CC BY
19
сч о сч
DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-1-10-16
С~)1
Мутации в генах эстрогенового рецептора а (ESR1) и киназы семейства SRC (LYN), ассоциированные g с резистентностью к гормонотерапии рака яичников
>-
и
о _|
о
о
сс <
-i Е.А. Шестакова о
2 Группа молекулярных маркеров опухолей лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей
Z НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр
to онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24 ш о Z
< Контакты: Елена Анатольевна Шестакова elenaanshestakova@mail.ru о
< В последнее время появляются многочисленныеданные о мутациях в гене ESR1 (mutESR1), кодирующем эстро->-,„ геновый рецептор а (ЭРа), и гене, кодирующем белок из семейства SRC нерецепторных тирозинкиназ, s LYN (mutLYN), ассоциированных с резистентностью опухолей к эндокринной терапии. Такие мутации могут s рассматриваться в качестве маркеров эффективности эндокринной терапии. В случае гинекологических © злокачественных новообразований, включая рак яичников, наиболее часто наблюдаются mutESR1, а именно
ESR1L536H/p/r/v, esR1Y537S/n/c/h, ESR1D538G, возникающие при лечении пациенток с использованием гормонотерапии, ас в особенности ингибиторов ароматазы. Идентифицированы также mutLYN: LYNE159K, LYND189Y, LYNK209N, LYNA370T,
x LYNG418R, LYNA503D. Мутации в генах ESR1 и LYN ассоциированы с резистентностью к эндокринной терапии рака
>s яичников, так как увеличивают транскрипционную активность ЭРа и каталитическую активность киназы LYN
О соответственно. Кроме того, наблюдается взаимосвязь генов ESR1 и LYN на уровне кодируемых ими белков,
^ так как киназы семейства SRC, к которым относится LYN, активируют транскрипцию генов-мишеней ЭРа, фос-
К форилируя рецептор по аминокислотному остатку Y537. При этом в опухолях с резистентностью к эндокрин-
ной терапии наиболее часто выявляются мутации ЭРа по аминокислоте Y537.
Задачей обзорной статьи был анализ клинических корреляций mutESR1 и mutLYN и резистентности рака яичников к эндокринной терапии, раскрывающий перспективы использования mutESR1 и mutLYN в качестве новых предиктивных маркеров и поиска более эффективных противоопухолевых средств. Обсуждены данные, представленные в поисковой системе PubMed за последние 20 лет, полученные с использованием следующих >< ключевых слов: ESR1, LYN, mutation(s), estrogen receptor а ^а), kinase LYN, SRC family kinases, ovarian cancer,
с gynecologic(al) cancer.
и
> Ключевые слова: ген ESR1, ген LYN, мутация, прогноз, рак яичников, резистентность, эстрогеновый рецептор а,
киназа LYN, эндокринная терапия
Для цитирования: Шестакова Е.А. Мутации в генах эстрогенового рецептора а (ESR1) и киназы семейства SRC (LYN), ассоциированные с резистентностью к гормонотерапии рака яичников. Успехи молекулярной онкологии 2021;8(1):10-6. DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-1-10-16.
ш с; о
Ж.
Estrogen receptor a (ESR1) and SRC family kinase (LYN) gene's mutations associated with ovarian cancer endocrine therapy resistance
E.A. Shestakova
Tumor Molecular Marker Group of Experimental Diagnostics and Tumor Biotherapy Laboratory, Research Institute of Experimental Diagnostics and Tumor Therapy, N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow 115478, Russia
Contacts: Elena Anatolevna Shestakova elenaanshestakova@mail.ru
Recently multiple data accumulated concerning mutations in the ESR1 gene coding estrogen receptor a (mutESR1) and in the LYN gene coding non receptor tyrosine kinase SRC family member (mutLYN) that are associated with endocrine therapy resistance and that could be considered as markers of endocrine therapy efficiency. In case of gynecologic cancers including ovarian cancer the most frequent mutESR1 are ESR1L536H/P/R/V, ESR1Y537S/N/C/H, ESR1D538G that emerge in the course of hormonotherapy especially using aromatase inhibitors. mutLYN including LYNE159K, LYND189Y,
LYNK209N, LYNA370T, LYNG41SR, LYNA503Dare also identified. mutESRI and mutLYN increase transcriptional activity of estrogen receptor a (ERa) coded with ESR1 gene and catalytic activity of LYN kinase inducing endocrine therapy resistance. Interdependence of ESR1 and LYN genes is revealed at the level of proteins that they code as the kinases of the SRC family including LYN activate ERa-dependent transcription due to the phosphorylation of ERa at Y537 amino-acid residue that is the most frequently mutated in tumors with endocrine therapy resistance.
The aim of the review is revealing the clinical correlations of mutESRI and mutLYN with the ovarian cancer endocrine therapy resistance that opens perspectives of mutESRI and mutLYN use as new predictive markers of ovarian cancer and development of more efficient anti-tumor medicaments. In the review the information obtained from PubMed database for the last 20 years using the following key words: ESR1, LYN, mutation(s), estrogen receptor a (ERa), LYN kinase, SRC family kinases, ovarian cancer, gynecologic(al) cancer is discussed.
Keywords: ESR1 gene, LYN gene, mutation, prognosis, ovarian cancer, resistance, estrogen receptor a, LYN kinase, endocrine therapy
For citation: Shestakova E.A. Estrogen receptor a (ESR1) and SRC family kinase (LYN) gene's mutations associated with ovarian cancer endocrine therapy resistance. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in Molecular Oncology 2021;8(1):10-6. (In Russ.). DOI: 10.17650/2313-805X-2021-8-1-10-16.
сч О СЧ
>-
(J
о
—I
о и z о
ОС <
о ж.
введение
Резистентность к эндокринной терапии представляет собой одну из основных проблем лечения гинекологических злокачественных новообразований. Несмотря на всестороннее изучение резистентности к гормонотерапии [1, 2], в последние годы появляются новые данные о еще недостаточно изученном механизме возникновения резистентности к эндокринной терапии, связанном с появлением мутаций в самом гене ESR1 (mutESRI) [3—9], а также в гене нерецептор-ной тирозинкиназы семейства SRC LYN (mutLYN) [10, 11]. В связи с этим в ряде лабораторий стали изучать mutESR1 и mutLYN в качестве потенциальных мишеней противоопухолевой терапии, а также прогностических и предиктивных биомаркеров, предсказывающих ее эффективность.
В опухолях яичников наиболее часто выявляются mutESR1: ESR1L536H/F/R/V, ESR1Y537S/N/C/H, ESR1D538G, несколько реже - ESR1E380Q, ESR1V422del, ESR1S463F, ESR1L469V (см. рисунок). Эти мутации во многих случаях появляются в ходе проведения гормонотерапии и особенно с использованием ингибиторов ароматазы [7-9]. В гене LYN идентифицированы мутации LYNE159K, LYND189Y, LynK209N, LYNA370T, LYNG418R, LYNA503D (см. рисунок) [10, 11]. Как правило, mutESR1 и mutLYN увеличивают транскрипционную активность эстрогенового рецептора а (ЭРа), кодируемого геном ESR1, и каталитическую активность киназы LYN, соответственно, переводя как ЭРа, так и LYN в активное состояние и вызывая таким образом резистентность гормонозависимых видов рака к эндокринной терапии [4-7, 9, 10]. Кроме того, гены ESR1 и LYN взаимосвязаны также на уровне кодируемых ими белков, так как киназы семейства SRC, к которым относится LYN, фосфорилируют ЭРа по аминокислотному остатку Y537, активируя ЭРа-зависимую транскрипцию [12-14]. Следует отметить, что мутация ЭРа по аминокислоте Y537, которая приводит к его активации, является наиболее частой в опухолях с резистентностью к эндокринной терапии [3-9].
В связи с изложенным целью данной обзорной статьи является анализ корреляций mutESR1 и mutLYN
с резистентностью к эндокринной терапии рака яичников. Перспективы использования mutESRI и mutLYN в качестве новых предиктивных маркеров особенно актуальны в наши дни в связи с увеличением проведения эндокринной терапии рака яичников и поиском более эффективных противоопухолевых средств.
В данном обзоре представлены сведения, полученные в поисковой системе PubMed за последние 20 лет с использованием следующих ключевых слов: ESR1, estrogen receptor a (ERa), LYN, mutation(s), LYN, SRC family kinases, ovarian cancer, gynecologic(al) malignancies, gynecologic(al) cancer.
роль мутаций в гене эстрогенового рецептора а (esri) в прогнозе резистентности к гормонотерапии ракаяичников
Активирующие мутации в гене ESR1 (mutESRI) наиболее часто возникают в гормонозависимых опухолях в результате эндокринной терапии с использованием в основном ингибиторов ароматазы [7—9]. В последнее время эндокринная терапия применяется не только в лечении рака молочной железы, для которого она является стандартом в течение многих десятилетий, но и рака яичников.
В соответствии с рекомендациями RUSSCO в лечении злокачественных эпителиальных опухолей яичников, кроме химиотерапевтических средств, применяется также и гормонотерапия с использованием антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы [15]. По рекомендациям ESMO—ESGO [16], показанием к применению эндокринной терапии в случае эпителиальных опухолей яичников является увеличение экспрессии ЭР в ткани опухоли, являющееся предиктивным маркером ответа на эндокринную терапию [17—19].
При проведении эндокринной терапии рака яичников часто наблюдается появление активирующих мутаций mutESRI, расположенных в лиганд-связы-вающем домене ЭР и приводящих к изменению аминокислот в позициях 536-538 (ESR1L536H/p/R/v, ESR1Y537S/N/C/H/D, ESR1D538G) и в меньшей степени в других сайтах, таких
ю
< >
а
<
о
а.
в;
о ж.
и >
сч О сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж.
ю ш и
Z <
>
а
<
о m
q
s; 5
о
о 00
13 и
m >
tin Ю . . - .
m m СП ГО ^ LTI
LTlLTl LO LO Un
>0- _| > Q CC
AF1 DBD NLS LBD/AF2
595
>
ij
Q
m о
5
<
SH2
KD
1
512
Структура мутированных ЭРа (а) и LYN (б) с расположением аминокислотных остатков, измененных в результате мутаций в генах ESR1 и LYN соответственно: а — все аминокислоты в ЭРа, появившиеся в результате мутаций в гене ESR1, расположены в лиганд-связывающем домене (LBD), являющемся также доменом активации 2 (AF2); домены ЭРа: AF1 — домен активации 1; DBD — ДНК-связывающий домен; NLS — сигнал локализации в ядре; б — аминокислоты в LYN, возникшие в результате мутаций в гене LYN, находятся в основном в домене гомологии с SRC (SH2) и киназном домене KD
The structure of mutated ERa (а) and LYN (б) with the indication of amino acid residues changed as a result of ESR1 и LYN gene mutations, respectively: а — all amino acids appeared in ERa as a result of ESRlgene mutations are located in the ligand-binding domain (LBD), being also the activation function domain 2 (AF2); ERa domains: AF1 — activation function 1; DBD — DNA binding domain; NLS — nuclear localization signal; б — LYN amino acids emerged as the result of LYN gene mutations are situated mainly in the SH2 domain (SRC homology 2 domain) and in the Kinase Domain (KD)
>
О
ж.
U >
как ESR1E3S0Q, ESR1V422del, ESR1S463P, Е5К11469Г (см. рисунок и таблицу) [8, 9]. Кроме того, mutESR1 чаще появляются в опухолях пациенток, получающих ингибиторы ароматазы для лечения метастатической болезни, в то время как адъювантная терапия после первичной ци-торедуктивной операции при раке яичников реже приводит к появлению mutESR1 [20]. В целом у пациенток, получающих эндокринную терапию, mutESR1 в опухолях выявляют относительно часто, в то время как у пациенток, которые еще не прошли курс лечения, в первичных опухолях mutESR1 выявляют существенно реже (3 %) [4].
Следует подчеркнуть, что mutESR1 возникают преимущественно при раке яичников низкой степени злокачественности [8, 9, 21], при которой показано проведение эндокринной терапии [8, 9, 20, 21]. Серозный рак яичников низкой степени злокачественности, составляющий 5 % от всех случаев рака яичников, на поздних стадиях характеризуется высокой резистентностью к химиотерапии. С учетом высокого уровня экспрессии рецепторов гормонов-мишеней таргетной терапии при данном подтипе рака яичников пациентки проходят лечение, состоящее из первичной циторедук-тивной операции, за которой следует адъювантная гормонотерапия, часто с применением ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол) [8, 9, 20].
К настоящему времени в системе PubMed опубликованы данные трех исследований, в которых изучали ассоциацию mutESR1 при раке яичников с резистентностью к гормонотерапии [8, 9, 21].
S.L. Gaillard и соавт. в 2019 г. [9] провели анализ клинических характеристик заболевания у 6 пациенток с раком яичников, у которых были выявлены различные mutESRl. Данные клинические случаи были отобраны из 9645 пациенток с гинекологическими опухолями на основании геномного профилирования с использованием секвенирования нового поколения. В данном исследовании mutESRl встречались в основном при эндометриоидном раке яичников как низкой, так и высокой степени злокачественности и рецидиве серозного рака яичников также высокой степени злокачественности. При этом mutESRl чаще выявляли в опухолях с эндометриоидной гистологией, чем с серозной [9].
Еще в двух исследованиях были идентифицированы соматические mutESRl при серозном раке яичников низкой степени злокачественности [8, 21]. При этом в каждом из этих исследований mutESRl были выявлены в одном клиническом случае. Авторы рассматривают этот параметр как потенциальный прогностический маркер серозного рака яичников низкой степени злокачественности и маркер резистентности к эндокринной терапии данного подтипа рака яичников.
При наиболее распространенном серозном подтипе рака яичников высокой степени злокачественности были выявлены следующие мутации, представленные в порядке уменьшения встречаемости: TP53, BRCA1, CSMD3, NF1, CDK12, FAT3, GABRA6, BRCA2, RB1. При этом частота mutESRl, характерных для серозного рака яичников низкой степени злокачественности,
а
б
Роль мутаций в гене эстрогенового рецептора a (ESR1) в прогнозе резистентности к гормонотерапии рака яичников Role of estrogen receptor a (ESR1) gene mutations in the prognosis of ovarian cancer hormonotherapy resistance
Мутация в гене ESR1 ic
ESR1Y537S/N/C/H
Клиническая знач
имость Clinical significance
Источник
ESR1D538G
Резистентность к гормонотерапии*, эффективность SERDs/SERMs после возникновения резистентности к ингибиторам ароматазы** Hormonal therapy resistance*, SERDs/SERMs efficiency after acquired aromatase inhibitor
resistance**
Резистентность к гормонотерапии*, эффективность SERDs/SERMs после
возникновения резистентности к ингибиторам ароматазы*** Hormonal therapy resistance*, SERDs/SERMs efficiency after acquired aromatase inhibitor
resistance***
ESR1L536H/P/R/V, ESR1E380, Резистентность к гормонотерапии*, эффективность SERDs/SERMs после
ESR1V422, ESR1S463, возникновения резистентности к ингибиторам ароматазы
ESR1L469 Hormonal therapy resistance*, SERDs/SERMs efficiency after acquired aromatase inhibitor resistance
[8, 9]
[9]
[9]
*В большинстве случаев после лечения с использованием ингибиторов ароматазы (анастрозол и др.). **Клинический ответ на фулвестрант, фулвестрант с последующим ингибитором ароматазы (летрозолом), тамоксифен, тамоксифен + мегестрол, тамоксифен с последующим ингибиторомрапамицина (эверолимусом). ***Клинический ответ на фулвестрант. *In most cases after the therapy with the aromatase inhibitors (anastrozole and others). **Clinical response to fulvestrant, fulvestrant followed by the aromatase inhibitor (letrozole), tamoxifen, tamoxifen + megestrol, tamoxifen followed by the rapamycin inhibitor (everolimus). ***Clinical response to fulvestrant.
СЧ
о
СЧ
>-
(J
о
—I
о и z о
ОС <
о ж
to
< >
а
<
была исключительно низкой [22]. Это еще раз подтверждает необходимость применения различных терапевтических подходов в лечении этих подтипов рака яичников. В случае серозного рака яичников высокой степени злокачественности более широко применяется химиотерапия. Для этого подтипа также необходим поиск новых таргетных препаратов, отличных от гормональных, используемых в лечении серозного рака яичников низкой степени злокачественности.
Несмотря на то что mutESR1 ассоциированы с резистентностью к эндокринной терапии и главным образом к ингибиторам ароматазы (см. таблицу) [8, 9, 21], соединения, селективно деградирующие ЭР (selective ER degraders, SERDs), а также модулирующие/ин-гибирующие активность ЭР (selective ER modulators, SERMs), демонстрируют противоопухолевый эффект, в особенности в комбинации с другими химиопре-паратами [8]. У пациенток, имеющих ESR1Y537S/N/C/H в опухоли, наблюдался клинический ответ на фулве-странт, фулвестрант с последующим применением ингибитора ароматазы летрозола, тамоксифен, комбинацию тамоксифена и мегестрола, а также на тамок-сифен с последующим применением ингибитора ра-памицина (эверолимуса) [8, 9]. При наличии ESR1D538G в опухоли наблюдался эффект фулвестранта [9]. Особенно эффективным оказался SERD AZD9496, находящийся в первой фазе клинических исследований, спонсируемых компанией AstraZeneca (https://clini-caltrials. gov/ct2/show/NCT03236974) [23]. При этом комбинации фулвестранта с ингибиторами CDK4/6 (палбоциклиб, абемациклиб) и рапамицина (эверолимус), а также тамоксифена с мегестролом и эверолимусом оказались менее эффективным [7, 9, 24]. Было отмечено, что эффективность SERDs/SERMs зависела от
специфической mutESR1. Опухоли с ESR1Y537S оказались наиболее резистентны к SERDs/SERMs, далее по уменьшению резистентности следовали опухоли с ESR1D538G, а опухоли с ESR1Y537N/C проявляли наименьшую резистентность к SERDs/SERMs [9]. Таким образом, mutESR1 представляют собой новые потенциальные предиктивные маркеры ответа опухоли на SERDs / SERMs в комбинации с ингибиторами CDK4/6 и ра-памицина.
РОЛь МУТАцИЙ В гЕНЕ КИНАзы СЕМЕЙСТВА SRC (LYN) В ПРОгНОзЕ РЕзИСТЕНТНОСТИ
к гормонотерапии рака яичников
С мутациями mutLYN также ассоциирована резистентность к эндокринной терапии гормонозависи-мых опухолей, что заслуживает специального рассмотрения. Как уже говорилось во введении, киназа LYN относится к нерецепторным тирозинкиназам семейства SRC. Киназы семейства SRC - это протоонкогены, играющие важную роль в клеточном росте, делении, миграции, регуляции эпителиально-мезенхимального перехода и внутриклеточных сигнальных путей [25, 26], они ассоциированы со злокачественными новообразованиями различных нозологий [12].
Несмотря на то что мутации в генах, кодирующих киназы этого семейства, встречаются редко в опухолях человека, среди тирозинкиназ семейства SRC киназа LYN характеризуется наличием наибольшего числа мутаций в кодирующем ее гене [10]. mutLYN идентифицированы в ряде злокачественных новообразований, включая рак молочной железы (см. рисунок) [10], а также некоторые лейкозы и лимфомы [27, 28]. В клетках рака молочной железы были выявлены следующие мутации LYN: LYNE159K, LYND189Y, LYNK209N,
о m
a.
в;
£ m
о ж.
и >
сч о сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а. те
> m
О
ж.
U >
LYNA370T, LYNG418R, LYNA503D. При лейкозах встречалась другая мутация этого гена — mutLYNL379P.
Следует отметить, что киназы семейства SRC могут непосредственно взаимодействовать с ЭРа, фос-форилируя рецептор по аминокислотному остатку Y537 и таким образом увеличивая его транскрипционную активность [13, 14], при этом дефосфорилирова-ние Y537 в ЭРа приводит к уменьшению резистентности опухолевых клеток к антиэстрогенам [29]. Особый интерес к этим киназам вызван тем, что наблюдается взаимосвязь киназ семейства SRC и ЭРа на уровне белок-белковых взаимодействий, ведущая к изменению резистентности к гормонотерапии.
Полученные данные о наличии mutLYN в солидных опухолях пациенток вызвали интерес к дальнейшему изучению нерецепторных тирозинкиназ семейства SRC и особенно LYN в доклинических исследованиях и на различных фазах клинических исследований. В данных работах использовали ингибиторы киназ, часто мультикиназный ингибитор дазатиниб, специфичный для нерецепторных тирозинкиназ семейства SRC, ABL, а также ряда рецепторных тирозинкиназ. Дазатиниб препятствует делению и метастазированию клеток, а также вызывает апоптоз опухолевых клеток [30]. Резистентность к эндокринной терапии солидных гор-монозависимых опухолей ассоциирована как с mutLYN, так и с гиперэкспрессией и активацией киназ семейства SRC, в частности киназы LYN [31, 32]. В связи с этим мультикиназный ингибитор дазатиниб применяли в случае опухолей со сверхэкспрессией киназ семейства SRC [30] и далее в исследованиях с mutLYN в опухолевых клетках [10].
L.J. Schwarz и соавт. в своей работе определили мутации в гене LYN в образцах ткани рака молочной железы с резистентностью к эндокринной терапии, приобретенной в результате лечения ингибитором ароматазы летрозолом [10]. Резистентность определяли по высокому уровню Ki-67, маркера клеточной пролиферации, который также рассматривается и как маркер резистентности к гормонотерапии. В данном исследовании секвенирование всех генов известных киназ (ки-номное секвенирование) позволило идентифицировать еще одну мутацию в гене LYN (LYND189Y) при раке молочной железы в дополнение к уже известным мутациям в гене LYN в опухолях данной нозологии (LYNE159K, LYNK209N, LYNA370T, LYNG418R, LYNA503D), информация о которых содержится в базе данных The Cancer Genome Atlas (см. рисунок). Мутация LYN°189Y увеличивает каталитическую активность киназы, по-видимому, постоянно поддерживая киназу в активной кон-формации. При этом мутантный LYN стабилизирует ЭРа или влияет на его транскрипцию. Следует также отметить, что мутация LYND189Y, в свою очередь, вызывает резистентность к дазатинибу по сравнению с LYN дикого типа [10]. Более детальное изучение мутации LYND189Y в гене киназы LYN показало, что гиперэкспрессия LYN дикого типа или наличие LYN°189Y приво-
дит к резистентности к эндокринной терапии [10]. В связи с этим использование ингибиторов киназ семейства SRC, таких как дазатиниб, может повысить эффективность гормональной терапии или отсрочить появление приобретенной резистентности к такой терапии. Действительно, дазатиниб значительно усиливал эффект фулвестранта в доклинических исследованиях с использованием клеточных линий и перевиваемых опухолей [10]. Несмотря на то что в доклинических экс -периментах на культуре клеток проверяется цитоток-сичность противоопухолевых средств, такие эксперименты позволяют предположить их потенциальную эффективность, а также возможность использования данных мутаций в качестве маркеров эффективности эндокринной терапии.
Мутация LYNA370T заслуживает особого внимания, так как была идентифицирована в ходе массового параллельного полногеномного секвенирования ДНК опухолей пациенток с раком молочной железы, получавших лечение ингибиторами ароматазы [11]. Авторы этого исследования рассматривают мутацию LYNA370T в качестве одной из основных мутаций, связанных с приобретением резистентности к эндокринной терапии.
Доклинические исследования с использованием клеток рака яичников различных линий показали, что клеточные линии с высокой экспрессией гена LYN и ряда других генов обладали повышенной чувствительностью к дазатинибу [33]. Результаты, полученные в доклинических исследованиях, открыли перспективы изучения клинической значимости дазатиниба в монотерапии или в комбинации с химиотерапевти-ческими лекарствами для лечения гормонозависимых опухолей, в частности рака яичников.
В клинических исследованиях I и II фаз мультики-назный ингибитор дазатиниб использовали в монотерапии и в комбинации с другими препаратами для преодоления резистентности к эндокринной терапии, предупреждения возникновения такой резистентности, предотвращения появления метастазов в костях и подавления метастазирования. Такое изучение дазати-ниба было проведено в рамках клинического исследования CA180-088 [34]. В исследованиях NCT00696072 и NCT00903006 оценивали эффективность дазатиниба в сочетании с эндокринной терапией с использованием ингибиторов ароматазы (летрозол) или антиэстрогенов (фулвестрант) соответственно в лечении гормо-нозависимых опухолей [30]. В целом комбинированное ингибирование киназ семейства SRC и ЭР приводило к снижению пролиферативной активности клеток рака молочной железы, резистентных к эндокринной терапии в экспериментах как in vitro, так и in vivo [31, 35-38].
Полученные данные свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований по идентификации новых мутаций в гене LYN в ЭР-зависимых опухолях, резистентных к гормонотерапии, и в особенности при раке яичников. Также заслуживает внимания поиск
более эффективных ингибиторов киназы LYN, которые могут быть также использованы в комбинации с ингибиторами ЭР и PI3K. Следует отметить, что глубокое и обширное изучение роли мутаций в гене LYN в приобретении резистентности к гормонотерапии рака яичников наблюдается не в такой степени, как при раке молочной железы. В значительной мере это может быть связано с тем, что эндокринную терапию рака яичников стали использовать в клинической практике позже, чем гормонотерапию рака молочной железы.
ОБСУЖДЕНИЕ
Мутации в гене ESR1 (mutESRl) возникают при проведении эндокринной терапии рака яичников и в основном с использованием ингибиторов ароматазы. Мутации mutESRl появляются преимущественно в опухолях яичников низкой степени злокачественности, в особенности в серозной карциноме яичников низкой степени злокачественности и, по-видимому, в большей степени в опухолях пациенток, получающих эндокринную терапию для лечения метастатической болезни.
В то время как показанием для применения гормональной терапии рака яичников могут являться высокие уровни экспрессии эстрогеновых и прогестероно-вых рецепторов, mutESRl могут быть потенциальными предиктивными маркерами для применения препара-
тов, деградирующих и модулирующих эстрогеновые рецепторы (SERDs/SERMs), таких как фулвестрант, тамоксифен, AZD9496 в комбинации с ингибиторами CDK4 /6 и рапамицина. При этом эффективность SERDs /SERMs может зависеть от специфичности mutESRl: опухоли с ESR1Y537S проявляют наибольшую резистентность к SERDs/SERMs, опухоли с ESR1D538G менее резистентны, и опухоли с ESR1Y537N/C показывают наименьшую резистентность к SERDs/SERMs.
В последнее время появляется все больше данных о роли мутаций в гене киназы семейства SRC LYN (mutLYN) в приобретении резистентности к гормонотерапии ЭР-положительных опухолей. В настоящее время проводятся клинические исследования ингибиторов киназ, в частности мультифункционального киназного ингибитора дазатиниба, с целью преодоления резистентности гормонозависимых видов рака.
Таким образом, результаты исследований, проанализированных в обзоре, свидетельствуют о перспективности, с одной стороны, идентификации новых мутаций в генах ESR1 и LYN в ЭР-положительных опухолях яичников, резистентных к эндокринной терапии, и, с другой стороны, поиска более эффективных ингибиторов ЭРа и киназы LYN, которые могли бы также быть использованы в комбинации с другими противоопухолевыми лекарствами в лечении рака яичников.
сч о сч
>-
из о
—I
о и z о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Osborne C.K., Schiff R. Mechanisms of endocrine resistance in breast cancer. Ann Rev Med 2011;62:233-47.
PMID: 20887199. DOI: 10.1146/annurev-med-070909-182917.
2. Haque M.M., Desai K.V. Pathways
to endocrine therapy resistance in breast cancer. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10:573. PMID: 31496995. DOI: 10.3389/fendo.2019.00573.
3. Tebbit C.L., Bentley R.C., Olson J.A. Jr. et al. Estrogen receptor alpha (ESR1) mutant A908G is not a common feature in benign and malignant proliferations
of the breast. Genes Chromosomes Cancer 2004;40(1):51-4. PMID: 15034868. DOI: 10.1002/gcc.20017.
4. Toy W., Shen Y., Won H. et al. ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer. Nat Genet 2013;45(12):1439-45. PMID: 24185512. DOI: 10.1038/ng.2822.
5. Martin L.A., Ribas R., Simigdala N. et al. Discovery of naturally occurring ESR1 mutations in breast cancer cell lines modelling endocrine resistance. Nat Commun 2017;8(1):1865. PMID: 29192207. DOI: 10.1038/s41467-017-01864-y.
6. Harrod A., Fulton J., Nguyen V.T.M. et al. Genomic modelling of the ESR1 Y537S
mutation for evaluating function and new therapeutic approaches for metastatic breast cancer. Oncogene 2017;36(16): 2286-96. PMID: 27748765. DOI: 10.1038/onc.2016.382.
7. Toy W., Weir H., Razavi P. et al. Activating ESR1 mutations differentially affect
the efficacy of ER antagonists. Cancer Discov 2017;7(3):277-87. PMID: 27986707. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-15-1523.
8. Stover E.H., Feltmate C., Berkowitz R.S. et al. Targeted next-generation sequencing reveals clinically actionable BRAF and ESR1 mutations in low-grade serous ovarian carcinoma. JCO Precis Oncol 2018;2:1-12. PMID: 30828692.
DOI: 10.1200/PO.18.00135.
9. Gaillard S.L., Andreano K.J., Gay L.M. et al. Constitutively active ESR1 mutations in gynecologic malignancies and clinical response to estrogen-receptor directed therapies. Gynecol Oncol 2019;154(1):199-206. PMID: 30987772. DOI: 10.1016/j.ygyno.2019.04.010.
10. Schwarz L.J., Fox E.M., Balko J.M. et al. LYN-activating mutations mediate antiestrogen resistance in estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Invest 2014;124(12):5490-502. PMID: 25401474. DOI: 10.1172/JCI72573.
11. Ellis M.J., Ding L., Shen D. et al. Whole-genome analysis informs breast cancer response to aromatase inhibition. Nature 2012;486(7403):353-60. PMID: 22722193. DOI: 10.1038/nature11143.
12. Ishizawar R., Parsons S.J. c-Src
and cooperating partners in human cancer. Cancer Cell 2004;6(3):209-14. PMID: 15380511. DOI: 10.1016/j. ccr.2004.09.001.
13. Fox E.M., Andrade J., Shupnik M.A. Novel actions of estrogen to promote proliferation: integration of cytoplasmic and nuclear pathways. Steroids 2009;74(7):622-7. PMID: 18996136. DOI: 10.1016/j.steroids.2008.10.014.
14. Sun J., Zhou W., Kaliappan K. et al. ERa phosphorylation at Y537 by Src triggers E6-AP-ERa binding, ERa ubiquitylation, promoter occupancy, and target gene expression. Mol Endocrinol 2012;26(9):1567-77. PMID: 22865929. DOI: 10.1210/me.2012-1140.
15. Тюляндин С.А., Коломиец Л.А., Мор-хов К.Ю. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO
Q.
в;
£ m
о ж.
и >
сч О сч
>-
и о
-J
о и Z
о
ОС <
о ж
ю
< >
а
<
о m
а. те
> m
О
ж.
U >
2019;9(3s2):164-76. [Tjuljandin S.A., Kolomiets L.A., Morkhov K.Yu. et al. Practical recommendations for ovarian cancer, primary peritoneal cancer and uterine duct cancer medicinal therapy. Malignant tumours, Russian Society of Clinical Oncology (RUSSCO) practical recommendations 2019; 9(3s2):164-76. (In Russ.)]. DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9-3s2-164-176.
16. Colombo N., Sessa C., du Bois A. et al. ESMO—ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease. Ann Oncol 2019;30(5):672-705. PMID: 31046081. DOI: 10.1093/annonc/mdz062.
17. Bowman A., Gabra H., Langdon S.P. et al. CA125 response is associated with estrogen receptor expression in a phase II trial
of letrozole in ovarian cancer: identification of an endocrine-sensitive subgroup. Clin Cancer Res 2002;8(7):2233-9. PMID: 12114425.
18. Smyth J.F., Gourley C., Walker G. et al. Antiestrogen therapy is active in selected ovarian cancer cases: the use of letrozole in estrogen receptor-positive patients. Clin Cancer Res 2007;13(12): 3617-22. PMID: 17575226.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2878.
19. Gershenson D.M., Sun C.C., Iyer R.B.
et al. Hormonal therapy for recurrent low-grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum. Gynecol Oncol 2012;125(3):661-6. PMID: 22406638. DOI: 10.1016/j.ygyno.2012.02.037.
20. Fader A.N., Bergstrom J., Jernigan A. et al. Primary cytoreductive surgery and adjuvant hormonal monotherapy
in women with advanced low-grade serous ovarian carcinoma: reducing overtreatment without compromising survival? Gynecol Oncol 2017;147(1):85-91. PMID: 28768570. DOI: 10.1016/j.ygyno.2017.07.127.
21. McIntyre J.B., Rambau P.F., Chan A. et al. Molecular alterations in indolent, aggressive and recurrent ovarian low-grade serous carcinoma. Histopathology 2017;70(3):347-58. PMID: 27575406. DOI: 10.1111/his.13071.
22. The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses
of ovarian carcinoma. Nature 2011; 474(7353):609-15. PMID: 21720365. DOI: 10.1038/nature10166.
23. Robertson J.F., Evans A., Henschen S. et al. A randomized, open-label, presurgical, window of opportunity study comparing the pharmacodynamic effects of the novel oral SERD AZD9496 with fulvestrant in patients with ER+ HER2-primary breast cancer. Clin Cancer Res 2020;26(16):4242-9. PMID: 32234755. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3387.
24. Weir H.M., Bradbury R.H., Lawson M.
et al. AZD9496: an oral estrogen receptor inhibitor that blocks the growth of ER-positive and ESRl-mutant breast tumors in preclinical models. Cancer Res 2016;76(11):3307-18. PMID: 27020862. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2357.
25. Choi Y.L., Bocanegra M., Kwon M.J. et al. LYN is a mediator of epithelial-mesenchymal transition and a target
of dasatinib in breast cancer. Cancer Res 2010;70(6):2296-306. PMID: 20215510. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-3141.
26. Roskoski R. Jr. Src protein-tyrosine kinase structure, mechanism, and small molecule inhibitors. Pharmacol Res 2015;94:9-25. PMID: 25662515.
DOI: 10.1016/j.phrs.2015.01.003.
27. Greif P.A., Yaghmaie M., Konstandin N.P. et al. Somatic mutations in acute promyelocytic leukemia (APL) identified by exome sequencing. Leukemia 2011;25(9):1519-22. PMID: 21606962. DOI: 10.1038/leu.2011.114.
28. Xu P.P., Zhong H.J., Huang Y.H. et al. B-cell function gene mutations in diffuse large B-cell lymphoma: a retrospective cohort study. EBioMedicine 2017;16:106-14. PMID: 28153771. DOI: 10.1016/j.ebiom.2017.01.027.
29. Suresh P.S., Ma S., Migliaccio A., Chen G. Protein-tyrosine phosphatase H1 increases breast cancer sensitivity
to antiestrogens by dephosphorylating estrogen receptor at Tyr537. Mol Cancer Ther 2014;13(1):230-8. PMID: 24227889. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-13-0610.
30. Montero J.C., Seoane S., Ocana A. et al. Inhibition of SRC family kinases and receptor tyrosine kinases by dasatinib: possible combinations in solid tumors. Clin Cancer Res 2011;17(17):5546-52.
PMID: 21670084.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2616.
31. Hiscox S., Morgan L., Green T., Nicholson R.I. Src as a therapeutic target in anti-hormone/anti-growth factor-resistant breast cancer. Endocr Relat Cancer 2006; 13(Suppl. 1):53-9. PMID: 17259559. DOI: 10.1677/erc.1.01297.
32. Riggins R.B., Thomas K.S., Ta H.Q. et al. Physical and functional interactions between Cas and c-Src induce tamoxifen resistance of breast cancer cells through pathways involving epidermal growth factor receptor and signal transducer and activator of transcription 5b. Cancer Res 2006;66(14):7007-15. PMID: 16849545. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-3952.
33. Konecny G.E., Glas R., Dering J. et al. Activity of the multikinase inhibitor dasati-nib against ovarian cancer cells. Br J Cancer 2009;101(10):1699-708. PMID: 19861960. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605381.
34. Mayer E.L., Baurain J.F., Sparano J. et al. A phase 2 trial of dasatinib in patients with advanced HER2-positive and/or hormone receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res 2011;17(21):6897-904. PMID: 21903773. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-0070.
35. Hiscox S., Morgan L., Green T.P. et al. Elevated Src activity promotes cellular invasion and motility in tamoxifen resistant breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2006;97(3):263-74.
PMID: 16333527.
DOI: 10.1007/s10549-005-9120-9.
36. Chen Y., Guggisberg N., Jorda M. et al. Combined Src and aromatase inhibition impairs human breast cancer growth
in vivo and bypass pathways are activated in AZD0530-resistant tumors. Clin Cancer Res 2009;15(10):3396-405. PMID: 19451593. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-3127.
37. Chen Y., Alvarez E.A., Azzam D. et al. Combined Src and ER blockade impairs human breast cancer proliferation in vitro and in vivo. Breast Cancer Res Treat 2011;128(1):69-78. PMID: 20669046. DOI: 10.1007/s10549-010-1024-7.
38. Hiscox S., Jordan N.J., Smith C. et al. Dual targeting of Src and ER prevents acquired antihormone resistance in breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat 2009;115(1):57-67. PMID: 18493848. DOI: 10.1007/s10549-008-0058-6.
Благодарность. Автор выражает благодарность Анне Александровне Башариной за критическое чтение рукописи. Acknowledgment. The author expresses gratitude to Anna Alexandrovna Basharina for the critical reading of the manuscript.
ORCID автора/ ORCID of author
Е.А. Шестакова / Е.А. Shestakova: https://orcid.org/0000-0002-0158-4605
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 23.11.2020. Принята к публикации: 09.03.2021. Article submitted: 23.11.2020. Accepted for publication: 09.03.2021
