CC BY
0
ТЕЗИСЫ ПОСТЕРНЫХ ДОКЛАДОВ И ПРИНЯТЫЕ К ПУБЛИКАЦИИ
Онкоурология
МУТАЦИИ ГЕНОВ СИГНАЛЬНЫХ ПУТЕЙ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ПРИ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОМ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ
Л.Н. Суслов1, М.П. Смаль2, А.А. Яцкив2, А.И. Ролевич1, С.А. Красный1, Р.И. Гончарова2
Место работы: 1. ГУ «Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», Минск, Республика Беларусь; 2. ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси», Минск, Республика Беларусь Эл. почта: leonid.n.suslov@gmail.com
Введение: Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (МИРМП) на молекулярном уровне, согласно современным представлениям, является чрезвычайно гетерогенным и может быть разделен на два основных типа: базальный и люминальный, которые различаются клиническим течением и ответом опухоли на терапию. Молекулярные профили этих подтипов были охарактеризованы, прежде всего, разными паттернами мРНК экспрессии, а также, в меньшей степени, разными кластерами генетических изменений (мутации и делеции/дупликации). Однако результаты п олногеномного профилирования подтипов на основе транскриптомных данных далеко не всегда согласуются между собой. В 2019 г. международной группой исследователей была предпринята попытка объединения всех имеющихся данных о молекулярном типировании МИРМП с целью применения классификации в клинической практике (Kamoun et al., 2019). Несмотря на значительные достижения в понимании молекулярной природы МИРМП, профилирование опухолей, основанное на транскриптом-ном анализе, все еще не применяется в рутинной практике по ряду причин. В то же время большое внимание привлекает молекулярное типирование МИРМП, основанное на мутационной изменчивости ключевых генов, а также их связи с прогнозом заболевания и ответом на терапию (Choi et al., 2017; Seiler et al., 2017; McConkey, Choi, 2018; Abbosh, Plimack, 2018). Необходимы дальнейшие исследования мутационных профилей подтипов МИРМП в различных когортах, их связи с определенным молекулярным подтипом и ответом на лечение для использования в клинической практике.
Цель: Выявление мутаций генов сигнальных путей канцерогенеза у пациентов с МИРМП с использованием тар-гетной панели для анализа их ассоциации с клиническими параметрами и отдаленными результатами лечения и определения молекулярных подтипов МИРМП и маркеров ответа на терапию.
Материалы и методы: В проспективное когортное исследование, соответствующее II фазе клинического исследования, включено 119 белорусских пациентов с подтвержденным диагнозом МИРМП, получавших лечение в РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова (РНПЦ ОМР им. Н.Н.Александрова) с 2019 по 2023 гг. Для поиска соматических и терминальных мутаций сфор-
мирована панель из 99 генов на основании данных литературы об их вовлеченности в различные сигнальные пути канцерогенеза и их ассоциации с подтипами МИРМП. В данном сообщении представлены результаты таргет-ного секвенирования для 29 пациентов на основе анализа 20 ключевых генов, а именно EGFR, ERBB2, ERBB3, FGFR3, HRAS, KRAS, PIK3CA, PTEN, CDKN2A, CHEK2, RB1, TP53, ATM, BRCA1, BRCA2, ERCC2, XRCC1, KDM6A, KMT2C, KMT2D. Все карциномы были высокой степени злокачественности, 83% опухолей были T2N0M0. Высокопроизводительное секвенирование (NGS) проведено на приборе MiSeq (Illumina). Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ SPSS Statistics 22.0 (SPSS Inc.). Статистическую значимость различий между исследуемыми группами анализировали с помощью точного критерия Фишера. Выживаемость до прогрессирования и общую выживаемость определяли по методу Каплана-Мейера, значимость различий между показателями выживаемости оценивали при помощи logrank теста. Влияние потенциальных факторов риска на отдаленные результаты лечения оценивали с помощью регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Результаты: Анализ данных секвенирования опухолевой ДНК и ДНК крови 29 пациентов с МИРМП показал высокую частоту мутаций в гене онкосупрессоре TP53 (62,1% опухолей) и в гене KMT2D (41,4% опухолей). Не выявлено соматических мутаций в 4 генах, в частности CDKN2A, EGFR, KRAS, XRCC1. Известно, что МИРМП характеризуется большой частотой мутаций гена TP53. Ранее в нашем проспективном исследовании когорты белорусских пациентов было показано, что при МИРМП молекулярные изменения гена TP53 составляли 42%, а при РМП без мышечной инвазии — 7,8% (Смаль и др., 2014, 2015). Это согласуется сданными о высокой частоте распространённости соматических мутаций гена TP53 (48%) при МИРМП, полученными на TCGA-когорте (Robertson et al., 2017). Нами также выявлена высокая частота мутаций для группы генов модификаторов хроматина — KMT2D (41,4% опухолей), KMT2C (20,7%), KDM6A (17,2%). Высокая частота мутирования этих генов является характерной особенностью МИРМП (Robertson et al., 2017). Кроме того, мутации KDM6A (38%), наряду с гомозиготными делециями гена CDKN2A (33%) и мутациями гена FGFR3 (55%) распространены при люминальном подтипе опухолей (Kamoun et al., 2019). Соматические мутации гена PIK3CA — важного компонента PI3K/Akt сигнального пути — в нашей выборке были обнаружены в 20,7% опухолей. По данным TCGA при РМП частота мутаций гена PIK3CA составляет около 22%. Молекулярные изменения этого гена, как и другие нарушения PI3K/Akt сигнального пути, являются характеристикой люминального типа МИРМП (Choi et al., 2014), и в частности люминально-папиллярного подтипа согласно согласованной классификации (Kamoun et al., 2019). Нам также удалось показать, что наличие мутаций в гене FGFR3 или хотя бы в одном из генов FGFR3,
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Российское общество клинической онкологии
том/vol. 13 #3s1 • 2023
MALIGNANT TUMOURS
Russian Society of Clinical Oncology
РОССИЙСКИЙ Willi НШОШЕСКШ 11VII ШГРЕСС 2D23 АЛ I II
Онкоурология
HRAS, PIK3CA ассоциировано с папиллярным характером роста опухоли (p = 0,018 и p = 0,014). Частоты мутационных изменений,выявленные нами в группе генов репарации и ответа на повреждение ATM (17,2%), ERCC2 (10,3%), CHEK2 (10,3%), BRCA1 (3,4%), BRCA2 (3,4%) согласуются с опубликованными данными для TCGA когорты МИРМП, включающей 412 опухолей (Robertson et al., 2017): 14% для гена ATM и 9% для гена ERCC2. Мутации в гене ATM, согласно результатам исследования TCGA когорты, считаются «драйверными» для РМП (Choi et al., 2014), а мутации ERCC2 ассоциированы с различными мутационными профилями РМП и вносят существенный вклад в возникновение геномной нестабильности (Kim et al., 2016). Нами показано, что наличие мутаций в группе генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, ERCC2, RB1 связано с более низкими показателями общей выживаемости и повышенным риском более раннего наступления неблагоприятного исхода заболевания (HR 4,31 [1,12-16,59], p = 0,034). Медиана выживаемости для пациентов без мутаций составила 12,79±6,66 мес., в то время как для пациентов с мутациями — 2,6 ± 1,56 мес., p = 0,021 (log-rank test).
Заключение: Полученные данные о частотах мутационной изменчивости 20 генов сформированной нами панели генов на выборке из 29 пациентов находятся в хорошем соответствии с опубликованными данными о частотах встречаемости мутаций этих генов в классической TCGA когорте МИРМП, и данными об их вовлеченности в определение молекулярных подтипов МИРМП. Можно полагать, что небольшой объем выборки не позволил нам обнаружить мутации в генах CDKN2A, EGFR, KRAS, XRCC1. Для генов FGFR3, HRAS, PIK3CA показана связь с папиллярным характером роста опухоли, в то время как для мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, ERCC2, RB1 — с неблагоприятным прогнозом выживаемости при МИРМП.
ИММУНОТЕРАПИЯ В 2 И ПОСЛЕДУЮЩИХ ЛИНИЯХ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПОЧКИ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
А.С. Калпинский2, И.В. Мыслевцев1, А.Н. Андрианов1, О.А. Маилян2, Д.С. Бурмистров1, М.П. Головащенко2
Место работы: 1. АНО ЦКБ Святителя Алексия, Москва, Россия; 2. МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦрадиологии» Минздрава России, Москва, Россия Эл. почта: moi2003@mail.ru
Цель: Оценка эффективности и переносимости иммунотерапии в2 и последующих линиях метастатического рака почки (мПКР) в реальной клинической практике. Материалы и методы: В анализ включили 40 пациентов мПКР, получивших иммунотерапию Ниволумабом в 2 и последующих линиях. Средний возраст 62 (42-82) года. Неблагоприятный прогноз мПКР зарегистрировали у2 (5%), промежуточный — у20 (50%) и благоприятный—у 18 (45%);
нефрэктомию выполнили 35 (87,5%) пациентам; метастазы в легких диагностировали у 24 (60%), в л/у — 17 (42,5%), в костях — 13 (32,5%), в печени — 13 (32,5%); метастазы в 3 и более органах диагностировали у 20 (50%); светло-клеточный мПКР диагностировали у 35 (87,5%) пациентов, папиллярный — 4 (10%), хромофобный — 1 (2,5%); сарко-матоидный компонент в опухоли определили у 6 (15%). В1 линии лечения ингибиторы тирозинкиназ получили — 33 (82,5%); ИНФ + бевацизумаб — 6 (15%); комбинацию ингибитора тирозинкиназ + ингибитор mTOR — 1 (2,5%). Иммунотерапию Ниволумабом в2 линии получили — 25 пациентов; в 3 — 11; в 4 — 4 Статус ECOG > 2 на момент начала иммунотерапии выявили у 15 (37,5%) пациентов. Результаты: Медиана длительности терапии 1 линии составила 12 мес. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) на иммунотерапии 2 линии Ниволумабом составила — медиана 12,5 мес. (2-43); медиана общей выживаемости (ОВ) составила 17 мес. (2-43). Медианы ВБП и ОВ на иммунотерапии 3 линии Ниволумабом составили 20 мес. и 20 мес. (4-45) соответственно. Медианы ВБП и ОВ на иммунотерапии 4 линии — 2,5 и 2,5 мес. (1-10) соответственно. При оценке частоты объективных ответов в наибольшей группе пациентов, получивших 2 линию полный ответ (ПО) зарегистрирован у 1 (2,5%); частичный ответ (ЧО) — у 4 (10%), стабилизацию (СЗ) — у 20 (50%); прогрессиро-вание (ПЗ) — у 13 (32,5%) больных; нет данных — 2 (5%). Контроль над заболеванием был достигнут у 25 (62,5%) пациентов. Достоверное влияние на риски прогрессиро-вания и смерти оказывало наличие и степень объективного ответа. За медиану времени наблюдения в 16 мес. (1-45) в группе больных с ПО и ЧО не зарегистрировано ни одного больного с прогрессированием. В то время как в группе со СЗ через 3 года живы без прогрессии 38% больных, а в группе с ПЗ все пациенты умерли в течение первых 6 мес. Также выявлено влияние продолжительности ВБП на 2 линии (ВБП2) на ОВ. К 42 мес. лечения ОВ больных с ВБП2 < 12 мес. составила 7,5%, а с ВБП > 12 мес. — 33,6%. Нежелательные явления 3-4 ст. (сахарный диабет) зарегистрировали у 1 (2,5%); отмена терапии. За время наблюдения умерло — 30 (75%) пациентов; от прогрессирования мПКР- 28 (70%); Covid — 2 (5%). Выводы: Практический опыт иммунотерапии (Ниволумаб) в2 и3 линии мПКР демонстрирует сопоставимые результаты по эффективности и переносимости с проведенными клиническими исследованиями. Низкая эффективность иммунотерапии в 4 линии подтверждает необходимость использования данной терапии в более ранней линии. Достижение объективных ответов улучшает показатели выживаемости больных мПКР.
ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Российское общество клинической онкологии
том/vol. 13 #3s1 • 2023
MALIGNANT TUMOURS
Russian Society of Clinical Oncology
