402 https://doi.org/10.1164/ajrccm/138.1.62

35. Chawla K, Kupfer Y, Goldman I, Tessler S. Hydrocortisone reverses refractory septic shock. Crit Care Med. 1999;27(1S):A33. https://doi. org/10.1097/00003246-199901001-00022

36. Annane D, Sebille V, Charpentier C, Bollaert PE, François B, Korach JM, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002 ;288(7):862-871. PMID: 12186604 https://doi.org/10.1001/ jama.288.7.862

37. Oppert M, Schindler R, Husung C, Offerman K, Graef KJ, Boenisch O, et al. Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduces cytokine levels in early hyperdynamic septic shock. Crit Care Med. 2005;33:2457-2464. PMID: 16276166 https://doi.org/10.1097/01. ccm.0000186370.78639.23

38. Confalonieri M, Urbino R, Potena A, Piatella M, Parigi P, Giacomo P, et al. Hydrocortisone infusion for severe community acquired pneumonia: apreliminary randomized study. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:242-248. PMID: 15557131 https://doi.org/10.1164/ rccm.200406-808OC

39. Tandan SM., Guleria R., Gupta N. Low dose steroids and adrenocortical insufficiency in septic shock: a double-blind randomised controlled trial from India. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171: A43.

40. Rinaldi S, Adembri C, Grechi S, de Gaudio R. Low-dose hydrocortisone during severe sepsis: effects on microalbumineria. Crit Care Med. 2006;34:2334-2339. PMID: 16850006 https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000233872.04706.BB

41. Cicarelli DD, Vieira JE, Bensenor FEM. Early dexamethasone treatment for septic shock patients: a prospective randomized clinical trial. Sao Paulo Med J. 2007;125(4):237-241. PMID: 17992396 https://doi. org/10.1590/s1516-31802007000400009

42. Meduri GU, Headley AS, Golden E, Carson SJ, Umberger RA, Kelso T, et al. Effect of prolonged methylprednisolone therapy in unresolving acute respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. JAMA. 1998;280(2):159-165. PMID: 9669790 https://doi.org/10.1001/ jama.280.2.159

43. Sprung CL, Caralis PV, Marcial EH, Pierce M, Gelbard MA, Long WM, et al. The effects of high-dose corticosteroids in patients with septic shock. A prospective, controlled study. N Engl J Medicine. 1984;311(18):1137-1143. PMID: 6384785 https://doi.org/10.1056/NEJM198411013111801

44. Hu B, Li JG, Liang H, Zhou O, Yu Z, Li L, et al. The effect of low-dose hydrocortisone on requirement of norepinephrine and lactate clearance in patients with refractory septic shock. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 2009;21:529-531. PMID: 19751560 https://doi.org/10.3760/ CMA.J.ISSN.1003-0603.2009.09.006

45. Snijders D, Daniels JM., de Graaff CS, van der Werf TS, Boersma WG. Efficacy of corticosteroids in community-acquired pneumonia: a randomized double-blinded clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(9):975-982. PMID: 20133929 https://doi.org/10.1164/ rccm.200905-0808OC

46. Arabi YM, Aljumah A, Dabbagh O, Tamim HM, Rishu AH, Al-Abdulkareem A, et al. Low-dose hydrocortisone in patients with cirrhosis and septic shock: a randomized controlled trial. CMAJ. 2010;182:1971-1977. PMID: 21059778 https://doi.org/10.1503/cmaj.090707

47. Yildiz O, Doganay M, Aygen B, Guven M, Keleutimur F, Tutuu A. Physiologic-dose steroid therapy in sepsis. Crit Care. 2002;6(3):251-259. PMID: 12133187 https://doi.org/10.1186/cc1498

48. Yildiz O, Tanriverdi F, Simsek S, Aygen B, Kelestimur F. The effects of moderate-dose steroid therapy in sepsis: a placebo-controlled, randomized study. J Res Med Sci. 2011;16:1410-1421. PMID: 22973341

49. Meijvis SC, Hardeman H, Remmelts HH, Heijligenberg R, Rijkers GT, van Velzen-Blad H, et al. Dexamethasone and length of hospital stay in patients with community-acquired pneumonia: a randomised, double-

blind, placebocontrolled trial. Lancet. 2011;377(9782):2023-2030. PMID: 21636122 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60607-7