Надпочечниковая дисфункция при тяжелой внебольничной пневмонии, потребовавшей применения вено-венозной экстракорпоральной мембранной оксигенации

Альтшулер Натаван Эльшад; Кругляков Николай Михайлович; Багжанов Герман Игоревич; Докукин Алексей Анатольевич; Губарев Константин Константинович; Куцый Михаил Борисович; Попугаев Константин Александрович

Краткое сообщение |(ес)1Ы1М

https://doi.org/10.23934/2223-9022-2024-13-1-150-155

Надпочечниковая дисфункция при тяжелой внебольничной пневмонии, потребовавшей применения вено-венозной экстракорпоральной мембранной оксигенации

Н.Э. Альтшулер1 *, Н.М. Кругляков1, Г.И. Багжанов1, А.А. Докукин2, К.К. Губарев1, М.Б. Куцый2, КА. Попугаев1,3

Кафедра анестезиологии-реаниматологии и интенсивной терапии

1 ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А.И. Бурназяна»

Российская Федерация, Москва, 123098, ул. Маршала Новикова, д. 23

2 АО «Европейский медицинский центр»

Российская Федерация, 129090, Москва, ул. Щепкина, д. 3

3 ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского ДЗМ» Российская Федерация, 129090, Москва, Б. Сухаревская пл., д. 3

Н Контактная информация: Альтшулер Натаван Эльшад, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры анестезиологии-реаниматологии и интенсивной терапии Медико-биологического университета инноваций и непрерывного образования ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России. Email: medvedchikov@list.ru

РЕЗЮМЕ В статье представлен клинический случай развития надпочечниковой дисфункции у пациента с

тяжелой внебольничной пневмонией, потребовавшей применения экстракорпоральной мембранной оксигенации. Обсуждаются отсутствие критериев диагностики надпочечниковой дисфункции при критических состояниях и тактика лечения гидрокортизоном: инициация к применению, его длительность, титрация дозы и условия отмены препарата.

Ключевые слова: критическое состояние, гидрокортизон, кортизол, экстракорпоральная мембранная оксигенация,

надпочечники, адренокортикотропный гормон

Ссылка для цитирования Альтшулер Н.Э., Кругляков Н.М., Багжанов Г.И., Докукин А.А., Губарев К.К., Куцый М.Б. и др. Над-

почечниковая дисфункция при тяжелой внебольничной пневмонии, потребовавшей применения вено-венозной экстракорпоральной мембранной оксигенации. Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь. 2024;13(1):150-155. https://doi.org/10.23934/2223-9022-2024-13-1-150-155

Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Благодарность, финансирование Исследование не имеет спонсорской поддержки

АКТГ — адренокортикотропный гормон в/в — внутривенно

ВВ ЭКМО — вено-венозная экстракорпоральная

мембранная оксигенация ГГН — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

КС — критическое состояние

НДВКС — надпочечниковая дисфункция, вызванная

критическим состоянием РДС — респираторный дистресс-синдром ЧДД — частота дыхательных движений ЭКМО — экстракорпоральная мембранная оксигенация С0-С6 — 0-6-е сутки

Гемодинамическая нестабильность — частое явление при вено-венозной экстракорпоральной мембранной оксигенации (ВВ ЭКМО). Нередко причинами артериальной гипотензии, возникающей у пациентов с вирусной пневмонией в процессе ВВ ЭКМО, является снижение сердечного выброса, гиповолемия и сепсис. При этом зачастую в таких случаях ни одну из причин не выявляют. Вместе с тем надпочечниковая дисфункция — одна из возможных причин сердечнососудистой дисфункции. Однако нет работ, которые бы изучали частоту, причины, патогенез и клиническую картину надпочечниковой дисфункции у пациентов на фоне ВВ ЭКМО при тяжелой вирусной двухсторонней пневмонии. В этой связи, по крайней мере до прове-

дения дополнительных исследований, следует всегда держать в уме возможность наличия надпочечнико-вой дисфункции при наличии у изучаемой популяции пациентов гемодинамической нестабильности [1].

Больная К., 32 лет, поступила в клинику первичной госпитализации с диагнозом внебольничной двухсторонней пневмонии на 10-й день болезни в связи с лихорадкой до 39°С, нарастающей одышкой и рентгенологической картиной двухсторонней пневмонии. При поступлении уровень сознания соответствовал умеренному оглушению, оценка по шкале комы Глазго — 13 баллов. При осмотре дыхание спонтанное, частота дыхательных движений (ЧДД) 45 раз в минуту, насыщение кислородом в артериальной крови 65%

при инсуффляции увлажненного кислорода со скоростью 10 л/мин. Лабораторные данные: кислотно-основное состояние артериальной крови: pH 7,43; парциальное давление углекислого газа (рСО2) — 30,7 мм рт.ст.; парциальное давление кислорода (рО2) — 44,9 мм рт.ст.; гемоглобин — 118 г/л; уровень в крови: калия — 3,3 ммоль/л, натрия — 142 ммоль/л, лактата — 2,2 ммоль/л; Base — 3,2 ммоль/л; HCO3 — 22,0 ммоль/л. Ввиду дыхательной недостаточности (респираторный индекс менее 90, pO2 менее 60 мм рт.ст., ЧДД более 35 в минуту) пациентка была переведена на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Гемодинамика после перевода на ИВЛ была нестабильной, поддерживалась введением норадреналина в дозе 0,050,1 мкг/кг/мин. Артериальное давление — 127/75 мм рт.ст. Вирусологическое исследование со слизистой ротоглотки — возбудитель вируса гриппа H1N1. На 6-е сутки (16-е сутки с начала болезни), учитывая прогрес-сирование дыхательной недостаточности, нарастание гипоксемии при увеличении фракции кислорода (FiO2) во вдыхаемой газовой смеси до 100% и положительном давлении в конце выдоха до 12 см вод.ст., было принято решение об инициации ВВ ЭКМО с последующим переводом в этот же день в центр ЭКМО (ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации — ФМБЦ им. А.И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства).

На момент поступления в центр ЭКМО состояние пациентки было крайне тяжелое, сознание меди-каментозно угнетено (пропофол), по шкале Acute Physiology and Chronic Health Evaluation (APACHE II) состояние соответствовало 18 баллам, а по шкале Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) — 9 баллам. ИВЛ проводили через интубационную трубку в режиме BiLevel с параметрами: ЧДД — 12 в минуту, дыхательный объем — 380-440 мл, положительное давление в конце выдоха — 12 см вод.ст., FiO2 — 50%, сатурация кислорода артериальной крови — 98-100%. Параметры ВВ ЭКМО: объем — 3,7 л/мин, обороты — 2460 мл/мин, FiO2 — 3-4 л/мин. К моменту поступления больной гемодинамика была нестабильной, поддерживалась норадреналином — 0,25 мкг/кг/мин, артериальное давление — 109/44 мм рт.ст., ЧСС 90 уд./ мин. Установлен назогастральный зонд, по характеру оттекающей жидкости — следы застойного желудочного содержимого, при аускультации кишечника перистальтика вялая. Мочеотделение по уретральному катетеру, в мочеприемнике при поступлении — 50 мл концентрированной мочи. По лабораторным данным: в крови содержание лейкоцитов — 11,1*109/л, нейтро-филов — 8,9*109/л, тромбоцитов —143*109/л, гемоглобина — 98 г/л, гематокрит — 28,3%; уровень C-реактив-ного белка — 149,9 мг/л, креатинина — 63,5 мкмоль/л, калия — 3,9 ммоль/л, натрия — 148 ммоль/л, глюкозы — 9,9 ммоль/л, прокальцитонина — менее 0,5 нг/мл. По результатам компьютерной томографии органов грудной, брюшной полостей и таза — картина двусхто-ронней полисегментарной пневмонии с субтотальным поражением левого легкого (рис. 1).

Таким образом, тяжесть состояния пациентки в момент поступления была обусловлена вирусной двухсторонней полисегментарной пневмонией с развитием респираторного дистресс-синдрома (РДС) и дыхательной недостаточности III, исходно вирусного происхождения, что потребовало подключения ВВ ЭКМО, а также сосудистой недостаточностью. Диагностика

Рис. 1. Компьютерная томография грудной клетки в день поступления в центр экстракорпоральной мембранной оксигенации

Fig. 1. Computed tomography of the chest on the day of admission to the Extracorporeal Membrane Oxygenation Center

надпочечниковой дисфункции основывалась прежде всего на потребности в норадреналине не менее 0,25 мкг/кг/мин.

При оценке гипоталамо-гипофизарно-надпочеч-никовой системы (ГГН) уровень кортизола и адре-нокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови до начала введения гидрокортизона составили на С0 406 ммоль/л и 13 нг/дл, на С1 — 176 ммоль/л, на С3 — 129 ммоль/л, на С5, а в день отлучения от ВВ ЭКМО — 252 ммоль/л, при этом уровень АКТГ в плазме крови составил на С0 13 нг/дл, на С1 — 12 нг/дл, на С3 — 13,9 нг/дл, на С5 — 14,3 нг/мл, а в день отлучения от ВВ ЭКМО — 16,8 нг/дл. Уровень натрия в плазме крови с момента поступления варьировал в пределах 139-149 ммоль/л.

В связи с сосудистой недостаточностью и потребностью в норадреналине не менее 0,25 мкг/кг/мин в день перевода на ЭКМО (С0) к терапии был добавлен гидрокортизон в начальной дозе 300 мг (100 мг внутривенно (в/в) болюсно, далее по 50 мг каждые 6 часов), 1-е сутки и далее гидрокортизон вводили по 50 мг, в/в болюсно, 4 раза в сутки. На фоне в/в введения гидрокортизона в дозе 200 мг в сутки потребность в норадреналине в течение 5 суток наблюдения снизилась до 0,05 мкг/кг/мин, а в день отлучения от ВВ ЭКМО (6-е сутки) она составляла 0,05-0,03 мкг/кг/мин. Учитывая сохраняющуюся потребность в небольшой дозе норадреналина, доза гидрокортизона не снижалась. На 2-е сутки после отлучения от ВВ ЭКМО гемодинамика стабилизировалась, и введение норадрена-лина было прекращено. С 3-х суток после отлучения ВВ ЭКМО (8- е сутки от момента поступления в центр ЭКМО) было начато снижение дозы гидрокортизона по 25-50 мг в сутки в зависимости от целевых значений артериального давления. На 7-е сутки после отлучения от ВВ ЭКМО в связи со стабилизацией артериального давления гидрокортизон был отменен.

Уровень сознания у пациентки с первых суток нахождения в центре ЭКМО был ясным, она ориентировалась в собственной личности и месте нахождения. Седацию в период наблюдения проводили кве-тиапином и прегабалином. Длительность ВВ ЭКМО составила 6 суток. На 5-е сутки (С5) к терапии была добавлена антибактериальная терапия. За этот период при оценке тяжести состояния к С5 оценка по шкале SOFA снизилась до 7 баллов, а в день отлучения от

ВВ ЭКМО (С6) — до 6 баллов. Уровень С-реактивного белка на СО составил 83 мг/л, на С1 — 149, на С2 — 79, на С3 — 131, на С4 — 223, на С5 — 143, а в день отлучения от ВВ ЭКМО — 114 мг/л. Содержание лейкоцитов в крови на СО было 11,1*109/л, на С1 — 12,9, на С2 — 14, на С3 — 15, на С4 — 13, на С5 — 12,3, а в день отлучения от ВВ ЭКМО — 10,9*109/л.

После отлучения пациентки от ВВ ЭКМО были начаты реабилитационные мероприятия в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). На 9-е сутки от момента поступления в центр ЭКМО пациентка была переведена на самостоятельное дыхание с инсуффляцией кислорода в объеме 8 л/мин. На 12-е сутки от момента поступления в центр ЭКМО пациентка была переведена в пульмонологическое отделение с последующей выпиской из ФМБЦ имени А.И. Бурназяна. На момент перевода состояние пациентки было средней степени тяжести — она находилась в ясном сознании, на спонтанном дыхании с инсуф-фляцией увлажненного кислорода в объеме 6 л/мин.

Следует отметить, что РДС, ассоциированный с НШ1, может быть быстро прогрессирующим заболеванием. Особенности тропности вируса к легочной ткани и скорость его репликации позволяют ему развить быстрое и практически тотальное поражение легких. Кроме того, выраженная гиперпродукция воспалительных цитокинов с развитием системной эндотели-альной дисфункции и кризиса микроциркуляции позволяет характеризовать системное поражение НШ1 как вирусный сепсис [3]. Клиническое течение РДС при НШ1 существенно отличается от РДС, вызванного другими причинами, а именно демонстрирует длительное восстановление газообмена в легких, что влечет за собой частую потребность в ВВ ЭКМО и длительное пребывание в ОРИТ [4]. Сочетание первичного (вирусного) и вторичного (воспалительного) поражения легких не только обеспечивает длительность нарушений газообмена и легочной перфузии, но и обусловливает легкое присоединение к патологическому процессу оппортунистической бактериальной флоры. Поэтому на стадии развернутого РДС при НШ1 чаще всего речь идет о течении сочетанного вирусно-бактериального сепсиса с полиорганной недостаточностью, одним из компонентов которой является эндокринопатия критических состояний (КС).

В основе надпочечниковой дисфункции, вызванной критическим состоянием (НДВКС), лежит нарушение регуляции в системе гипоталамус-гипофиз-надпочеч-ники-ткань-мишень на любом уровне, что приводит к снижению выработки кортизола надпочечниками и (или) резистентности тканей к глюкокортикоидам [5]. НДВКС характеризуется нарушением регуляции системного воспаления, обусловленным неадекватной внутриклеточной глюкокортикоид-опосредованной противовоспалительной активностью у пациентов в КС. Динамические изменения концентрации в плазме АКТГ и общего кортизола при развитии КС формируют трехфазную модель (острая, подострая и хроническая фазы). Острая фаза чаще всего характеризуется повышением уровня в плазме крови АКТГ и, как следствие, повышением уровня в ней кортизола. Подострая фаза характеризуется устойчивым повышением уровня в плазме крови общего и свободного кортизола при низком уровне в ней АКТГ. Хроническая фаза характеризуется уровнем АКТГ и кортизола в плазме крови не выше референсных значений [6]. В рамках трех-

Уровень АКТГ, пг/мл

18 16

14 1

12 10 8 6 4 2

16,8

13,9

14.1,

А

Отлучение от ЭКМО

Уровень общего кортизола, нмоль/л

18 406 16 14 12 10 8 6 4 2

В

Отлучение от ЭКМО

Рис. 2. Динамика уровня адренокортикотропного гормона (АКТГ) (А) и общего кортизола в плазме крови (В) при проведении вено-венозной экстракорпоральной мембранной оксигенации (ВВ ЭКМО). Референсные значения АКТГ — 4,7-48,8 пг/мл; референсное значение общего кортизола при развитии критических состояний — выше 275 нмоль/л [2]

Fig. 2. Dynamics of the level of adrenocorticotropic hormone (ACTH) and total cortisol in the blood plasma during veno-venous extracorporeal membrane oxygenation (VV ECMO). Reference values: ACTH — 4.748.8 pg/ml, total cortisol in the development of critical conditions — above 275 nmol/l [2]

фазной модели КС (острая, подострая и хроническая фазы) состояние пациента, требующее подключения к ЭКМО, может рассматриваться как подострая/хро-ническая фаза. Данный вывод в нашем наблюдении основан на: инициации подключения к ЭКМО (через 16 суток с момента развития болезни) и снижении уровня кортизола за весь период проведения ЭКМО. Рекомендуемыми диагностическими критериями НДВКС является определение концентрации общего кортизола в плазме крови или стимуляционный тест с синтетическим АКТГ [2]. Диагноз НДВКС устанавливается при случайном определении уровня общего кортизола в плазме крови менее 10 мкг/дл (276 нмоль/ л) или при дельте общего кортизола менее 9 мкг/дл (249 нмоль/л) от исходного его уровня после в/в введения синтетического АКТГ. При этом в отношении диагностических критериев НДВКС нет однозначности: проведение оценки общего кортизола крови или теста с синтетическим АКТГ. Причиной тому является недостаточное количество исследований, так как опубликовано одно открытое одноцентровое рандо-

0

С0

С1

С3

С5

0

С0

С1

С3

С5

мизированное исследование и небольшое количество когортных [2].

Клиницисты не применяют данные диагностические критерии в повседневной практике, так как интерпретация результатов определения кортизола и АКТГ и проведение диагностических проб не дают объективной картины наличия/отсутствия НДВКС. При терапии КС требуется безотлагательное принятие решений, и ожидание результатов гормональных исследований исключает целесообразность проведения подобных диагностических тестов. Более того, в рекомендациях Surviving Sepsis Campaign предлагается не использовать стимуляционный тест с синтетическим АКТГ у пациентов с септическим шоком для лечения гидрокортизоном [3]. Но несмотря на это, проведение теста с синтетическим АКТГ считается предпочтительней, чем гемодинамический ответ на введение гидрокортизона для диагностики НДВКС [2].

Информативность диагностического теста с синтетическим АКТГ при оценке содержания общего кортизола зависит от уровня кортизол-связывающего белка и в меньшей степени — от уровня альбумина в плазме крови [7, 8]. Во время КС, особенно при сепсисе, уровень глобулина, связывающего кортикостероиды, падает на 50%, вследствие чего увеличивается доля свободного кортизола [9]. В таком случае результаты данного диагностического теста с целью выявления НДВКС неинформативны. Оценка уровня свободного кортизола в условиях ОРИТ затруднительна, так как не является рутинным методом. Способность надпочечников реагировать в ответ на введение высоких доз синтетического АКТГ в виде повышения уровня кортизола не определяет полноценность ГГН, так как при этом отсутствует информация об ответной реакции оси ГГН на такие стимулы, как гипотензия и гипогликемия. Проведение теста высокой дозой синтетического АКТГ, как видно, не является естественным условием для организма, особенно при развитии септического шока [10, 11].

Таким образом, с одной стороны, отсутствуют диагностические стандарты НДВКС, но при этом не рекомендовано введение гидрокортизона с целью оценки гемодинамического ответа. Иные диагностические возможности были отклонены в связи с «нецелесо-

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Krishnan S, Schmidt GA. Hemodynamic monitoring in the extracorporeal membrane oxygenation patient. Curr Opin Crit Care. 2019;25(3):285-291. PMID: 30865613 https://doi.org/10.1097/ MCC.0000000000000602

2. Annane D, Pastores SM, Rochwerg B, Arlt W, Balk RA, Beishuizen A, et al. Guidelines for the diagnosis and management of critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in Critically Ill Patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Crit Care Med. 2017;45(12):2078-2088. PMID: 28940011 https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000002737

3. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021;47(11):1181-1247. PMID: 34599691 https://doi.org/10.1007/ s00134-021-06506-y

4. Töpfer L, Menk M, Weber-Carstens S, Spies C, Wernecke KD, Uhrig A, et al. Influenza A (H1N1) vs non-H1N1 ARDS: analysis of clinical course. J Crit Care. 2014;29(3):340-346. PMID: 24508203 https://doi. org/10.1016/j.jcrc.2013.12.013

5. Marik PE, Pastores SM, Annane D, Meduri GU, Sprung CL, Arlt W, et al. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Crit Care Med. 2008;36(6):1937-1949. PMID: 18496365 https://doi.org/10.1097/ccm.0b013e31817603ba

образностью их проведения в условиях интенсивной терапии». Проведение стимуляционных тестов не отражает наличие вторичной и (или) третичной над-почечниковой дисфункции, касаясь только первичной, что и ограничивает выполнение данных тестов. На сегодняшний день данных о развитии надпочечнико-вой дисфункции при использовании ЭКМО у взрослых в доступных литературных источниках не выявлено.

Учитывая рекомендательный характер по диагностике НДВКС, при назначении гидрокортизона мы основывались на возрастающей потребности в норад-реналине и потребности в нем в дозе, равной или превышающей 0,25 мкг/кг/мин в день подключения ЭКМО. При этом анализ содержания кортизола и АКТГ в плазме крови на первые сутки (С1) показал снижение уровня кортизола ниже рекомендованных значений при КС на фоне стабильного уровня АКТГ, без его тенденции к росту. В последующие сутки наблюдения, до отлучения от ЭКМО, уровень кортизола в плазме крови сохранялся ниже допустимых значений, что подтверждало надпочечниковую дисфункцию. На фоне введения гидрокортизона уменьшилась суточная доза норадреналина, а также возраставший до 4-х суток уровень С-реактивного белка и лейкоцитов; с С5 наблюдалась положительная динамика в виде снижения выраженности маркеров воспаления. Кроме того, наблюдалось восстановление функции легких в виде улучшения комплайенса и газового состава крови на фоне увеличения дыхательного объема, что позволило снизить производительность аппарата ЭКМО с последующим его отключением. При этом положительный ответ в виде снижения дозы норадреналина отражал эффективность использования гидрокортизона, что подтверждается ранее проведенными исследованиями.

Таким образом, пациентов с длительным анамнезом заболевания, приведшим к развитию КС и необходимости применения ЭКМО, с нестабильной гемодинамикой и требующих применения вазопрессоров необходимо рассматривать как имеющих надпочечни-ковую дисфункцию, и им следует проводить заместительную терапию гидрокортизоном, не ориентируясь на показатели уровня в плазме крови АКТГ и корти-зола.

6. Teblick A, Peeters B, Langouche L, den Berghe GV. Adrenal function and dysfunction in critically ill patients. Nat Rev Endocrinol. 2019;15(7):417-427. PMID: 30850749 https://doi.org/10.1038/s41574-019-0185-7

7. Dhillo WS, Kong WM, Le Roux CW, Alaghband-Zadeh J, Jones J, Carter G, et al. Cortisol-binding globulin is important in the interpretation of dynamic tests of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Eur J Endocrinol. 2002;146(2):231-235. PMID: 11834433 https://doi. org/10.1530/eje.0.1460231

8. Combes A, Peek GJ, Hajage D, Hardy P, Abrams D, Schmidt M, et al. ECMO for severe ARDS: systematic review and individual patient data meta-analysis. Intensive Care Med. 2020;46(11):2048-2057. PMID: 33021684 https://doi.org/10.1007/s00134-020-06248-3

9. Ho JT, Al-Musalhi H, Chapman MJ, Ouach T, Thomas PD, Bagley CJ, et al. Septic shock and sepsis: a comparison of total and free plasma cortisol levels. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(1):105-114. PMID: 16263835 https://doi.org/10.1210/jc.2005-0265

10. Loisa P, Uusaro A, Ruokonen E. A single adrenocorticotropic hormone stimulation test does not reveal adrenal insufficiency in septic shock. Anesth Analg. 2005;101(6):1792-1798. PMID: 16301260 https://doi. org/10.1213/01.ane.0000184042.91452.48

11. Bouachour G, Roy PM, Guiraud MP. The repetitive short corticotropin stimulation test in patients with septic shock. Ann Intern Med. 1995;123(12):962-963. PMID: 7486498 https://doi.org/10.7326/0003-4819-123-12-199512150-00018

REFERENCES