CC BY
20
Раздел - обзоры, лекции
Мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря: современный взгляд на биомаркеры
Солодкий В.А., Павлов А.Ю., Дзидзария А.Г., Гафанов Р.А., Абдирахимов Л.А., Боженко В.К., Цаллагова З.С.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Информация об авторах
Солодкий Владимир Алексеевич - академик РАН, д.м.н., профессор, директор ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии», SPIN-код: 9556-6556, Author ID: 440543 Павлов Андрей Юрьевич - д.м.н., профессор, заместитель директора по научно лечебной работе ФГБУ "Российский научный центр Рентгенрадиологии", ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2905-7735
Дзидзария Александр Гудисович - к.м.н., заведующий отделением онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»
Гафанов Рустем Айратович - к.м.н., старший научный сотрудник отделения онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», SPIN-код: 2663-3760, Author ID: 96769, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7592-0392
Абдирахимов Латиф Амирович - врач отделения онкоурологии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8882-2484
Боженко Владимир Константинович - д.м.н., профессор, заведующий отделом молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»
Цаллагова Земфира Сергеевна - д.м.н., профессор, ученый секретарь ФГБУ "Российский научный центр Рентгенорадиологии", ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3199-0804
Контактное лицо
Гафанов Рустем Айратович, e-mail: docgra@mail.ru Резюме
Алгоритм принятия терапевтических решений для лечения больных с мышечно-неинвазивным рак мочевого пузыря (МНИРМП) по-прежнему является проблемой в клинической практике, поскольку прогностические биомаркеры ответа на лечение все еще находятся в стадии изучения. В дополнение к факторам риска, определенным EORTC, гистологические особенности также являются ключевыми переменными, способными повлиять на рецидив и прогрессирование рака мочевого пузыря. Как и мышечно-инвазивный рак, МНИРМП является гетерогенным заболеванием, характеризующимся геномной нестабильностью, различной скоростью мутаций и широким диапазоном экспрессии белков в тканях. В этом обзоре мы обобщили последние данные о прогностических и прогностически значимых тканевых биомаркерах при МНИРМП, помимо морфологических параметров, в плане их влияния на биологию опухоли и, следовательно, на ее поведение во время лечения. В обзоре приведены данные о наиболее распространенных молекулярных событиях, связанных с рецидивом и прогрессированием, а также обсуждена связь между доступными методами лечения и молекулярными факторами, которые могут предсказывать клинический ответ.
Ключевые слова: прогностический, биомаркер, мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря, рак мочевого пузыря, молекулярные подтипы, реакция БЦЖ
Non-muscle invasive bladder cancer: a modern look at biomarkers
Solodky V.A., Pavlov A.Yu., Dzidzaria A.G., Gafanov R.A., Abdirakhimov L.A., Bozhenko V.K., Tsallagova Z.S.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Authors
Solodkiy V.A. - Doctor of Medical Sciences, Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, Director of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, SPIN-code: 9556-6556, Author ID: 440543 Pavlov A.Yu. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Deputy Director for Scientific and Therapeutic Work of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2905-7735 Dzidzaria A.G. - PhD, Head of the Oncourology Department of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation Gafanov R.A. -PhD, Senior Researcher at the Department of Oncourology of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, SPIN-code: 2663-3760, Author ID: 96769, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7592-0392 Abdirakhimov L.A. - Doctor at the at the Department of Oncourology of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8882-2484
Bozhenko V.K. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Molecular Biology and Experimental Tumor Therapy of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation Tsallagova Z.S. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Scientific Secretary of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3199-0804
Contact person
Gafanov Rustem Ayratovich, e-mail: docgra@mail.ru Summary
The algorithm for making therapeutic decisions for the treatment of patients with musculoskeletal noninvasive bladder cancer (NMIBC) is still a challenge in clinical practice, since prognostic biomarkers of the response to treatment are still under study. In addition to the risk factors identified by the EORTC, histological features are also key variables that can affect the recurrence and progression of bladder cancer. Like muscle-invasive cancer, NMIBC is a heterogeneous disease characterized by genomic instability, varying mutation rates and a wide range of protein expression in tissues. In this review, we have summarized the latest data on prognostic and prognostically significant tissue biomarkers in NMIBC, in addition to morphological parameters, in terms of their impact on the biology of the tumor and, consequently, on its behavior during treatment. The review provides data on the most common molecular events associated with relapse and progression, and discusses the relationship between available treatments and molecular factors that can predict clinical response.
Keywords: prognostic, biomarker, muscle-noninvasive bladder cancer, bladder cancer, molecular subtypes, BCG reaction
Введение
Рак мочевого пузыря (РМП) составляет 2-4% среди всех злокачественных опухолей человека и является наиболее часто встречающейся патологией среди опухолей мочеполовой системы. Ежегодно он диагностируется примерно у 85000 человек в США, и из них почти у трех четвертей, регистрируется мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря (pT1, МНИРМП) [1]. Более половины случаев РМП рецидивируют в течение 1 года после первой операции и в 10-30% случаев прогрессируют до мышечно-инвазивного рака мочевого
пузыря [2]. Пациенты с МНИРМП наблюдаются с применением цистоскопии в течение многих лет, и это сопровождается дискомфортом для пациентов и большими затратами для систем здравоохранения. В связи с этим особое значение приобретает использование биологических маркеров для стратификации риска для пациентов, ведения и лечения. Гетерогенный морфологический спектр РМП включает папиллярные и плоскоклеточные поражения, дивергентную дифференцировку (плоскоклеточную и железистую) и гистологические варианты, такие как гнездовая, плазмоцитоидная, микропапиллярная, саркоматоидная и мелкоклеточная (нейроэндокринная) карцинома. На молекулярном уровне МНИРМП, как и мышечно-инвазивный РМП, является гетерогенным заболеванием, характеризующимся нестабильностью генома, различной частотой мутаций и широким диапазоном экспрессии белка в тканях. Геномное профилирование облегчает классификацию РМП на молекулярные подтипы для более точной стратификации пациентов в соответствии с прогностическими и прогнозирующими переменными, а также для улучшения нашего понимания биологии РМП. Совсем недавно была исследована молекулярная межопухолевая гетерогенность, что привело к выявлению различных молекулярных классов, выходящих за рамки гистопатологической классификации и имеющих различия в клинических исходах. Наиболее часто генами интереса в контексте исследования МНИРМП, являются гены, контролирующие регуляцию клеточного цикла, ремоделирование хроматина и передачу сигналов рецепторной тирозинкиназы. В этом обзоре мы сосредоточились на научных исследованиях, в которых обсуждаются прогностические биомаркеры тканей, которые могут быть связаны с рецидивом и прогрессированием заболевания. Критерии отбора
Для прогностических переменных был проведен обзор опубликованной литературы с использованием терминов и ключевых слов, вытекающих из понятий "биомаркер", "прогностический", "тканевой" и "мышечно-неинвазивный рак мочевого пузыря (МНИРМП)" в период 2015-2022 года. Поиск был отфильтрован по статьям на английском
языке и позволил отобрать 203 публикации. Обзоры, рефераты, отчеты о случаях заболевания или обсуждения уротелиального рака верхних отделов мочеполового тракта и мышечно-инвазивных раков мочевого пузыря (МИРМП) были исключены. После анализа полного текста оставшихся 123 оригинальных исследований, 85 исследований были отобраны для рассмотрения в данной работе. Прогностические биомаркеры в МНИРМП Р53 и другие биомаркеры клеточного цикла
Деление клеток и репликация ДНК в процессе клеточного цикла - это сложный процесс, строго регулируемый для предотвращения неконтролируемой пролиферации. Мутации в генах, контролирующих клеточный цикл, таких какр53, р16, р21 ир27, являются наиболее распространенными при раковом процессе. Р53 считается важнейшим геном-супрессором опухолей, кодирующим белок (р53), который играет центральную роль в регуляции клеточного цикла, активации репарации ДНК и индуцировании апоптоза. Иммуногистохимия представляет собой суррогат анализа мутационного статуса р53, поскольку ядерная иммунореактивность в значительной степени отражает наличие геномных мутаций [3-5]. Белки, кодируемые мутировавшим р53, имеют длительный период полураспада с повышенным накоплением в ядре, что и позволяет их обнаружить при иммуногистохимическом исследовании.
Прогностическая роль экспрессии р53 в МНИРМП была в значительной степени исследована в течение последних 30 лет, но в первых публикациях сообщалось о противоречивых результатах [6-10], возможно, из-за отсутствия консенсуса по протоколам окрашивания и интерпретации положительности р53. Более того, гетерогенность опухоли и сложность нижестоящих путей, способствующих раковому процессу, обусловили необходимость оценки панелей множественных биомаркеров клеточного цикла [11, 12]. В 2007 году Shariat с соавторами исследовали аномальную экспрессию р53, р21, р27 ирЯБ на 74 образцах, полученных при трансуретральной резекции (ТУР) МНИРМП. Они
продемонстрировали, что все биомаркеры были независимо связаны с прогрессированием, и их комбинация показывала совместный эффект при разделении пациентов на различные группы риска рецидива и прогрессирования опухоли. Более того, риск возрастал постепенно с увеличением количества измененных биомаркеров [13]. Позже оценка экспрессии p53, p27 и Ki67 показала значительную прогностическую ценность для безрецидивной выживаемости (БРВ) и специфической для рака выживаемости (РСВ) у пациентов с заболеванием pT1 после радикальной цистэктомии.
Самое первое проспективное исследование, в котором изучалась роль модуляторов клеточного цикла и индекса пролиферации при МНИРМП, не выявило какой-либо связи р53 с выживаемостью без прогрессирования (БПВ), БРВ или РСВ в серии из 207 пациентов. Единственными независимыми предикторами были оценка MIB1 (Ki67) и степень злокачественности опухоли [14]. При многофакторном анализе не было обнаружено независимой ассоциации циклина D1 и циклина E1 с рецидивом или прогрессированием. Интересно, что низкая экспрессия циклина E1 была в значительной степени связана с измененной экспрессией других биомаркеров в группе (p53, pRb, Ki67 и сурвивин). Напротив, Lopez-Beltran и соавторы описали независимую прогностическую ценность циклина D1 при многофакторном анализе для БРВ (RR (risk ratio, коэффициент риска) 1,009, 95% ДИ 1,004-1,014, р <0,001) и циклина D3 для БРВ (RR 1,005, 95% ДИ 1,002-1,008, p=0,001), РСВ (RR 1,003, 95%CI 1,000-1,005, p=0,02) и общей выживаемости (ОВ) (RR 1,013, 95%CI 1,004-1,022, p=0,005), в серии из 51 случая pT1 высокой степени злокачественности МНИРМП [15].
Более недавнее проспективное исследование, проведенное на 87 образцах, полученных при ТУР РМП (ТУРМП) любой стадии pT, продемонстрировало, что панель биомаркеров, включая p53, p21, p27, Ki67 и циклин E1, может использоваться для независимой оценки риска повышения T-стадии (HR (hazard risk, оценка риска) 3,3, p=0,02). То же самое не было верно для T-стадии в сочетании с N-стадией или только для N-стадии
(ИЯ 2,76, р=0,06). В том же исследовании тестирование 131 пациента с МНИРМП высокой степени злокачественности не показало корреляции с БРВ или БПВ и значительного улучшения стратификации риска, выполненной согласно таблицам риска EORTC (Европейской организации по исследованию и лечению рака) при совместном тестировании [16].
В проспективной серии РаББот с соавторами обнаружена высокая степень корреляции (от 77,5% до 92,2%) экспрессии р53, р21, р27, Ю67 и циклина Е1 между образцами ТУРМП и образцами при радикальной цистэктомии. Р53 и р21 показали самый низкий уровень согласованности, в то время как циклин Е1 показал самый высокий, предполагая, что эта корреляция может помочь в стратификации риска пациентов [17]. Комбинированный статус экспрессии р53/р21 предсказывал БРВ (ИЯ 3,14, р=0,022), БПВ (ИЯ 2,94, р=0,042) и РСВ (ИЯ 6,89, р=0,031). Один только Р53 не смог достоверно предсказать клинический исход, в то время как р21 показал связь с риском рецидива (ИЯ 2,6, 95% ДИ 1,1- 6,2) и прогрессированием (ИЯ 4,1, 95% ДИ 1,1-14,7).
В целом, аберрантная экспрессия р53 отдельно или в сочетании с другими биомаркерами клеточного цикла продемонстрировала негативное прогностическое значение для исхода лечения пациентов. Тем не менее, их возможная роль в осуществлении стратификации рисков нуждается в дальнейшем подтверждении. К67
Ю67 является белком ядра и маркером клеточной пролиферации, экспрессируемым во фракции роста неопластических клеток. Его экспрессия коррелировала с плохой выживаемостью и рецидивами при различных типах рака, но еще не была подтверждена при МНИРМП. Было продемонстрировано, что Ю67 предсказывает рецидив и прогрессирование при раке мочевого пузыря, но гетерогенные методы окрашивания и пороговые значения положительности делают прямое сравнение исследований неприменимым, а клиническое применение ненадежным [18].
В 2009 году исследование, включавшее 80 пациентов с pT1 МНИРМП, с выполненной радикальной цистэктомией (РЦ), продемонстрировало, что Ki67 предсказывал худшую БРВ (RR 3,96, p=0,021) и РСВ (RR 6,23, p=0,009) [17]. Однако результаты этого одноцентрового ретроспективного исследования не были подтверждены при последующей проспективной многоцентровой внешней валидации [19].
Ding с соавторами исследовали возможную ценность сочетания окрашивания Ki67 и оценки риска EORTC. Интересно, что Ki67 сам по себе продемонстрировал прогностическую роль и смог улучшить прогноз рецидива и прогрессирования по шкале EORTC (p=0,0001). В более поздние годы роль Ki67 как предиктора БРВ была как подтверждена, так и опровергнута [20, 21, 27].
В целом, экспрессия Ki67 может показывать более агрессивный характер новообразований с тенденцией к рецидивированию. Однако воспроизводимое применение в клинической практике для прогнозирования поведения МНИРМП трудно получить из-за неоднородности пороговых значений, используемых в литературе. Клеточные маркеры Рецептор фактора роста фибробластов 3
Рецептор фактора роста фибробластов 3 (FGFR3) представляет собой рецептор тирозинкиназы, который играет роль в различных процессах, таких как клеточная дифференцировка, рост и ангиогенез. Интересно, что при уротелиальной карциноме наблюдалось взаимоисключающее распределение мутаций FGFR3 и p53, возможно, характеризующее два альтернативных генетических пути при канцерогенезе. В 2005 году было проведено ретроспективное исследование, включавшее 119 случаев РМП высокой степени злокачественности pT1, среди них 16,8% - с мутациями FGFR3 и 65,5% с мутациями p53, и не обнаружено никакой связи мутаций с БРВ, РСВ или клинико-патологическими особенностями [22]. Позже те же авторы провели крупное проспективное исследование (772 пациента), показавшее, что мутации FGFR3 чаще были ассоциированы с РМП низкой
степени риска (р <0.001). Однако при стратифицированном анализе статус FGFR3 был независимо связан с рецидивом в TaG1 (HR 2,12, p=0,004); не было никакой связи с БПВ и ОВ [23]. Напротив, недавнее исследование связало высокую экспрессию мРНК FGFR3 с более короткой БРВ, но лучшей ОВ [24].
В целом, опухоли с мутациями FGFR3, по-видимому, имеют более благоприятный прогноз, более низкую стадию и степень тяжести при постановке диагноза, по сравнению как с опухолями без мутаций FGFR3, так и с новообразованиями с гиперэкспрессией р53. Иммуногистохимия не отражает мутационную нагрузку FGFR3. Более того, РМП демонстрирует гетерогенную внутриопухолевую экспрессию мутаций FGFR3, что может отчасти объяснять противоречивые результаты исследований. HER2
Активация рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2) запускает различные внутриклеточные пути, способствующие пролиферации, выживанию и подвижности клеток. Его роль как негативного прогностического фактора и терапевтической мишени была широко исследована при раке молочной железы и желудка [25, 26]. Что касается МНИРМП, то несколько исследований, оценивающих прогностическую роль экспрессии HER2, дали противоречивые результаты. Ранние исследования не выявили значимой связи с исходом, включая рецидив и прогрессирование [27, 28], хотя у пациентов со статусом HER2 3+ была обнаружена стадия> pT2 и вовлечение узла при цистэктомии после прогрессирования до МИРМП. Напротив, Chen и соавторы в исследовании, проведенном на 400 образцах МНИРМП, продемонстрировали что амплификация HER2, оцененная с помощью иммуногистохимии (ИГХ) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), является независимым предиктором рецидива и прогрессирования и связана с дифференцировкой опухоли. Аналогичным образом, амплификация HER2, оцененная с помощью гибридизации in situ с осаждением серебром (SISH) и ИГХ, доказала ту же прогностическую роль для БПВ [29-31]. Уровни мРНК HER2 с помощью количественной
ПЦР в реальном времени были исследованы в большой когорте карцином мочевого пузыря pT1 низкой и высокой степени злокачественности при наличии ассоциированной CIS (carcinoma in situ) и без нее. Высокая экспрессия HER2 позволила разделить пациентов с сопутствующей CIS на группы более низкого риска и более высокого риска с 90% 5-летней БПВ и 55% 5-летней БПВ соответственно. В 2017 году Cormio с соавторами сравнили гиперэкспрессию HER2 ИГХ в обработанном БЦЖ ( Bacillus Calmette Guerin) и не обработанном БЦЖ pT1 МНИРМП высокой степени злокачественности. Сверхэкспрессия HER2 была независимым предиктором БРВ и БПВ как при однофакторном (БРВ p=0,0013; БПВ p=0,0322), так и при многофакторном (БРВ p=0,001; БПВ p=0,041) анализе [32]. В дальнейшем исследовании та же группа продемонстрировала, что гиперэкспрессия HER2 предсказывала исход в сочетании с маркерами микросателлитной нестабильности (MLH1 и MSH2). Совсем недавно Sikic с соавторами исследовали 80 образцов pT1 МНИРМП и продемонстрировали, что у пациенток с высокой экспрессией HER2 были худшие РСВ (p=0,011) и ОВ (p=0,042), в то время как БРВ была значительно короче у обоих полов.
В заключение, статус HER2 может быть полезен при выявлении пациентов с МНИРМП, которым может быть рекомендовано более тщательное наблюдение. Тем не менее, доказательства все еще противоречивы из-за ряда факторов, включая гетерогенность опухоли, различные методы оценки и различные применяемые методики. Кадгерины
Кадгерины опосредуют межклеточную адгезию и участвуют в образовании клеточных соединений. Первыми членами этого семейства, которые были исследованы, были E-, N- и P-кадгерин [33]. В семействе кадгеринов, экспрессия Е-кадгерина связана с неинвазивным фенотипом опухолевых клеток. Действительно, подавление экспрессии Е-кадгерина представляет собой отличительный признак эпителиально-мезенхимальный перехода (Epithelial-mesenchymal transition, EMT), основного процесса, ответственного за распространение раковых клеток и метастазирование. Экспрессия других кадгеринов связана
с более агрессивным поведением опухоли при РМП. При уротелиальном раке Р-кадгерин экспрессируется гетерогенно, проявляя только базальную положительность в опухолях G1-G2 и периопухолевую положительность в G3.
В МНИРМП несколько групп исследовали роль различных подклассов кадгеринов. Wang и соавторы в когорте из 110 пациентов обнаружили связь между высокой экспрессией P-кадгерина и ухудшением БПВ (p=0,034), более того, P-кадгерин был независимым предиктором прогрессирования (HR 3,9, p=0,042), но не рецидива. Увеличение экспрессии N-кадгерина предсказывало БРВ (HR 1,39, p=0,007) в большом ретроспективном многоцентровом исследовании, включавшем 827 пациентов [34]. Несколькими годами ранее было обнаружено такое же прогностическое значение N-кадгерина (HR 5,88, p=0,02) с независимой ассоциацией между потерей E-кадгерина и БРВ (HR 4,15, p=0,02) [35].
В ретроспективном исследовании 233 пациентов с РМП у 27 пациентов наблюдалось прогрессирование: у 71% из них наблюдалось аберрантное окрашивание Е-кадгерина, в отличие от только 40% без прогрессирования (p=0,004). При анализе выживаемости аберрантная экспрессия Е-кадгерина была значимым предиктором ухудшения БПВ (p=0,005). В многофакторном анализе сильное окрашивание Е-кадгерином было независимо связано с риском прогрессирования (p=0,033) [36]. В недавнем исследовании, включившем 342 образца МНИРМП, пациенты с высоким уровнем экспрессии Е-кадгерина показали лучшую ОВ по сравнению с пациентами с низкой и промежуточной экспрессией (p=0,001), хотя никакой связи с рецидивом обнаружено не было [37]. Сурвивин
Сурвивин является членом семейства ингибиторов апоптоза и играет регуляторную роль в контроле клеточного деления. Он сверхэкспрессируется при злокачественных новообразованиях человека [38-42] и был предложен в качестве потенциального маркера для ранней диагностики РМП, особенно для МНИРМП. Ранние исследования РМП продемонстрировали, что экспрессия сурвивина была предиктором БРВ, БПВ, РСВ и ОВ [43,
44]. В ретроспективной серии из 74 МНИРМП сверхэкспрессия сурвивина (с использованием количественной оценки) коррелировала с риском развития рецидива (ИЯ 2,50, 95% ДИ 1,09-5,69, р=0,02) и прогрессированием (ИЯ 3,87, 95% С1 1,13-13,24, р=0.03) при многомерном анализе [42]. Совсем недавно Бгеуег с соавторами исследовали 233 пациентов с рТ1 РМП, 27 из которых имели прогрессирование; у 92% из них была выявлена сверхэкспрессия сурвивина (на основе качественной интерпретации), по сравнению с 61% у пациентов без прогрессирования (р=0,001). Более того, сверхэкспрессия сурвивина предсказывала худшую выживаемость без прогрессирования (БПВ) (р=0,003) [45].
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что избыточная экспрессия сурвивина предсказывает худший исход у пациентов с МНИРМП. Тем не менее, валидационные исследования все еще отсутствуют, и определение сверхэкспрессии до сих пор основано на различных критериях оценки. Рецепторы андрогенов
Более высокая частота рака мочевого пузыря у мужчин позволяют предположить, что эта опухоль может быть связана с эндокринной системой [46, 47]. В частности, рассматривается роль рецептора андрогена (АР) как в канцерогенезе, так и в прогрессировании рака мочевого пузыря [48, 49]. Снижение онкогенеза и смертности от рака мочевого пузыря у мышей, подвергшихся воздействию канцерогенов, наблюдалось у особей без уротелиального АР [50]. У мужчин с первичным раком мочевого пузыря и синхронным раком предстательной железы, получавших андрогенную депривацию, был более длительный БРВ для карциномы мочевого пузыря. В различных исследованиях описано, что изменение уровней экспрессии АР (высокая или низкая экспрессия), по-видимому, связано с худшим исходом и прогрессированием рака мочевого пузыря [51-52]. Недавний ретроспективный анализ показал значительно более высокую экспрессию мРНК АР в МНИРМП по сравнению с МИРМП [53].
В 2017 году Б1к1е и соавторы изучали экспрессию мРНК АР у 296 пациентов с рТ1 МНИРМП. Высокая экспрессия мРНК АР1 была связана с более длительными периодами БРВ (р=0,0007), БПВ (р=0,0420) и РСВ (р=0,0050) и была независимым предиктором для БРВ (р=0,0029) и РСВ (р=0,0119) при многофакторном регрессионном анализе Кокса. Эти данные были недавно подтверждены дальнейшим ретроспективным исследованием, в котором высокая экспрессия мРНК АК также была связана с более длительной ОВ у женщин (р =0,011) и лучшей РСВ у мужчин (р=0,044). Высокая экспрессия АР у более молодых пациентов коррелировала с более длительной БРВ (р=0,021), РСВ (р=0,014) и ОВ (р=0,007) [54]. Другое ретроспективное исследование, проведенное на 53 пациентах с МНИРМП, продемонстрировало, что низкая экспрессия мРНК АК была независимым предиктором БРВ при многофакторном анализе (ОР 0,202, 95% ДИ 0,048-0,841, р=0,028). В нем также описана тенденция к увеличению медианы БРВ для группы с высоким уровнем экспрессии (р=0,112), не достигающая значимости, возможно, из-за ограниченного числа событий и короткого периода наблюдения (п=10; 9,04 месяца). Что касается иммуногистохимической экспрессии АР, она была исследована у 40 пациентов с МНИРМП и ассоциирована с более низким риском первого (ИЯ 0,27, 95% ДИ 0,084-0,829, р=0,022) и множественного (ИЯ 0,39, 95% ДИ 0,161-0,927, р=0,033) рецидивов в МНИРМП при многофакторном анализе [55].
В целом, можно предположить, что экспрессия АР в МНИРМП играет защитную роль от рецидива заболевания и предсказывает лучший исход как у мужчин, так и у женщин. Тем не менее, для лучшего понимания этого явления необходимо больше доказательств и на более крупных когортах, в дополнение к сравнению результатов исследования мРНК и ИГХ анализа.
Иммунные и воспалительные биомаркеры
Иммунотерапия уротелиальной карциномы мочевого пузыря в настоящее время является обычной в клинической практике, поскольку данные свидетельствуют об иммуногенной активности рака мочевого пузыря. Следовательно, эта опухоль представляет
собой хорошую модель для исследования местных противоопухолевых реакций иммунной системы.
TILs и другие лейкоциты, ассоциированные с опухолью
Роль инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (Т^) в МНИРМП была исследована в ландшафте микроокружения опухоли. В ретроспективном исследовании, проведенном на низкодифференцированном МНИРМП у пациентов, не получавших БЦЖ, рецидив был связан с высоким уровнем CD3+ (ОЯ (отношение шансов) 5,8280; р=0,0102) и CD8+ (ОЯ 5,3257; р= 0,0092) уровнями Т^ при многомерном анализе [56]. Экспрессия CD103 -маркера CD8+ резидентных Т-клеток памяти исследовалась в 302 уротелиальных карциномах, 212 из которых были неинвазивными для мышц. Плотность внутриопухолевых CD103+ TILs показала возможную их роль в более благоприятном прогнозировании БРВ (ИЯ 0,6,р=0,013) и ОВ (ИЯ 0,36,р=0,002) [56].
Недавно в ретроспективном анализе 184 пациентов, не получавших системную химиотерапию / БЦЖ, были изучены ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ). ТАМб были связаны с более агрессивной биологией опухоли. Комбинация маркеров, таких как CD68, МАС387 и CLEVER-1/Stabilin1, была ассоциирована с большинством агрессивных опухолей и, по мнению авторов, ТАМб могут стать мишенями для новых стратегий лечения [57].
В недавней статье Dowell с соавторами подчеркивается важность микроокружения опухоли. С использованием 114 образцаов опухоли, собранных во время постановки диагноза, авторы обнаружили, что повышенное количество тучных клеток ГЬ-17+ ассоциировано с СК. Авторы предположили, что увеличенное количество Ш-17+ тучных клеток может влиять, возможно усиливая, на эффект иммунотерапии БЦЖ [58].
Наконец, в последние десятилетия также были исследованы функция и роль естественных клеток-киллеров (ЫК-клеток). КК-клетки, относительно редкая клеточная популяция в стенке мочевого пузыря, могут играть важную роль во время иммунотерапии
БЦЖ. При использовании системы in vitro человека и модели опухоли мыши in vivo, была описана цитотоксичность NK-клеток, индуцируемая БЦЖ. У мышей, у которых отсутствовала активность NK-клеток, наблюдался сбой иммунотерапии БЦЖ [58].
Экспрессия TILs в микроокружении опухоли может циклически усиливаться или подавляться, и дополнительные исследования для получения надежных доказательств по этому вопросу. Циклооксигеназа-2
Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) участвует в онкогенезе с помощью нескольких механизмов, включая ингибирование апоптоза, модуляцию иммунной системы и стимулирование ангиогенеза, которые влияют на адгезию эндотелия и молекулы клеточного цикла [59]. Сверхэкспрессия ЦОГ-2 была обнаружена при различных типах опухолей, включая РМП. Однако в ранних исследованиях сообщалось о корреляции между экспрессией ЦОГ-2 при РМП и клинико-патологическими и молекулярными особенностями, но не была продемонстрирована независимую связь с клиническими исходами [60, 61]. Tadin с соавторами изучили 127 пациентов с низкодифференцированным МНИРМП и обнаружили возможную защитную роль сверхэкспрессии ЦОГ-2 в отношении рецидива опухоли (HR 0,27, 95% ДИ 0,14-0,53, p <0,001). Авторы выдвигают гипотезу, что на начальных стадиях канцерогенеза сверхэкспрессия ЦОГ-2 может быть связана с иммунной и воспалительной реакцией организма: высокая экспрессия может быть маркером эффективной противоопухолевой активности. Потеря экспрессии ЦОГ-2 может свидетельствовать о необходимости дополнительной иммунотерапии [61]. PD-L1
PDCD1LG1 (Programmed cell death 1 ligand 1), или PD-L1 (Programmed death-ligand 1, PD-L1) - мембранный белок суперсемейства иммуноглобулинов, продукт гена CD274, лиганд рецептора PDCD1. Он экспрессируется антиген-представляющими клетками, ответственными за дезактивацию Т-лимфоцитов [61]. Опухолевые клетки могут приобретать
экспрессию PD-L1 и вмешиваться в надзорную активность иммунных клеток, способствуя избегания опухолью иммунного надзора. Иммунотерапия на основе PD-L1 показала многообещающие результаты при РМП, и возможная дополнительная роль PD-L1 в качестве прогностического биомаркера находится в стадии исследования. В исследовании, проведенном на 334 пациентах с раком мочевого пузыря рТ1, высокая экспрессия мРНК PD-L1 коррелировала с более длительной БРВ (ИЯ 0,48, 95% ДИ 0,31-0,72, р=0,0005). Однако совсем недавно Ауёт и соавторы, анализируя экспрессию ИГХ PD-L1, не смогли подтвердить эти результаты, хотя более низкая экспрессия PD-L1 была обнаружена у пациентов с рецидивом после лечения БЦЖ (р= 0,012) [62].
Как упоминалось выше, исследование этих потенциальных прогностических биомаркеров часто дает противоречивые результаты; тем не менее, можно определить для каждого маркера тенденцию, о которой сообщается как о предикторе лучшего или худшего исхода.
Новые биомаркеры для будущих оценок
В дополнение к описанным выше изученным биомаркерам были предложены другие потенциальные прогностические факторы для МНИРМП, все они нуждаются в дальнейшей оценке.
Метаболические пути глутатиона (GSH) могут опосредовать риск развития рецидива у пациентов с МНИРМП, получавших БЦЖ. В выборке из 414 образцов МНИРМП, полученных при ТУР или ТУР+БЦЖ, было проведено генотипирование 114 однонуклеотидных полиморфных вариантов в 21 гене пути GSH, показавшее, что наибольший эффект (ассоциация с худшим прогнозом) наблюдался для варианта гб7265992 GSH-синтетазы (р=0,0003) [63].
Изоформа DeltaNp63 белка р63 также была предметом недавних исследований на предмет ее возможной роли в МНИРМП. В частности, были изучены 134 пациента с рТ1 (131 пациенту вводили БЦЖ). При использовании специфических антител Дельта р63 было
показано, что экспрессия Дельта р63 может быть маркером хорошего прогноза. Этим пациентам могла бы помочь консервативная терапия. Сильными сторонами этого исследования были большая когорта и разнообразные терапевтические подходы [64].
В 2017 году Sanguedolce с соавторами [32] оценили сверхэкспрессию НБЯ2 и микросателлитную нестабильность MLH1 и MSH2 у 67 пациентов с рТ1 РМП высокой степени злоеачественоости. Было обнаружено, что потеря иммуногистохимической экспрессии МЬШ предсказывает БПВ только у пациентов, получавших БЦЖ; постепенное ухудшение выживаемости также коррелировало с увеличением количества измененных маркеров. При многофакторном анализе количество измененных молекулярных маркеров было единственным предиктором как БРВ, так и БПВ (^=0,0004, ^=0,0054). Чтобы лучше понять роль альфа-цепи БЯ человеческого антигена гистосовместимости НЬА класса II (НЬА-ОЯА) в онкогенезе РМП, Р1ао с сопаторами исследовали экспрессию мРНК HLA-DRA в образцах тканей как от МНИРМП (96 пациентов), так и от МИРМП (43 пациента). Более высокая экспрессия HLA-DRA была обнаружена при ОЗ (высокая степень злокачественности) МНИРМП по сравнению с МНИРМП с низкой степенью злокачественности Ф <0,05). Высокая экспрессия HLA-DRA была также обнаружена в МНИРМП, который прогрессировал до стадии рТ2. Низкая экспрессия HLA-DRA в МНИРМП была связана с лучшим прогнозом БПВ (^=0,004) [65].
Мутация гена-супрессора опухоли STAG2 часто обнаруживалась при РМП, особенно при МНИРМП, для которого она была предложена в качестве предиктора прогрессирования [66]. Совсем недавно иммуноокрашивание STAG2 было проведено в сочетании с другими прогностическими биомаркерами при НМИРМП. Низкодифференцированные МНИРМП без экспрессии STAG2 имели меньшую вероятность прогрессирования, чем БТАО2+ опухоли (^=0,008), и то же самое было продемонстрировано для пациентов с опухолями среднего и высокого риска согласно классификации американской ассоциации урологов ф=0,02).
В когорте из 86 пациентов с pT1 РМП высокой степени злокачественности была продемонстрирована связь между опухолевой экспрессией белка активации фибробластов-а (FAP, суррогатного маркера для ассоциированных с раком фибробластов) и прогрессированием РМП pT1. Пациенты, которые прогрессировали до pT2, показали более высокую экспрессию FAP по сравнению с пациентами без прогрессирования [67].
Изучая возможные генетические биомаркеры, способные предсказывать поведение НМИРМП, недавнее исследование оценивало, в частности, экспрессию гена BUB1 -контрольной точки митоза серин / треонинкиназы в 86 образцах с помощью количественного ПЦР-анализа в реальном времени. Сверхэкспрессия BUB1 была связана с прогрессированием (p=0,007) и, как было обнаружено в анализе in vitro, стимулировала пролиферацию клеток РМП. Авторы предполагают, что уровень экспрессии BUB1 может рассматриваться как потенциальный прогностический биомаркер при НМИРМП [68].
ИГХ-оценка тканевых биомаркеров является наиболее перспективным и недорогим рутинным инструментом для клинической практики. Однако дальнейшие исследования на однородных и больших группах пациентов должны позволить достичь консенсуса в отношении используемых методов, их преимуществ и ограничений. Молекулярные подтипы
Многообещающая прогностическая стратификациия была продемонстрирована для молекулярных подтипов МИРМП. Более того, химиотерапевтический ответ варьировал в зависимости от молекулярных подтипов РМП. Базальные опухоли характеризуются более агрессивным поведением и лучшей реакцией на терапию по сравнению с люминальными опухолями. Однако гораздо меньше известно о влиянии этих молекулярных подтипов на МНИРМП.
Данные исследований мышечно-неинвазивных карцином верхних мочевыводящих путей указывают на то, что люминальноподобные опухоли ассоциированы с неблагоприятным исходом [69]. Разные и контрастирующие результаты получены для
МНИРМП. Dadhania с соавторами сравнили различные молекулярные когорты (MDA, Lund) и показали худшие результаты РСВ и ОВ для базальных подтипов опухолей без мутаций p53 [70]. Rebola с соавторами анализировали 147 образцов МНИРМП с помощью ИГХ, используя маркеры CK5/6 и CK20. Они обнаружили, что опухоли высокой степени злокачественности pTa / pT1 демонстрировали худшие РСВ, БРВ и БПВ для люминального подтипа. Опухоли низкой степени злокачественности pTa показали худшую РСВ для базального фенотипа [71]. Наконец, ретроспективная работа Breyer с соавторами на 255 образцах pT1 РМП при использовании количественной ПЦР в реальном времени и ИГХ анализа продемонстрировала худшие прогнозы БПВ, РСВ и БРВ для люминального подтипа [72].
Hedegaard с соавторами исследовали 460 пациентов с МНИРМП, разделив их на три класса после анализа экспрессии генов и выявив худший БПВ для опухолей класса 2 ("Инфильтрированные" или "Геномически нестабильные") [3]. Чтобы подтвердить ранее разработанный показатель прогрессирования с помощью панели из 12 генов для прогнозирования прогрессирования до МИРМП, Dyrskjot и соавторы изучили 750 пациентов с МНИРМП. В этом многоцентровом проспективном исследовании они наблюдали худший прогноз БПВ для молекулярного подтипа "высокого риска" [73].
В настоящее время отсутствуют достоверные данные о молекулярных подтипах для прогнозирования течения заболевания CIS или выявления пациентов, которые будут реагировать на БЦЖ. По этой причине для МНИРМП проводились и продолжают проводиться полногеномные исследования с целью выявления связи с клиническими исходами.
Прогностические биомаркеры в МНИРМП Биомаркеры реакции на БЦЖ Реакция иммунных клеток PD-L1 и PD-1
Стандартным лечением пациентов с МНИРМП высокого риска является трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря (ТУРМП) с последующей инстилляцией Bacille Calmette Guerin (БЦЖ) в течение трех лет после биопсии [74]. Альтернативно, при опухолях высокого риска радикальная цистэктомия может быть выбором для пациентов с МНИРМП, не реагирующих на БЦЖ. Белки PD-1 (белок запрограммированной клеточной смерти 1) и PD-L1 ( лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1 ) представляют собой белки иммунной контрольной точки, которые действуют совместно как ингибирующие факторы, которые могут остановить или ограничить развитие Т-клеточного ответа. Антитела, нацеленные на эти белки, повышают противоопухолевый Т-клеточный иммунитет, блокируя ингибирующие сигналы, генерируемые этими белками. В 2016-2017 годах Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило несколько моноклональных антител анти-PD-L1/анти-PD-1 (атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб, ниволумаб и пембролизумаб) для пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, который рецидивировал после химиотерапии на основе платины.
В настоящее время необходим стандартный протокол оказания медицинской помощи пациентам, не соответствующим критериям отбора для операции или отказывающимся от цистэктомии. В 2020 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило использование ингибитора иммунных контрольных точек (ICI) пембролизумаба (анти-PD-l) для лечения невосприимчивого к БЦЖ МНИРМП высокого риска, если пациенты не соответствуют критериям отбора или не соглашаются на операцию. В настоящее время никакие потенциальные биомаркеры, способные предсказать реакцию на ICI для МНИРМП, не были подтверждены. Однако предварительное исследование 128 пациентов с уротелиальной карциномой Ta/T1 с сопутствующим наличием CIS оценило эффективность атезолизумаба в исследовании II фазы и продемонстрировало 18-месячную
БРВ 29% (90% ДИ 22-36%); 18-месячная БРВ у 54 пациентов с заболеванием Ta/T1 составила 45% (90% ДИ 34- 57%) [75].
Согласно исследованию Pierconti с соавторами в когорте из 65 случаев с первичным CIS, экспрессия PD-L1, оцененная с помощью иммуногистохимии (ИГХ), может выявить пациентов, не реагирующих на лечение БЦЖ [76].
В доклиническом исследовании с использованием мышиных моделей было обнаружено, что CD4+-клетки рекрутируются в микроокружение опухоли, но не активируются после БЦЖ. Одним из многообещающих подходов к повышению эффективности БЦЖ в будущем может быть активация этих рекрутированных Т-клеток [77].
Согласно другой недавней работе, положительный ответ на лечение БЦЖ, по-видимому, коррелирует с низкими серологическими уровнями CD4 и CD8 и одновременной высокой плотностью одних и тех же популяций лимфоцитов в опухолевой ткани, особенно неисчерпаемого подтипа CD8. Напротив, неудача лечения БЦЖ коррелировала с наличием истощенного CD8. Это может свидетельствовать о том, что истощение PD1/PD-L1 функционирует как потенциальный путь у пациентов, не реагирующих на БЦЖ [77].
В исследовании связи между экспрессией PD-L1 и реакцией на БЦЖ было рассмотрено 63 случая МНИРМП до лечения (31 человек, получивший БЦЖ, и 32 человека, не получившие БЦЖ) [78]. Исходная экспрессия PD-L1 наблюдалась у 25-28% не ответивших и 0-4% пациентов, ответивших на БЦЖ (p <0,01). Более того, концентрация CD4+ Т-клеток у пациентов, получавших предварительное лечение, была очень низкой среди пациентов с PD-L1+ без ответа и высокой среди пациентов с PD-L1- без ответа (p <0,01). Высокая экспрессия PD-L1 может предсказывать неблагоприятный ответ на БЦЖ и может быть предиктором, используемым для принятия терапевтических решений. Недавно было исследовано возможное использование иммуномодулирующей терапии для усиления эффектов лучевой терапии. Появляющиеся данные некоторых авторов свидетельствуют о том, что выработка противоопухолевого иммунного ответа может играть важную роль в
эффективности лучевой терапии. Это подтверждается доклинической работой на мышах in vivo с последующим анализом культуры in vitro, демонстрирующим, что фракционированная лучевая терапия приводит к усилению регуляции PD-L1 в опухолевых клетках за счет продукции CD8+ Т-лимфоцитов, индуцированных гамма-интерфероном (INF-g). Следовательно, блокирование оси PD-1/PD-L1 может усилить иммунный ответ в сочетании с фракционированной лучевой терапией [78]. Цитокины
После своего эндоцитоза через уротелий БЦЖ способствует развитию каскада событий, кульминацией которых является активация интерлейкинов и гамма-интерферона. Последний привлекает нейтрофилы, макрофаги и CD4/CD8 Т-лимфоциты, что в конечном итоге приводит к элиминации опухолевых клеток [79].
В исследовании 38 пациентов с CIS была предпринята попытка выявить факторы, способные отличить пациентов, отвечающих на БЦЖ, от пациентов, не отвечающих на БЦЖ до начала лечения. Было обнаружено, что пациенты с поляризованным Th1-ответом до лечения БЦЖ не отвечали на лечение. Авторы предположили, что БЦЖ или другие иммуномодуляторы, активирующие Th1 -ответ, не усиливают микроокружение, уже поляризованное в сторону Th1. Кроме того, они оценили реакцию Th2-ram гистопатологическими методами (т.е. соотношение ^2-поляризованных / Th1-поляризованных лимфоцитов, инфильтрацию тканей эозинофилами и уровни дегрануляции эозинофилов), разработав иммуногистохимический алгоритм для прогнозирования реакции на БЦЖ. По мнению авторов, ^2-ответ коррелирует с исходом после БЦЖ: только пациенты с ^2-ответом получают пользу от терапии БЦЖ. Ограничениями этого исследования являются небольшой размер выборки и ретроспективный характер исследования [79]. Pichler с соавторами пришли к аналогичным выводам после оценки Th2-поляризованного тканевого ответа при иммуногистохимическом анализе 40 образцов от пациентов с CIS, pTa и pT1 РМП. Авторы обнаружили положительную корреляцию между
ТЬ2-ответом и реакцией на БЦЖ; увеличение количества CD4-лимфоцитов было связано с улучшением БРВ. Однако анализ опухолевой ткани после БЦЖ, по-видимому, необходим для подтверждения сдвига в пользу Th1 у респондентов. Повышенная экспрессия GATA3, фактора транскрипции ^2-ответа, коррелировала с увеличением количества лимфоцитов T-Bet в иммунном микроокружении опухоли у 23 пациентов, получавших БЦЖ; увеличение количества лимфоцитов, проявляющих эти признаки, было ассоциировано с длительной БРВ. Сильной стороной этого исследования является проспективный подход и оценка иммуногистохимической, сывороточной и мочевой экспрессии образцов, собранных в 10 различных временных точках: до введения БЦЖ, во время индукции БЦЖ и во время наблюдения (3, 6, и 9 месяцев) [80].
Молекулярный анализ, опухолевая мутационная нагрузка
Количество соматических миссенс-мутаций, присутствующих в исходном образце опухоли, называется опухолевой мутационной нагрузкой (ОМН). В последние годы было обнаружено, что ОМН является биомаркером онкогенеза и иммунного ответа, поскольку он приводит к образованию неоантигенов, которые активируют иммуногенность Т-клеток для ингибирования опухолевых клеток [80, 81].
В недавней проспективной работе исследовались 105 пациентов с недавно диагностированным и ранее не лечившимся НМИРМП. Были проведено секвенирование экзонов (next generation sequencing NGS, секвенирование нового поколения с 341 и 410 панелями генов, ассоциированных с раком). Цель состояла в том, чтобы оценить наличие любого биомаркера перед лечением, способного определить, какие пациенты получат пользу от лечения БЦЖ. Было замечено, что пациенты с мутацией в гене синтазы простагландина Е2 ARID1a имеют худший прогноз БРВ после лечения БЦЖ. По мнению авторов, этот маркер также может стать терапевтической мишенью, например, путем разработки препаратов, влияющих на эпигенетику (ингибиторы метилтрансферазы EZH2). Кроме того, наличие герминальных минорных полиморфных вариантов в генах репарации повреждений
клеточной ДНК, особенно в гене ERCC2, по-видимому, ассоциировано с ОМН, что может уменьшать генетическую стабильность. ОМН также может повлиять на эффект системной терапии при ICI, хотя для подтверждения этих гипотез необходимы дальнейшие исследования [82]. Так, в недавней работе изучались 25 пациентов с первичны МНИРМП высокого риска: 10 прогрессирующих (T1) и 15 непрогрессирующих (12 T1, 3 Ta + CIS). Было показано, что пациенты, реагирующие на внутрипузырную терапию (непрогрессирующие), имеют более высокую частоту мутаций по сравнению пациентами с прогрессирующими опухолями [83].
Профилирование на основе РНК на 38 образцах МНИРМП показало, что сигнатура экспрессии микроокружения воспаленной опухоли (МВО), но не молекулярный подтип, может быть в большей степени ассоциирована с улучшением БРВ после иммунотерапии БЦЖ. Авторы отметили, что высокий иммунный показатель был связан с улучшением БРВ после иммунотерапии БЦЖ, демонстрируя важность предварительной обработки МВО для последующего определения ответа на БЦЖ [83]. FGFR, RRM1 и EZRIN
В последние годы были разработаны и начаты новые испытания для проверки препаратов-ингибиторов тирозинкиназы, поскольку показано, что часть МНИРМП характеризуется наличием соматических мутаций в соответствующих биохимических путях; при этом наиболее важной мишенью является FGFR3. Ингибитор FGFR1-4 Эрдафитиниб уже одобрен FDA для лечения пациентов с метастатической уротелиальной карциномой, и предварительная эффективность и безопасность в настоящее время оцениваются в исследовании II фазы, включающем пациентов с МНИРМП с соматическими мутациями или слияниями FGFR3 (NCT04172675). В дополнение к ингибиторам FGFR были изучены другие ингибиторы тирозинкиназы. Довитиниб - это мультикиназный ингибитор, который недавно был изучен в исследовании II фазы (n=13), включавшем пациентов с МНИРМП, не реагирующих на БЦЖ, с соматическими мутациями FGFR3. Только у пациентов как с
мутациями FGFR3, так и с повышенной экспрессией FGFR3 через шесть месяцев наблюдался полный ответ (33%), в то время как у пациентов только с экспрессией FGFR3 опухолевый ответ отсутствовал [84]. Гемцитабин является аналогом дезоксицитидина. Активные формы гемцитабина ингибируют синтез ДНК путем включения в цепь ДНК или путем ингибирования активности RRM1 (компонента холофермента рибонуклеотид-редуктазы). Доклинические и клинические данные указывают на то, что высокие уровни белка RRM1 связаны с резистентностью к гемцитабину при нескольких видах рака.
В 2009 году было обнаружено, что Эзрин, белок, участвующий в клеточной адгезии, механизмах миграции и эпителиально-мезенхимального перехода, может использоваться как прогностический маркер [85]. В исследовании 294 пациентов (152 получали БЦЖ, 63 - ММК и 79 - комбинацию эпирубицина и интерферона альфа-2Ь), согласно результатам многофакторного анализа, эзрин был единственным фактором, который коррелировал с неэффективностью лечения БЦЖ (р=0,022). Заключение
Использование стандартизированных и воспроизводимых биомаркеров для стратификации групп риска пациентов и принятия терапевтических решений по-прежнему остается актуальной задачей. Проблемы, в основном, связаны с внутри- и межопухолевой гетерогенностью, которая возникает на нескольких уровнях и в наибольшей степени проявляется в опухолях с различной гистологией. Тем не менее, вспомогательные методы, помимо гистологии, могли бы облегчить клиническую оценку и лучше идентифицировать пациентов, у которых повышен риск рецидива или переход от НМИРМП к МИРМП, в конечном итоге помогая отбирать пациентов, которым может потребоваться раннее радикальное вмешательство.
В этом обзоре изложена наиболее актуальная информация у по тканевым биомаркерам при МНИРМП. Несмотря на потенциально многообещающие результаты, большинство из этих исследований имели ограничения. Однако лишь в нескольких
исследованиях применялся проспективный подход, и в ряде работ использовались различные методы оценки или переменные пороговые значения, влияющие на возможность воспроизводимости исследований. Необходимость дальнейших исследований роли тканевых биомаркеров в прогнозировании рецидива или прогрессирования МНИРМП не вызывает сомнений, однако в повседневной практике следует уделять особое внимание экономически-эффективным инструментам, таким как иммуногистохимия. Список литературы
1. Kulkarni G.S., Hakenberg G.S., Gschwend O.W., et al. An updated critical analysis of the treatment strategy for newly diagnosed high-grade T1 (previously T1G3) bladder cancer. Eur Urol. 2010. V. 57. No.1. P. 60-70. DOI: 10.1016/j.eururo.2009.08.024
2. Babjuk M., Bohle A., Burger M., et al. EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: Update 2016. Eur Urol. 2017. V. 71. No. 3. P. 447-461. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.041.
3. Hedegaard J., Lamy P., Nordentoft I., et al. Comprehensive transcriptional analysis of early-stage urothelial carcinoma. Cancer Cell. 2016. V. 30. No. 1. P. 27-42. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.05.004.
4. Du J., Wang S.H., Yang Q., et al. p53 status correlates with the risk of progression in stage T1 bladder cancer: A meta-analysis. World J Surg Oncol. 2016. V. 14. No. 1. Article ID 137. DOI: 10.1186/s12957-016-0890-9.
5. D'Andrea D., Hassler M.R., Abufaraj M., et al. Progressive tissue biomarker profiling in non-muscle-invasive bladder cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2018. V. 18. No. 7. P. 695-703. DOI: 10.1080/ 14737140.2018.1474104.
6. Bruchbacher A., Soria F., Hassler M., et al. Tissue biomarkers in nonmuscle-invasive bladder cancer: Any role in clinical practice? Curr Opin Urol. 2018. V. 28. No. 6. P. 584-590. DOI: 10.1097/MOU.0000000000000546.
7. Sarkis A.S., Dalbagni G., Cordon-Cardo C., et al. Association of p53 nuclear overexpression
and tumor progression in carcinoma in situ of the bladder. J Urol. 1994. V. 152. No. 2. P. 388392. DOI: 10.1016/ S0022-5347(17)32745-3.
8. Sarkis A.S., Zhang Z., Cordoncardo C., et al. p53 nuclear overexpression and disease progression in Ta bladder carcinoma. Int J Oncol. 1993. V. 3. No. 2. P. 355-360. DOI: 10.3892/ijo.3.2.355.
9. Shariat S.F., Weizer A.Z., Green A., et al. Prognostic value of p53 nuclear accumulation and histopathologic features in T1 transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Urology. 2000. V. 56. No. 5. P. 735-740. DOI: 10.1016/S0090-4295(00)00756-1.
10. Santos L., Amaro T., Costa C., et al. Ki-67 index enhances the prognostic accuracy of the urothelial superficial bladder carcinoma risk group classification. Int J Cancer. 2003. V. 105. No. 2. P. 267-272. DOI: 10.1002/ijc.11049.
11. Shariat S.F., Zlotta A.R., Ashfaq R., et al. Cooperative effect of cell-cycle regulators expression on bladder cancer development and biologic aggressiveness. Mod Pathol. 2007. V. 20. No. 4. P. 445-459. DOI: 10.1038/modpathol.3800757.
12. Shariat S.F., Chade D.C., Karakiewicz P.I., et al. Combination of multiple molecular markers can improve prognostication in patients with locally advanced and lymph node positive bladder cancer. J Urol. 2010. V. 183. V. 1. P. 68-75. DOI: 10.1016/j.juro.2009.08.115.
13. Shariat S.F., Ashfaq R., Sagalowsky A.I., Lotan Y. Predictive value of cell cycle biomarkers in nonmuscle invasive bladder transitional cell carcinoma. J Urol. 2007. V. 177. No. 2. P. 481487. DOI: 10.1016/j.juro.2006.09.038.
14. Liukkonen T., Rajala P., Raitanen M., et al. Prognostic value of MIB-1 score, p53, EGFr, mitotic index and papillary status in primary superficial (Stage pTa/T1) bladder cancer: A prospective comparative study. Eur Urol. 1999. V. 36. No. 5. P. 393-400. DOI: 10.1159/000020039.
15. Lopez-Beltran A., Luque R.J., Alvarez-Kindelan J., et al. Prognostic factors in stage T1 grade 3 bladder cancer survival: The role of G1-s modulators (p53, p21Waf1, p27kip1, cyclin D1,
and cyclin D3) and proliferation index (ki67-MIB1). Eur Urol. 2004. V. 45. No. 5. P. 606-612. DOI: 10.1016/ j.eururo.2003.11.011.
16. Passoni N., Gayed B., Kapur P., et al. Cell-cycle markers do not improve discrimination of EORTC and CUETO risk models in predicting recurrence and progression of non-muscle-invasive high-grade bladder cancer. Urol Oncol Semin Orig Investig. 2016. V. 34. No. 11. P. 485e7-\-485.e14. DOI: 10.1016/ j.urolonc.2016.05.014.
17. Passoni N.M., Shariat S.F., Bagrodia A., et al. Concordance in biomarker status between bladder tumors at time of transurethral resection and subsequent radical cystectomy: Results of a 5-year prospective study. Bladder Cancer. 2016. V. 2. No. 1. P. 91-99. DOI: 10.3233/BLC-150036.
18. Ko K., Jeong C.W., Kwak C., et al. Significance of ki-67 in non- muscle invasive bladder cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017. V. 8. No. 59. P. 100614-100630. DOI: 10.18632/oncotarget.21899.
19. Culpan M., Turan T., Ozkanli S.S., et al. Prognostic and clinicopathologic value of ki-67 and profilin 1 immunohistochemical expression in primary pT1 urothelial bladder cancer. J Cancer Res Ther. 2021. V. 17. No. 2. P. 434-442. DOI: 10.4103/jcrt.JCRT_408_19.
20. Harsanyi S., Ziaran S., Bevizova K., et al. The prognostic value of e-cadherin and ki-67 compared to standard histopathologic examination in non-muscle invasive bladder cancer. Bratisl Med J. 2020. V. 121. No. 6. P. 444-449. DOI: 10.4149/BLL_2020_072.
21. Lillesand M., Kvikstad V., Mangrud O.M., et al. Mitotic activity index and CD25+ lymphocytes predict risk of stage progression in non-muscle invasive bladder cancer. PLoS One. 2020. V. 15. No. 6. Article ID e0233676. DOI: 10.1371/journal.pone.0233676.
22. Hernandez S., Lôpez-Knowles E., Lloreta J., et al. FGFR3 and Tp53 mutations inT1G3 transitional bladder carcinomas: Independent distribution and lack of association with prognosis. Clin Cancer Res. 2005. V. 11. No. 15. P. 5444-5450. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-05-0122.
23. Hernández S., López-Knowles E., Lloreta J., et al. Prospective study of FGFR3 mutations as a prognostic factor in nonmuscle invasive urothelial bladder carcinomas. J Clin Oncol. 2006. V. 24. No. 22. P. 3664-3671. DOI: 10.1200/jc0.2005.05.1771.
24. Pouessel D., Neuzillet Y., Mertens L.S., et al. Tumor heterogeneity of fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) mutations in invasive bladder cancer: Implications for perioperative anti-FGFR3 treatment. Ann Oncol. 2016. V. 27. No. 7. P. 1311-1316. DOI: 10.1093/annonc/mdw170.
25. Wolff A.C., M Hammond E.H., Hicks D.G., et al. Recommendation for HER2 testing in breast cancer. NIH Public Access Author Manuscr. 2014. V. 23. No. 1. P. 1-7. DOI: 10.5858/arpa.2013-0953-SA.Recommendations.
26. Kunz P.L., Mojtahed A., Fisher G.A., et al. HER2 expression in gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma in a US population: Clinicopathologic analysis with proposed approach to HER2 assessment. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2012. V. 20. No. 1. P. 13-24. DOI: 10.1097/PAI.0b013e31821c821c.
27. Joensuu H., Kellokumpu-Lehtinen P-L., Bono P., et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast. N Engl J Med. 2006. V. 354. No. 8. P. 809-820. DOI: 10.1056/NEJMoa053028.
28. Olsson H., Fyhr I.M., Hultman P., Jahnson S. HER2 status in primary stage T1 urothelial cell carcinoma of the urinary bladder. Scand J Urol Nephrol. 2012. V. 46. No. 2. P. 102-107. DOI: 10.3109/00365599.2011.637955.
29. Chen P.C.H., Yu H.J., Chang Y.H., Pan C.C. Her2 amplification distinguishes a subset of non-muscle-invasive bladder cancers with a high risk of progression. J Clin Pathol. 2013. V. 66. No. 2. P. 113-119. DOI: 10.1136/jclinpath-2012-200944.
30. Lim S.D., Cho Y.M., Choi G.S., et al. Clinical significance of substaging and her2 expression in papillary nonmuscle invasive urothelial cancers of the urinary bladder. J Korean Med Sci. 2015. V. 30. No. 8. P. 1068-1077. DOI: 10.3346/jkms.2015.30.8.1068.
31. Breyer J., Wirtz R.M., Otto W., et al. Predictive value of molecular subtyping in MHHPMn by RT-qPCR of ERBB2, ESR1, PGR and MKI67 from formalin fixed TUR biopsies. Oncotarget. 2017. V. 8. No. 40. P. 67684-67695. DOI: 10.18632/oncotarget.18804.
32. Sanguedolce F., Cormio A., Massenio P., et al. Altered expression of HER-2 and the mismatch repair genes MLH1 and MSH2 predicts the outcome of T1 high-grade bladder cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2018. V. 144. No. 4. P. 637-644. DOI: 10.1007/s00432-018-2593-9.
33. Bryan R.T, Tselepis C. Cadherin switching and bladder cancer. J Urol. 2010. V. 184. No. 2. P. 423-431. DOI: 10.1016/j.juro.2010.04.016.
34. Wang P., Lin S.L., Zhang L.H., et al. The prognostic value of p-cadherin in non-muscle-invasive bladder cancer. Eur J Surg Oncol. 2014. V. 40. No. 3. P. 255-259. DOI: 10.1016/j.ejso.2013.12.018.
35. AbufarajM., Shariat S.F., Haitel A., et al. Prognostic role of n-cadherin expression in patients with non-muscle-invasive bladder cancer. Urol Oncol Semin Orig Investig. 2017. V. 35. No. 5. P. 264-271. DOI: 10.1016/ j.urolonc.2017.01.012.
36. Liu B., Miyake H., Nishikawa M., Fujisawa M. Expression profile of epithelial- mesenchymal transition markers in non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder: Correlation with intravesical recurrence following transurethral resection. Urol Oncol Semin Orig Investig. 2015. V. 33. No. 3. P. 110e11-110e18. DOI: 10.1016/j.urolonc.2014.08.012.
37. Otto W., Breyer J., Herdegen S., et al. WHO 1973 grade 3 and infiltrative growth pattern proved, aberrant e-cadherin expression tends to be of predictive value for progression in a series of stage T1 high-grade bladder cancer after organ-sparing approach. Int Urol Nephrol. 2017. V. 49. No. 3. P. 431-437. DOI: 10.1007/s11255-016-1491-9.
38. Ambrosini DCAG, Adida C, Sirugo G. Induction of apoptosis and inhibition of cell proliferation by survivin gene targeting. J Biol Chem. 1998. V. 273. No. 18. P. 11177-11182. DOI: 10.1074/jbc.273.18.11177.
39. Ambrosini G., Colette A., Altieri D. A nover anti-apoptosis gene, survivin, expressed in cancer and lymphoma. Nat Med. 1997. V. 3. No. 8. P. 917-921. DOI: 10.1038/ nm0897-917.
40. Schultz I.J., Witjes J.A., Swinkels D.W., de Kok J.B. Bladder cancer diagnosis and recurrence prognosis: Comparison of markers with emphasis on survivin. Clin Chim Acta. 2006. V. 368. No. 1-2. P. 20-32. DOI: 10.1016/j.cca.2005.12.036.
41. Shariat S.F., Ashfaq R., Karakiewicz P.I., et al. Survivin expression is associated with bladder cancer presence, stage, progression, and mortality. Cancer. 2007. V. 109. No. 6. P. 1106-1113. DOI: 10.1002/cncr.22521.
42. Karam J.A., Lotan Y., Ashfaq R., et at. Survivin expression in patients with non-Muscle-Invasive urothelial cell carcinoma of the bladder. Urology. 2007. V. 70. No. 3. P. 482-486. DOI: 10.1016/j.urology.2007.05.009.
43. Scosyrev E., Noyes K., Feng C., Messing E. Sex and racial differences in bladder cancer presentation and mortality in the US. Cancer. 2009. V. 115. 1. P. 68-74. DOI: 10.1002/cncr.23986.
44. Burge F., Kockelbergh R. Closing the gender gap: Can we improve bladder cancer survival in women? - a systematic review of diagnosis, treatment and outcomes. Urol Int. 2016. V. 97. No. 4. P. 373-379. DOI: 10.1159/000449256.
45. Miyamoto H., Yang Z., Chen Y.T., et al. Promotion of bladder cancer development and progression by androgen receptor signals. J Natl Cancer Inst. 2007. V. 99. No. 7. P. 558-568. DOI: 10.1093/jnci/djk113.
46. Hsu J.W., Hsu I., Xu D., et al. Decreased tumorigenesis and mortality from bladder cancer in mice lacking urothelial androgen receptor. Am J Pathol. 2013. V. 182. No. 5. P. 1811-1820. DOI: 10.1016/ j.ajpath.2013.01.018.
47. Imada S., Akaza H., Ami Y., et al. Promoting effects and mechanisms of action of androgen in bladder carcinogenesis in male rats. Eur Urol. 1997. V. 31. No. 3. P. 360-364. DOI: 10.1159/000474484.
48. Lin C., Yin Y., Stemler K., et al. Constitutive b-catenin activation induces male-specific tumorigenesis in the bladder urothelium. Cancer Res. 2013. V. 73. No. 19. P. 5914-5925. DOI: 10.1158/0008- 5472.CAN-12-4198.
49. Izumi K., Taguri M., Miyamoto H., et al. Androgen deprivation therapy prevents bladder cancer recurrence. Oncotarget. 2014. V. 5. No. 24. P. 12665-12674. DOI: 10.18632/oncotarget.2851.
50. Zheng Y., Izumi K., Yao J.L., Miyamoto H. Dihydrotestosterone upregulates the expression of epidermal growth factor receptor and ERBB2 in androgen receptor-positive bladder cancer cells. Endocr Relat Cancer. 2011. V. 18. No. 4. P. 451-464. DOI: 10.1530/ERC-11-0010.
51. Mashhadi R., Pourmand G., Kosari F., et al. Role of steroid hormone receptors in formation and progression of bladder carcinoma: A case-control study. Urol J. 2014. V. 11. No. 6. P. 1968-1973.
52. Boorjian S., Ugras S., Mongan N.P., et al. Androgen receptor expression is inversely correlated with pathologic tumor stage in bladder cancer. Urology. 2004. V. 64. No. 2. P. 383388. DOI: 10.1016/j.urology.2004.03.025.
53. Tuygun C., Kankaya D., Imamoglu A., et al. Sex-specific hormone receptors in urothelial carcinomas of the human urinary bladder: A comparative analysis of clinicopathological features and survival outcomes according to receptor expression. Urol Oncol Semin Orig Investig. 2011. V. 29. No. 1. P. 43-51. DOI: 10.1016/j.urolonc.2009.01.033.
54. Sikic D., Breyer J., Hartmann A., et al. High androgen receptor mRNA expression is independently associated with prolonged cancer-specific and recurrence-free survival in stage T1 bladder cancer. Transl Oncol. 2017. V. 10. No. 3. P. 340-345. DOI: 10.1016/j.tranon.2017.01.013.
55. Yasui M., Kawahara T., Izumi K., et al. Androgen receptor mRNA expression is a predictor for recurrence-free survival in non-muscle invasive bladder cancer. BMC Cancer. 2019. V. 19. No. 1. P. 1-6. DOI: 10.1186/ s12885-019-5512-9.
56. Krpina K., Babarovic E., JonjicN. Correlation of tumor-infiltrating lymphocytes with bladder cancer recurrence in patients with solitary low-grade urothelial carcinoma. Virchows Arch. 2015. V. 467. No. 4. P. 443-438. DOI: 10.1007/s00428- 015-1808-6.
57. Bostrom M.M., Irjala H., Mirtti T., et al. Tumor- associated macrophages provide significant prognostic information in urothelial bladder cancer. PLoS One. 2015. V. 10. No. 7. Article ID e0133552. DOI: 10.1371/ journal.pone.0133552.
58. Brandau S., Riemensberger J., Jacobsen M., et al. NK cells are essential for effective BCG immunotherapy. Int J Cancer. 2001. V. 92. No. 5. P. 697-702. DOI: 10.1002/1097-0215(20010601)92:5<697:aid-ijc1245>3.0.co;2-z..
59. Shariat S.F., Matsumoto K., Kim J., et al. Correlation of cyclooxygenase-2 expression with molecular markers, pathological features and clinical outcome of transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol. 2003. V. 170. No. 3. P. 985-589. DOI: 10.1097/01.ju.0000080401.85145.ee.
60. Margulis V., Shariat S.F., Ashfaq R., et al. Expression of cyclooxygenase-2 in normal urothelium, and superficial and advanced transitional cell carcinoma of bladder. J Urol. 2007. V. 177. No. 3. P. 1163-1168. DOI: 10.1016/j.juro.2006.10.033.
61. Tadin T., Krpina K., Stifter S. Lower cyclooxygenase-2 expression is associated with recurrence of solitary non-muscle invasive bladder carcinoma. Diagn Pathol. 2012. V. 7. No. 1. Article ID 152. DOI: 10.1186/1746-1596- 7-152.
62. Breyer J., Wirtz R.M., Otto W., et al. High PDL1 mRNA expression predicts better survival of stage pT1 non-muscle-invasive bladder cancer (MHHPMn) patients. Cancer Immunol Immunother. 2018. V. 67. No. 3. P. 403-412. DOI: 10.1007/s00262-017-2093-9.
63. Ke H-L., Lin J., Ye Y., et al. Genetic variations in glutathione pathway genes predict cancer recurrence in patients treated with transurethral resection and bacillus calmette-guerin instillation for non-muscle invasive bladder cancer. Ann Surg Oncol. 2015. V. 22. No. 12. P. 4104-4110. DOI: 10.1245/ s10434-015-4431-5.
64. Gaya J.M., Lopez-Martinez J.M., Karni-Schmidt O., et al. DNp63 expression is a protective factor of progression in clinical high grade T1 bladder cancer. J Urol. 2015. V. 193. No. 4. P. 1144-1150. DOI: 10.1016/j.juro.2014.10.098.
65. Piao X-M., Kang H.W., Jeong P., et al. A prognostic immune predictor, HLA-DRA, plays diverse roles in non-muscle invasive and muscle invasive bladder cancer. Urol Oncol. 2021. V. 39. No. 4. P. 237.e21-237.e29. DOI: 10.1016/j.urolonc.2020.11.017.
66. Taber A., Park Y., Lelo A., Prip F., et al. STAG2 as a prognostic biomarker in low-grade non-muscle invasive bladder cancer. Urol Oncol. 2021. V. 39. No. 7. P. 438.e1-458e9. DOI: 10.1016/j.urolonc.2021.02.007.
67. Muilwijk T., Akand M., Daelemans S., et al. Stromal marker fibroblast activation protein drives outcome in T1 non- muscle invasive bladder cancer. PLoS One. 2021. V. 16. No. 9. Article ID e0257195. DOI: 10.1371/ journal.pone.0257195.
68. Piao X-M., You C., Byun Y.J., et al. Prognostic value of BUB1 for predicting non-Muscle-Invasive bladder cancer progression. Int J Mol Sci. 2021. V. 22. No. 23. Article ID 12756. DOI: 10.3390/ijms222312756.
69. Choi W., Porten S., Kim S., et al. Identification of distinct basal and luminal subtypes of muscle-invasive bladder cancer with different sensitivities to frontline chemotherapy. Cancer Cell. 2014. V. 25. No. 2. P. 152-165. DOI: 10.1016/j.ccr.2014.01.009.
70. Dadhania V., Zhang M., Zhang L., et al. Meta-analysis of the luminal and basal subtypes of bladder cancer and the identification of signature immunohistochemical markers for clinical use. EBioMedicine. 2016. V. 12. P. 105-117. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.08.036.
71. Rebola J., Aguiar P., Blanca A., et al. Predicting outcomes in non-muscle invasive (Ta/T1) bladder cancer: the role of molecular grade based on luminal/basal phenotype. Virchows Arch. 2019. V. 475. No. 4. P. 445-455. DOI: 10.1007/s00428-019-02593-x.
72. Breyer J., Wirtz R.M., Otto W., et al. In stage pT1 non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC), high KRT20 and low KRT5 mRNA expression identify the luminal subtype and
predict recurrence and survival. Virchows Arch Int J Pathol. 2017. V. 470. No. 3. P. 267-274. DOI: 10.1007/s00428- 017-2064-8.
73. Dyrskj0t L., Reinert T., Algaba F., et al. Prognostic impact of a 12-gene progression score in non-muscle-invasive bladder cancer: A prospective multicentre validation study. Eur Urol. 2017. V. 72. No.3. P. 461-469. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.05.040.
74. Balar A.V., Kamat A.M., Kulkarni G.S., et al. Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle- invasive bladder cancer unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021. V. 22. No. 7. P. 919930. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00147-9.
75. Black P.C., Tangen C., Singh P., et al. Phase II trial of atezolizumab in BCG-unresponsive non-muscle invasive bladder cancer: SWOG S1605 (NCT #02844816). J Clin Oncol. 2021. V. 39. No. 15. Suppl. P. 4541-4541. DOI: 10.1200/Jœ.2021.39.15_suppl.4541.
76. Pierconti F., Raspollini M.R., Martini M., et al. PD-L1 expression in bladder primary in situ urothelial carcinoma: evaluation in BCG-unresponsive patients and BCG responders. Virchows Arch Int J Pathol. 2020. V. 477. No. 2. P. 269-277. DOI: 10.1007/s00428-020-02755-2.
77. Kates M., Nirschl T., Sopko N.A., et al. Intravesical BCG induces CD4+ T-cell expansion in an immune competent model of bladder cancer. Cancer Immunol Res. 2017. V. 5. No. 7. P. 594-603. DOI: 10.1158/2326- 6066.CIR-16-0267.
78. Kates M., Matoso A., Choi W., et al. Adaptive immune resistance to intravesical BCG in non-muscle invasive bladder cancer: Implications for prospective BCG-unresponsive trials. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 2020. V. 26. No. 4 P. 882-891. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-1920.
79. Boegemann M., Aydin A.M., Bagrodia A., Krabbe L-M.Prospects and progress of immunotherapy for bladder cancer. Expert Opin Biol Ther. 2017. V. 17. No. 11. P. 14171431. DOI: 10.1080/14712598.2017.1366445.
80. Pichler R., Gruenbacher G., Culig Z., et al. Intratumoral Th2 predisposition combines with an increased Th1 functional phenotype in clinical response to intravesical BCG in bladder cancer. Cancer Immunol Immunother CII. 2017. V. 66. No. 4. P. 427-440. DOI: 10.1007/s00262-016-1945-z.
81. Goodman A.M., Kato S., Bazhenova L., et al. Tumor mutational burden as an independent predictor of response to immunotherapy in diverse cancers. Mol Cancer Ther. 2017. V. 16. No. 11. P. 2598-2608. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0386.
82. Gubin M.M., ZhangX., Schuster H., et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens. Nature. 2014. V. 515. No. 7528. P. 577-581. DOI: 10.1038/nature13988.
83. Meeks J.J., Carneiro B.A., Pai S.G., et al. Genomic characterization of high-risk non-muscle invasive bladder cancer. Oncotarget. 2016. V. 7. No. 46. P. 75176-75184. DOI: 10.18632/oncotarget.12661.
84. Deng X., Yang X., Cheng Y., et al. GSTP1 and GSTO1 single nucleotide polymorphisms and the response of bladder cancer patients to intravesical chemotherapy. Sci Rep. 2015. V. 5. Article ID 14000. DOI: 10.1038/srep14000.
85. Hahn N.M., Bivalacqua T.J., Ross A.E., et al. A phase II trial of dovitinib in BCG-unresponsive urothelial carcinoma with FGFR3 mutations or overexpression: Hoosier cancer research network trial HCRN 12-157. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. 2017. V. 23. No. 12. P. 3003-3011. DOI: 10.1158/ 1078-0432.CCR-16-2267.
