CC BY
38
Hygiene & Sanitation (Russian Journal). 2019; 98(11)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-11-1309-1320
Review article
Профилактическая токсикология и гигиеническое нормирование
О КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2019
Ахальцева Л.В., Журков В.С., Ингель Ф.И.
МУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ НАНОМАТЕРИАЛОВ В ТЕСТЕ ЭЙМСА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119121, Москва
Несмотря на широкое применение наноматериалов (НМ) в различных областях промышленности и медицине, вопрос оценки их безопасности, в частности генотоксичности, остаётся открытым. В обзоре представлены данные изучения ряда наноматериалов (НМ) в тесте на индукцию обратных мутаций на бактериях (тест Эймса). Поиск литературы осуществляли с помощью баз данных PubMed, eLIBRARY.RU, Web of Science, Google Scolar по 2018 г. включительно. Анализ литературы показал в основном отрицательные результаты по индукции генных мутаций в тесте Эймса. Квантовые точки (КТ), наночастицы (НЧ) и нано-волокна (НВ) оксида и гидроксида алюминия, многостенные углеродные нанотрубки (МУНТ) и одностенные углеродные нанотрубки (ОУНТ) не индуцировали генные мутации. Из более 120различных типов НМ (размер, покрытие) у 22 найдена мутагенная активность различной степени выраженности. Эти немногочисленные позитивные результаты показывают, что степень мутагенного эффекта НМ может зависеть от условий постановки эксперимента, от состава оболочек, в которые заключены НЧ (состав покрытия). Разнообразие НМ и резкое изменение их свойств даже при небольшом сдвиге в параметрах размера частиц приводит к необходимости исследования мутагенной активности каждого наноматериала в отдельности. Необходимо исследовать мутагенные свойства НМ в диапазоне концентраций, рекомендованном методическими документами, с использованием полного набора индикаторных штаммов и описанием точных размеров и свойств изучаемых частиц.
Ключевые слова: наноматериалы; мутагенная активность; тест Эймса; обзор литературы.
Для цитирования: Ахальцева Л . В . , Журков В . С . , Ингель Ф . И . Мутагенная активность наноматериалов в тесте Эймса. Обзор литературы. Гигиена и санитария. 2019; 98(11): 1309-1320. DOI: http://dx. doi. org/10.18821/0016-9900-2019-98-11-1309-1320
Для корреспонденции: Ахальцева Людмила Вячеславовна, кандидат биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории генетической токсикологии с группой цитогистологии ФГБУ «ЦСП» Минздрава России, 119121, Москва. E-mail: ahallv@mail . ru
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки . Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Участие авторов: идея - Ахальцева Л . В . , Журков В. С . , Ингель Ф . И . ; поиск источников литературы - Ахальцева Л . В . ; анализ и интерпретация данных литературы, написание обзора, окончательное утверждение работы для публикации - все соавторы .
Поступила 04. 03 . 2019 Принята к печати 17. 09 . 19 Опубликована: ноябрь 2019
Akhaltseva L.V., Zhurkov V.S., Ingel F.I.
MUTAGENIC ACTIVITY OF NANOMATERIALS IN THE AMES TEST. LITERATURE REVIEW
Center for Strategic Planning, Russian Ministry of Health, Moscow, 119121, Russian Federation
Despite the widespread use of nanomaterials in various areas of industry and medicine, the question of assessing their safety, in particular, genotoxicity, remains to be open. The review presents the analysis of the results of a number of nanomaterials mutagenic activity evaluations in the test for induction of reverse mutations in bacteria (the Ames test). The literature search was carried out using PubMed, eLIBRARY.RU, Web of Science, Google Scholar databases up to 2019. The analysis of the literature showed mostly negative results on the induction of gene mutations. Particularly, quantum dots (QD), nanoparticles, and nanofibres of aluminum oxide and hydroxide, multi-walled carbon nanotubes (MWCNTs) and single-wall carbon nanotubes (SWCNTs) did not induce gene mutations. Among the more than 120 different types of nanomaterials (size, coating), for 22 the mutagenic activity as varying severity was found. These few numbers ofpositive results show that the degree of the mutagenic effect of nanomaterials may depend on the conditions of the experiment as well as coating composition. So, the diversity of nanomaterials and the sharp change in their properties even with a slight shift in the particle size parameters leads to the necessity to study the mutagenic activity of each nanomaterial separately. We conclude that there is the necessity to elaborate special international documents with the reglament of the investigation of nanomaterials ' mutagenic properties in the Ames test using the
^игиена и санитария. 2019; 98(11)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-11-1309-1320 Обзорная статья
range of concentrations, with the full set of indicator strains and the description of the exact dimensions and properties of the studied particles.
Keywords: nanomaterials; mutagenic activity; Ames test; literature review.
For citation: Akhaltseva L. V. , Zhurkov V. S . , Ingel F. I. Mutagenic activity of nanomaterials in the ames test. Literature review. Gigiena i Sanitaria (Hygiene and Sanitation, Russian journal) 2019; 98(11): 1309-1320. (In Russ . ). DOI: http://dx. doi. org/ 10.18821/0016-9900-201998-11-1309-1320.
For correspondence: Lyudmila V. Akhaltseva, MD, Ph . D . , senior researcher of the Laboratory of genetic toxicology with a group of
cytohistology of the Center for Strategic Planning, Russian Ministry of Health, Moscow, 119121, Russian Federation . E-mail: ahallv@mail . ru
Information about authors: Akhaltseva L. V. , https://orcid. org/0000-0002-3619-3858
Zhurkov V. S . , http://orcid . org/0000-0002-4101-9635; Ingel F. I. , http://orcid. org/0000-0002-2262-6800
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest .
Acknowledgment. The study had no sponsorship .
Contribution: an idea - Akhaltseva L . V , Zhurkov V. S . Ingel F. I search of literature sources - Akhaltseva L . V ; analysis and interpretation of literature data, writing
a review, final approval of a work for publication - all co-authors .
Received: March 04, 2019
Accepted: September 17, 2019
Published: November 2019
Определение генотоксичности новых веществ, в том числе наноматериалов, крайне важно при оценке их безопасности для здоровья населения . Первый этап этой оценки включает эксперименты in vitro, в частности метод регистрации обратных генных мутаций на бактериях (тест Эймса) [1-3]. Использование в тесте специальных наборов бактериальных штаммов позволяет выявлять мутагены разного механизма действия: штаммы S. typhimurium ТА 1535, ТА 100 - мутации замены пар оснований; штаммы S. typhimurium ТА 1538, ТА 98, ТА 1537, и ТА 97 -мутации сдвига рамки считывания генетического кода; штаммы S. typhimurium ТА 102 и E. coli WP2 определяют мутагены, вызывающие перекрёстные сшивки . Проведение экспериментов без (СМ-) и в присутствии (СМ+) экзогенной системы метаболической активации (микросомальная фракция печени крыс) даёт возможность выявлять прямой мутагенный эффект веществ или мутагенный эффект их метаболитов . В последние годы активно обсуждается вопрос об эффективности применения для оценки генотоксичности НМ этого теста, хорошо зарекомендовавшего себя для исследования химических соединений Это связано с противоречивыми результатами исследований НМ, однако не только в тесте обратных мутаций на бактериях, но и в других тестах на выявление генотоксичности in vitro и in v^о [4]. Причина тому - уникальные свойства наночастиц, отличные от частиц тех же веществ, но большего размера
Цель обзора - анализ данных литературы и собственных экспериментов по оценке мутагенной активности ряда наноматери-алов в тесте Эймса
Поиск литературы осуществляли с помощью баз данных PubMed, eLIBRARY RU, Web of Science, Google Scolar по 2018 г. включительно Анализировали данные экспериментов, проведённых с применением общепринятых равноценных вариантов постановки методики учёта обратных мутаций у бактерий:
• классический метод введения вещества на чашку, когда суспензия бактерий и вещество смешивают с верхним полужидким агаром и сразу выливают на чашку Петри с минимальной средой;
• преинкубационный метод, в котором смесь бактерий и исследуемого вещества предварительно инкубируют не менее 20 мин . В основном мутагенную активность наноматериалов исследуют в этом варианте теста, рекомендуемом для нерастворимых или слаборастворимых веществ;
• флуктуационный тест, в котором вместо чашек Петри используют жидкий микропланшетный формат с готовыми тест-наборами и колориметрический метод анализа результатов
Сводка работ [5-80] представлена в таблице . Эксперименты проведены с использованием разного количества индикаторных штаммов Salmonella typhimurium и Escherichia coli. В ряде публикаций не всегда указан точный размер частиц, исследования проведены только на одном штамме/варианте, с использованием только одной концентрации или концентраций ниже рекомендованных в методических документах, что не всегда оправданно токсичностью НМ
Из более 120 различного типа (вид, размер, покрытие) наноматериалов, представленных в таблице, у 22 найдена мутагенная активность различной степени выраженности . Квантовые точки (КТ), наночастицы (НЧ) и нановолокна (НВ) оксида и гидрокси-да алюминия, многостенные углеродные нанотрубки (МУНТ) и одностенные углеродные нанотрубки (ОУНТ) не индуцировали генные мутации замены пар оснований, перекрёстных сшивок и сдвига рамки считывания генетического кода в вариантах СМ- и СМ+.
Для других видов НМ были получены противоречивые результаты (см таблицу)
Фуллерен (С60) и его производные в десяти исследованиях не показали мутагенной активности Однако при облучении видимым светом фуллерен в РУР-покрытии (поливинилпирролидоне) проявил мутагенные свойства на разных штаммах S. typhimurium в присутствии системы метаболической активации [27] . Слабый мутагенный эффект отмечен у одного из производных фулле-рена в поливинилпирролидоне на штамме S. typhimurium ВА 13 [21]. Выявлен дозозависимый мутагенный эффект фуллерена на штамме ТА 100 в концентрации 0,1-2 мг/л [28] и одного из его производных (имеющего в составе нитрогруппу) на штамме ТА 102 (СМ+), показавшего типичную для мутагенного соединения кривую зависимости эффекта от дозы с пиком ревертант-ных колоний при концентрации 165 мкг/ч [30]. В работе [29] фуллерен проявил дозозависимое увеличение генотоксичности; со значимым мутагенным эффектом в максимальной концентрации (0,43 мг/л) в варианте без метаболической активации на штамме ТА1535 . Выявлен «неубедительный», по мнению авторов (наблюдалась осциллирующая картина с лёгким наклоном вверх), мутагенный эффект фуллерена на штамме ТА 1538 (при концентрации 0,26 мг/л кратность превышения количества колоний ревертантов над контролем = 2,4 раза) [31] .
В одной [67] из шести работ по изучению генотоксичности в тесте Эймса НЧ золота (Аи) размером 16 нм, полученные методом восстановления цитрата, проявили фотомутагенные свойства на штамме S. typhimurium ТА 102 в варианте без метаболической активации (превышение в 2,3 раза). Положительный эффект наночастиц авторы связывают с остаточным цитратом натрия и ионами золота из, возможно, непрореагировавшего раствора тетрахлороаурата водорода, которые после облучения проявили пограничный (превышение в 1,9 раза) и слабый (превышение в 2 раза) мутагенный эффект соответственно .
Наночастицы серебра (Ag) размером 20 нм в одном [43] из десяти исследований проявили высокий уровень мутагенного эффекта в тесте Эймса (превышение над контролем до 78 раз) на штаммах S. typhimurium ТА 1537 и ТА 1538 без добавления системы метаболической активации в концентрации 3 мкг/ч НЧ того же размера в другой работе [39] не были мутагенны, включая штамм ТА 98, регистрирующий генные мутации по типу сдвига рамки генетического кода, аналогично штамму ТА 1538 Возможно, различие в ответе связано с разными растворителями, используемыми в экспериментах, и разными физико-химическими характеристиками частиц . Так, гидродинамический
Индукция наноматериалами генных мутаций в тесте Эймса
Характеристика НМ Метаболическая активация
Вид НМ диаметр, нм длина Доза Тест* Бактерия Штамм Эффект Источник
Углеродны е нанотрубки
ОУНТ 2-5 78-1250 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium, Е. coli TA100, TA1535, TA98, TA1537 WP2 uvrA СМ+ / СМ- - [5]
ОУНТ 1,8 0,78-100 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium Е. coli TA98, ТА 100. TA1535, TA1537 WP2 uvrA СМ+/СМ- - [6]
ОУНТ до 3 ± 1,1 1200 нм 12,5-500 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium Е. coli TA97, TA98. TA100 и TA1535 WP2 uvrA / pKMlOl СМ+/СМ- - [7]
ОУНТ 1-1,2 ~ 20 мкм 31,3-500 мкг/ч S. typhimurium E. coli TA98, ТА 100, TA1535, TA1537 WP2 uvrA СМ+/СМ- - [8]
ОУНТ 0,4-1,2 1-3 мкм 60-240 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium YG1024 и ТА YG1029 СМ- - [9]
ОУНТ 1 2 и 18 мкг/мл S. typhimurium ТА 100 СМ- - [10]
ОУНТ 20 0,5-3 мкм 0,005-0,04 мг/мл Флуктуационный с преинкубацией S. typhimurium TA98 СМ- - [П]
ОУНТ <2 4-15 мкм 25; 50; 100 мкл/ч (0,002 мг/мкл) S. typhimurium ТА 98, ТА 100 - [12]
МУНТ 10 0,9 и 9 мкг/мл S. typhimurium ТА 100 СМ- - [10]
МУНТ 100 1 10 мкм 0,005-0,04 мг/мл Флуктуационный с преинкубацией S. typhimurium ТА98 СМ- - [П]
МУНТ 0,2-1 мкм 50-5000 мкг/ч S. typhimurium ТА 1535, ТА 100, ТА 1537, ТА 98, ТА 102 СМ+/СМ- - [13]
МУНТ 110-170 5-9 мкм 0,01-9 мкг/ч S. typhimurium. E. coli ТА 98, ТА 100 WP2 uvrA СМ+/СМ- - [14]
МУНТ 10-15 2 вида: ~ 10 мкм ~ 150 нм 12-1000 мкг/ч S. typhimurium E. coli ТА98, ТА 100, ТА1535, ТА1537 WP2 uvrA СМ+/СМ- - [15]
МУНТ 10-40 0,1-10 мкм 1-100 мкг/ч S. typhimurium ТА97, ТА98, ТА100, ТА102, ТА1535 СМ+/СМ- - [16]
МУНТ 2 вида: 44 70 1,56-100 мкг/ч S. typhimurium. E. coli ТА98, ТА 100, ТА1535, ТА1537 WP2 uvrA СМ+/СМ- - [17]
МУНТ наружный 15-40 внутренний 3-8 > 2 мкм 0,5-5000 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium ТА 98, ТА 100. ТА 97 СМ+/СМ- - [18]
МУНТ 10-30 5-20 мкм 0,01 г/мл и 10-крат-ные разведения S. typhimurium ТА102, ТА1537, ТА1538 - [19]
МУНТ 10-30 1-2 мкм 25; 50; 100 мкл/ч (0,01 мг/мкл) S. typhimurium ТА 98, ТА 100 СМ+/СМ- - [12]
Фуллерены
Смесь Сбо, Суо PVP-покрытие (поливинил-пирролидон) 156-5000 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium E. coli ТА 98, ТА 100, ТА 1537 P2uvrA рКМ 101 СМ+/СМ- — [20]
Сбо и 3 производные 0,4-1,2 мкг/мл S. typhimurium ВА 13 см- + одно производное [21]
CD ОЭ
я i 0 , < Л
cd' со
$ О
О)
СО
Характеристика НМ
Вид HM диаметр, нм длина Доза Тест* Бактерия
Фуллерены
Lipo-фуллерен 313-5000 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium Е. coli
Смесь С6о, С7о 1,5-5000 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium Е. coli
Сбо 50 50-1000 мкг/ч Преинкубационный видимый свет S. typhimurium E. coli
Сбо 57,6 0,01-1 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium
Сбо 1-200 0,01-10 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium
Сбо PVP-покрытие 10-30 мкг/ч Видимый свет S. typhimurium
С-бО С-бО
71 117
0,01—2 мг/л Флуктуационный S. typhimurium до 0,43 мг/л Флуктуационный S. typhimurium
3 производные С6о
до 660 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium
KT CdSe/ZnS 3,4
KT CdSe/ZnS 5,9 ± 0,9
в липидном покрытии
0,04—0,53 мг/л S. typhimurium
Квантовые точки
0,0313-0,5 мг/л Преинкубационный S. typhimurium
Преинкубационный S. typhimurium видимый свет
KT
2 типа:
1. без покрытия; 1. 110,80 ± 2,91
2. с покрытием индолицидин 2. 175,50 ± 1,83
НЧ Ag
НЧ Ag НЧ Ag НЧ Ag
10
4-12
2-5
45-315 (40-59 - 50% всех частиц)
0,3-10 нМ/ч S. typhimurium
НЧ простых веществ и оксидов
1-500 мкг/ч S. typhimurium
Е. coli
0,15-76,8 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium 1,97 ppm Преинкубационный S. typhimurium
100-500 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium
Штамм Метаболическая активация Эффект Источник
ТА98, ТА100, ТА1535, ТА1537 \VP2uvr А(рКМ 101) СМ+/СМ- - [22]
ТА100, ТА1535, ТА98, ТА1537 \¥Р2иотА(рКМ 101) СМ+/СМ- - [23]
ТА98, ТА100, ТА1535, ТА1537 \VP2uvr А(рКМ 101) СМ+/СМ- - [24]
ТА98 СМ- - [25]
ТА98 СМ- - [26]
ТА102, ТА 104, УОЗООЗ СМ+/СМ- + ТА102, ТА104, УОЗООЗ, СМ+ фотогеноток-сичность [27]
ТА 100 + [28]
ТА1535 СМ+/СМ- + СМ- [29]
ТА1535, ТА 100, ТА97а, ТА 102 СМ+/СМ- + ТА 102, СМ+, производное с нитрогруппой [30]
ТА1538, ТА1535 СМ- ±ТА 1538 [31]
ТА 100 и ТА 98 СМ+/СМ- - [32]
ТА98, ТА 97, ТА100, ТА102 - [33]
ТА 100 СМ- - [34]
ТА98, ТА100, ТА1535, ТА1537 \VP2uvrA СМ+/СМ- - [35]
ТА 102, ТА100, ТА1537, ТА98, ТА1535 СМ- - [36]
ТА98, ТА100, ТА102, ТА97, ТА1535 СМ+/СМ- - [37]
ТА 98, 100, 1535, 1537 СМ+/СМ- - [38]
оа Я1 о
"с з: з: я
Ш "О
Характеристика НМ
Вид НМ диаметр, нм длина Доза Тест* Бактерия
НЧ простых веществ и оксидов
НЧ Ag 4 вида: 10; 20; 50; 100 0,5-5000 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium Е. coli
НЧ Ag покрытые камедью аравийской 14 0,5-5000 мкг/мл Преинкубационный S. typhimurium
НЧ Ag 3 вида: 15; 19,6; 21,8 0,0015-3,12 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium
НЧ Ag 2 типа: с РУР или цитратным покрытием 3 вида: 20; 50; 100 6,3-100 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium
НЧ Ag 4—9 0,6-5 мг/ч S. typhimurium
НЧ Ag 20 0,5-3 мкг/ч S. typhimurium
НЧ Ag 60,4 ±3,8 100-500 мкг/ч S. typhimurium
НЧ Ag Биосинтезированные 50-250 мкг/ч S. typhimurium
НЧ ТЮ2 (анатаз) 50 0,008-8 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium E. coli
НЧ тю2 < 100 313-5000 мг/л Преинкубационный S. typhimurium
НЧ ТЮ2 (79% рутил, 21% анатаз) 140,0 ± 44 38,5 100-5000 мкг/ч S. typhimurium E. coli
НЧ ТЮ2 (анатаз) 10 38,4-4915,2 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium
НЧ тю2 3 типа: 1. ТЮ2-МА (86% анатаз, 14% брукит); 2. НЧ ТЮ2-Р25 (84% анатаз, 16% рутил); 3. ТЮ2-ТЪВ, нанокомпозит на основе тю2 1. 5,7 ± 1,9 2. 23 ± 4,9 3. 100-700 0,875-87,5 мг/л Флуктуационный S. typhimurium
НЧ тю2 (анатаз) 21 5000-40 000 мкг/мл Видимый свет S. typhimurium
НЧ ТЮ2 (анатаз) 5-10 2,5-50 мкг/ч S. typhimurium
НЧ тю2 (анатаз:рутил 8:2) 20 0,000056-56 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium E. coli
Штамм Метаболическая активация Эффект Источник
ТА100, ТА98, ТА 102 СМ- [39]
(\¥Р2 рКМ101 и WP2 илтАрКМ101)
ТА 98, ТА 100, ТА 97 СМ+/СМ- - [18]
ТА100, ТА98, ¥01029 - [40]
ТА100, ТА98 СМ- - [41]
ТА98, ТА100, ТА1535, ТА1538 СМ- - [42]
ТА 1535, ТА 1537, ТА 1538 СМ- + [43]
ТА 1537, ТА 1538
ТА98, ТА100 - [44]
ТА98, ТА100 - [45]
ТА98, ТА100, ТА1535, ТА1537 СМ+/СМ-
\¥Р2 илтА
ТА98, ТА100 СМ+/СМ-
ТА100, ТА1535, ТА98, ТА1537 СМ+/СМ-
ТА102, ТА100, ТА1537, ТА98, ТА1535 СМ+/СМ-ТА97а, ТА98, ТА100. ТА102 СМ-
+ [46]
ТА 98. ТА 1537. Е. соИ \¥Р2 илтА. СМ+/СМ-
+
ТА 98. СМ+
[32]
[47]
[48]
[49]
□ О
ТА 98, ТА 100, ТА 102
СМ-
[50]
ТА97, ТА98, ТА100, ТА102
ТА100, ТА98, ТА 102 \¥Р2 и \¥Р2штА/рКМ 101
СМ+/СМ-СМ-
[51]
[52]
« Й
Характеристика НМ
Вид НМ диаметр, нм длина Доза Тест* Бактерия
НЧ простых веществ и оксидов
НЧ ТЮ2 2 типа: 1. Т-ЬйеТМ 8Б (рутил), покрытие гидроксид алюминия и диметикон/ метикон сополимер; 2. Т-1Ле Мах (рутил), покрытие диметоксидифе-нил силан/триэтоксикапри-лилсилан кроссполимер и гидратированный диоксид кремния и гидроксид алюминия 10 50 нм 20-5000 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium
НЧ Т1О2 (анатаз) 33 0,5-5000 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium
НЧ ТЮ2 < 100 10-1000 мкг/ч Преинкубационный (СМ+) S. typhimurium, E. coli
НЧ БезСХ, 8,0 ± 2,0 10; 30; 70 ррт Преинкубационный S. typhimurium
НЧБеИ покрытие 2-аминоэтанэтиол 3 39,1-5000 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium E. coli
НЧБеИ покрытие ТМАОН (тетра-метиламмоний гидроксид) 9 78,1-5000 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium E. coli
АМ1-25 0,008-12 мг Fe/ч S. typhimurium
НЧБеИ 50 38,5 и 363 мкг/мл S. typhimurium
НЧ Ре2Оз 5,13 ±2 50-3200 мкг/ч S. typhimurium
НЧ Ре304 < 50 6,9-5000 мкг/ч S. typhimurium E. coli
НЧ Ре304 5-20 10; 30; 70 ррт S. typhimurium
НЧ Ре304/8Ю2 12-100 0,092-57,5 мкг/мл Преинкубационный S. typhimurium
НЧ оксида железа 3 типа: с нейтральным нефункциональным покрытием: 1. 8МО-10 2. 8МО-30; с положительно заряженным покрытием: 3. вЕЫО 1. 10 2. 30 3. 10 1. до 20 мкг/ч 2. до 100 мкг/ч 3. до 100 мкг/ч S. typhimurium
НЧБеО 20-50 1000 ррт S. typhimurium
Нано-стержни Аи 10 35 нм 0,00419-1,67 мг/л Преинкубационный S. typhimurium
Штамм Метаболическая активация Эффект Источник
ТА 98, ТА 100, ТА 102, ТА 1535, ТА 1537 СМ+/СМ- - [53]
ТА 98, ТА 100, ТА 97 СМ- [54]
ТА 100. ТА 97а WP2 uvrA СМ+/СМ- + Е. coli WP2 uvrA, СМ+ [55]
ТА100, ТА2638, ТА102, ТА98 СМ+/СМ- + ТА 100, СМ+ [56]
ТА 98. ТА 100. ТА 1537. ТА 1535 WP2uvrA/pKM 101 СМ+/СМ- - [57]
ТА100. ТА98. ТА1535. ТА1537 WP2uvrA/pKM 101 СМ+/СМ- + ТА 100, СМ- [58]
ТА 1535, ТА 1537, ТА 1538, ТА90, ТА 100 СМ+/СМ- - [59]
ТА 100 СМ- - [10]
ТА 100, ТА 98 СМ+/СМ- - [60]
ТА98, ТА100, ТА1535, ТА1537 WP2uvrA СМ+/СМ- - [61]
ТА 100, ТА 98 - [62]
ТА 98, ТА 100, ТА 97 СМ- - [54]
ТА98, ТА100, ТА1535, ТА97, ТА102 СМ+/СМ- + SMG-10hSMG-30 на всех штаммах, СМ+/СМ- [63]
Oö
Я1 о
"С 3" I pt ш TJ
ТА 100 СМ- - [64]
ТА 100 и ТА 98 СМ+/СМ- - [32]
Характеристика НМ
Вид НМ диаметр, нм длина Доза Тест* Бактерия
НЧ простых веществ и оксидов
Нано-стержни Аи покрытие полиэтиленгликоль 5000 155
НЧ Аи 2 вида: 13 35 1,5 и 15,5 мкг/мл 8 и 77 мкг/мл S. typhimurium
Аи-РМА-АТТО ОТв 15(ядро 4) 3-25 нМ Преинкубационный флуктуационный S. typhimurium
НЧ Аи стабилизированные цитратом 14 0,616-1,997 мкг/ч Преинкубационный (ТА 98 и ТА 100) S. typhimurium
НЧ Аи стабилизированные ионами цитрата 16 до 5 мкг/ч Преинкубационный, S. typhimurium ксенон 300 Вт
НЧ гпО 2 типа: положительно или отрицательно заряженные 2 вида: 20 70 312,5-5000 мкг/ч S. typhimurium E. coli
НЧ гпО 30 0,008-8 мкг/ч S. typhimurium E. coli
НЧ гпО в диметоксидифенилсилан/ тритоксикаприлилсилан кроссполимере 30-200 20-5000 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium
НЧ гпО покрытие гидроксид тетраметиламмония (ГТМА) 100 39,1-5000 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium
нч гпо 30-40 2-10 мкг/ч S. typhimurium
нч гпо 50 исходная концентрация 50 мг/мл S. typhimurium
НЧ А1203 39,40 ± 3 50-3200 мкг/ч S. typhimurium
НЧ А1203 2 вида: 30 40 0,02-2,5 мг/ч Преинкубационный S. typhimurium
НЧ АЬОз < 50 10; 100; 1000 мкг/ч S. typhimurium, E. coli
Штамм Метаболическая акшвация Эффект Источник
- [65]
ТА 100 СМ- - [10]
ТА98 СМ- - [П]
ТА98, ТА97а, ТА100, ТА102 СМ- - [66]
ТА 102 СМ- + фотогеноток-сичность [67]
ТА98, ТА100, ТА1535, ТА1537 \VP2uvrA СМ+/СМ- [68]
ТА98, ТА100, ТА1535, ТА1537 \¥Р2 илтА СМ+/СМ- + ТА 98. ТА 1537. Е. соИ (\¥Р2 илтА) СМ+/СМ- [46]
ТА 98, ТА 100, ТА 102, ТА 1535, ТА 1537 СМ+/СМ- - [53]
ТА98, ТА100, ТА1535, ТА1537 СМ+/СМ- - [69]
ТА97, ТА98, ТА100, ТА102 СМ+/СМ- [51]
ТА98, ТА100, ТА1537, ТА1535. ТА 102 СМ+/СМ- - [70]
ТА 100, ТА 98 СМ+/СМ- - [60]
ТА100, ТА1535, ТА98, ТА97а, ТА102 СМ+/СМ- - [71]
ТА97а, ТА 100 \¥Р21гр илтА СМ+/СМ- - [55]
Окончание табл. на стр. 1310.
□ О
£ о
С\
Окончание та 6л и г/ ы. Начало на стр. 1305.
Характеристика НМ Метаболическая активация
Вид НМ диаметр, нм длина Доза Тест* Бактерия Штамм Эффект Источник
ОД
Я1 о
"С 3" з: я: ш TJ
НЧАЮ
HB ALOOH НЧ Си
НЧ СиО НЧ Ca НЧ Si02
НЧ Si02
НЧ TiSi04 НЧ Si2W18Ti6 НЧ Се02
НЧ Се02
НЧ La203
НЧ Со304
In203/Sn02 НЧ 1п203
НЧ Dy203
НЧ wo3
НЧ Мо
2 вида 13 50
50-70
40.24 ± 2
< 50
30-200
2 вида: 70 100
2 вида: 20 100
50
50
9
24 40
< 50
< 50
< 100
< 100 <100 < 100
0.5-5000 мкг/мл
НЧ простых веществ и оксидов
S. typhimurium ТА100, ТА97, ТА98, ТА100, ТА102
2,4-300 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium ТА 98, ТА 100, ТА 97 50-3200 мкг/ч & typhimurium ТА 100, ТА 98
100-1600 мкг/ч
S. typhimurium. ТА97а, ТА100 Е. coli WP2 trp uvrA
313-5000 мкг/ч Преинкубационный S. typhimurium. ТА 98. ТА 100. ТА 1535. ТА 1537
Е. coli WP-2 uvrA
10; 90; 810 мкг/мл
313-5000 мкг/ч Преинкубационный
313-5000 мг/л Преинкубационный 0,5-5000 мкгч 50-5000 мкг/ч
0,005-0,04 мг/мл Преинкубационный флуктуационный
1000 мкг/ч
10, 100, 1000 мкг/ч
12,5-150 мкг/ч 20-80 мкг/ч Преинкубационный
20-80 мкг/ч Преинкубационный
20-80 мкг/ч Преинкубационный
Преинкубационный
S. typhimurium ТА98, ТА100
S. typhimurium Е. coli
S. typhimurium S. typhimurium S. typhimurium
TA98, TA100, TA1535, TA1537 WP2uvrA
TA 98, TA 100
TA97a, TA98, TA100, TA102
TA98, TA100, TA102, TA1535. TAI 537
S. typhimurium TA98 S. typhimurium
S. typhimurium E. coli
TA98. TA100. TA102, TA1535. TAI 537
TA97a, TA 100 WP2 trp uvrA
S. typhimurium TA98, TA100
S. typhimurium E. coli
S. typhimurium E. coli
S. typhimurium E. coli
S. typhimurium E. coli
TA98, TA100, TA1535, TA1537 WP-2 uvrA
TA98, TA100, TA1535, TA1537 WP-2 uvrA
TA98, TA100, TA1535, TA1537 WP-2 uvrA
TA98, TA100, TA1535, TA1537 WP-2 uvrA
CM+/CM-
CM-CM+/CM-
CM+/CM-CM+/CM-
CM+/CM-
CM+/CM-CM+/CM-CM+/CM-
CM-
CM+/CM-
CM+/CM-
CM+/CM-CM+/CM-
CM+/CM-
CM+/CM-
CM+/CM-
TA 100. TA 98. CM+/CM-
+
TA100 70 и 100 им
+
TA 1537.
CM+/CM-
+
все штаммы. CM+/CM-
TA 98. CM+/CM; TA 1535, CM+
[72]
[54] [60]
[55]
[73]
[74]
[75]
[32]
[76]
[77] [И]
[78] [55]
[79]
[80]
[80] [80] [80]
Примечание. * - обозначены варианты теста, отличные от классического; «+» - мутагенная активность; «-» - отсутствие мутагенной активности.
Hygiene & Sanitation (Russian Journal). 2019; 98(11)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-11-1309-1320
Review article
размер наночастиц серебра в деионизированной воде, фосфатно-солевом буфере и питательной среде с добавлением 5% эмбриональной телячьей сыворотки был 86; 117 и 167 нм, дзета-потенциал частиц -24, -4 и -8 мВ, выделение ионов серебра 4; 13 и 28% соответственно [43].
Не обнаружен мутагенный эффект в тесте Эймса водной дисперсии наночастиц железо-платины (FePt), покрытых 2-ами-ноэтанэтиолом [57] . Однако ранее авторы [58] зарегистрировали слабый мутагенный эффект этих частиц, покрытых тетрамети-ламмоний гидроксидом на штамме S. typhimurium ТА 100 без метаболической активации, при этом само покрытие не было мутагенно . Зарегистрирована высокая дозозависимая мутагенная активность магнитных НЧ оксида железа 10 и 30 нм с нейтральным нефункциональным покрытием на разных штаммах S. typhimurium [63] Частицы меньшего размера проявили большую мутагенную активность в варианте с метаболической активацией и большую по сравнению с частицами 30 нм, проявившими мутагенность только в варианте СМ+ . Частицы с положительно заряженным покрытием не были мутагенны в данном эксперименте Слабая мутагенная активность водного раствора наночастиц магнетита (Fe3O4, 8 ± 2 нм) зарегистрирована на штамме S. typhimurium TA100 после метаболической активации в концентрации 70 ррт [56].
НЧ оксида цинка (ZnO, 30 нм) проявили слабую (2-3-кратное превышение над контролем), не зависимую от дозы мутагенную активность на штаммах S. typhimurium ТА 98, ТА 1537, Escherichia coli (WP2 uvrA) при СМ+ (0,008-0,8 мкг/ч), при СМ-в концентрации 0,8 мкг/ч и отсутствие мутагенной активности при добавлении максимальной концентрации НЧ [46]
НЧ меди (Cu, 40,24 ± 2 нм) с концентрации 400 мкг/ч проявили мутагенность на штаммах ТА 100, ТА 98 СМ+/СМ- (кратность превышения до 3,7 раза) [60].
НЧ аморфного диоксида кремния (SiO2) (диаметр 70 и 100 нм) проявили мутагенный эффект на штамме TA100 на максимальной концентрации (810 мкг/мл), а НЧ 70 нм и в концентрации 90 мкг/мл [74]
Наноразмерные оксиды редких металлов были мутаген-ны в тесте Эймса (оксид диспрозия (Dy2O3) на пяти штаммах (СМ+/СМ-), оксид индия (In2O3) на ТА 1537 (СМ+/СМ-) и оксид вольфрама (WO3) на ТА 98 (СМ+/СМ-) и ТА 1535 (СМ+), а их микроаналоги слабо мутагенны (Dy2O3) или немутагенны (In2O3, WO3) [80] . Предварительный эксперимент с НЧ WO3 на штамме TA98 (СМ+/СМ-) показал зависимое от времени преинкубации (20 мин, 1; 2; 4; 8; 16 или 24 ч) изменение числа колоний ревер-тантов . Преинкубация с 2 до 8 ч достоверно увеличивала, а затем уменьшала количество индуцированных колоний В методических документах (как наших, так и зарубежных) рекомендуемое время преинкубации составляет 20 и более минут В то же время в некоторых экспериментах [31, 43, 63] положительный эффект выявлен в стандартном чашечном тесте Вероятно, для разных видов наноматериалов время преинкубации индивидуально
В большинстве работ наночастицы диоксида титана (TiO2) различной кристаллической структуры и размера не проявляют мутагенных свойств в тесте Эймса Однако обнаружен пограничный эффект диоксида титана (< 100 нм) на штамме E. coli WP2 trp uvrA, СМ+ (превышение среднего числа колоний ревер-тантов над контролем 1,8 на максимальной концентрации (1000 мкг/ч)) [55]. Выявлена мутагенность (превышение в 3,5 раза) водной суспензии диоксида титана (< 100 нм) в тесте Эймса на штамме S. typhimurium ТА 98 в варианте с метаболической активацией концентрации 250 мкг/ч [32] . Зарегистрирована слабая (2-3-кратное превышение над контролем), независимая от дозы мутагенная активность диоксида титана (анатаз, 50 нм) на штаммах S. typhimurium ТА 98 и ТА 1537 и E. coli (WP2 uvrA) без и в присутствии системы метаболической активации (0,008-0,8 мкг/ч) [46] Мутагенный ответ был несколько выше в варианте СМ+ В последних двух работах при добавлении максимальных концентраций НЧ мутагенная активность не отмечалась, возможно, из-за проявления токсичности или образования агломератов
Несмотря на то что непокрытые оболочкой НЧ не могут ме-таболизироваться ферментами печени, положительные результаты в тесте Эймса, по данным литературы, регистрируются чаще или для них показатели мутагенной активности выше в
присутствии метаболической активации [32, 46, 55]. Предполагается, что микросомальная фракция печени крыс может образовывать белковый слой на поверхности наночастиц, так называемую белковую корону, который способствует их поглощению бактериальными клетками [81, 82]. Также показано влияние белковой короны на способность НЧ Ag растворяться с образованием катионов серебра Ag+, определяющими токсический эффект. Слабо связанные белковые молекулы переносят ионы Ag+ от наночастицы в раствор [82]. Зарегистрировано значительное увеличение поглощения бактериальными клетками S. typhimurium ТА 98 наночастиц ZnO и TiO2 в зависимости от концентрации наночастиц и слабый мутагенный эффект на штаммах S. typhimurium TA98, TA1537 и Escherichia coli (WP2uvrA) в тесте Эймса, в большей степени проявляющиеся в варианте с метаболической активацией [46]. В то же время получены противоположные результаты в экспериментах с аналогичными НЧ [52] Наночастицы диоксида титана не вызывали мутагенную активность, не проникали в бактерии, а увеличение их количества на поверхности клеточной стенки зависело от концентрации как в воде, так и в белковой среде Однако прямой аналогии провести нельзя, так как в работах испытывали НЧ разной кристаллической структуры и размера, в последней НЧ перед добавлением к бактериальной культуре инкубировали в эмбриональной телячьей сыворотке без последующего добавления активирующей смеси Показано влияние сред (особенно содержащих белки), применяемых для растворения НМ, на размер частиц, изменение их физико-химических свойств, агломерацию [32, 52, 81, 83] .
Еще один фактор, не позволяющий сравнивать наномате-риалы между собой и степень проявления эффекта в тесте, это различие используемых методов определения размеров частиц В основном авторы статей и производители НМ ведут измерения с помощью просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) . Но, например, в статье [47] наночастицы диоксида титана охарактеризованы методом динамического рассеяния света (ДРС), который выдаёт больший размер наночастиц по сравнению с другими методами, так как включает диаметр частицы вместе со слоем среды . В работе Kumar и соавт. (2011) [46] средний размер наночастиц ZnO и TiO2, наблюдаемый с помощью ПЭМ, составлял 30 и 50 нм, в то время как метод БЭТ (определяющий удельную площадь поверхности) показал 30 и 5-10 нм, что соответствовало данным, указанным в техническом описании продукта
Одной из гипотез для объяснения отрицательных результатов в тесте Эймса является отсутствие эндоцитоза у бактерий, вследствие чего наночастицы не проникают через клеточную стенку [84]. Эксперименты с применением трансмиссионной электронной микроскопии это подтверждают [16, 41, 48, 66, 67, 72, 85]
Однако возможно пассивное проникновение мелких нано-частиц через поры клеточной стенки, и имеются публикации, в которых было зарегистрировано наличие наночастиц внутри бактериальных клеток [11, 46, 86], где в одном случае [46] определена слабая мутагенная активность НЧ TiO2 (средний размер 50 нм, анатаз) и ZnO (30 нм), в другом [11] мутагенности испытуемых наночастиц (ОУНТ, МУНТ, НЧ CeO2, НЧ Au) не выявлено.
Наноматериалы могут вызывать генотоксические эффекты, проникая в клетку и взаимодействуя непосредственно с ДНК и клеточными компонентами, а также путём высвобождения ионов вещества или образования свободных радикалов, в том числе активных форм кислорода и азота, вблизи мембраны, которые затем могут свободно диффундировать в клетку [4, 81, 84]
Немногочисленные позитивные результаты показывают, что степень мутагенного эффекта НЧ зависит от вариантов постановки эксперимента, например, наличия экзогенной метаболической активации [32, 55, 56, 80], от типа молекулярных производных НМ (в частности, фуллерена [21, 30]), также от состава соединений, в которые заключены НЧ (состав покрытия) [27, 57, 58, 63]. Мутагенная активность частиц возрастает с уменьшением размера частицы [63, 74, 80].
Анализ данных литературы позволяет сделать выводы, совпадающие с выводами авторов обзоров по изучению НМ не только в тесте Эймса, но и в комплексе тестов на генотоксич-ность [4, 83, 84, 87].
^игиена и санитария. 2019; 98(11)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-11-1309-1320 Обзорная статья
Следует выделить основные моменты, на которых нужно заострить внимание при оценке наноматериалов в тесте Эймса:
• целесообразно исследовать мутагенные свойства изучаемого НМ в рекомендованных концентрациях, с использованием полного набора индикаторных штаммов;
• необходимо точное описание НЧ и единообразие в способах определения их размера с указанием не только средней, но и вариации разброса (границ распределения) исходных частиц и частиц в используемом растворителе (среде);
• эксперименты по оценке генотоксичности наноматериалов в тесте Эймса пока не могут выявить определённых закономерностей из-за различия в размерах, форме и покрытии, особенностях постановки эксперимента (время инкубации, среда, наличие экзогенной метаболической активации)
Из приведённых данных следует, что даже небольшое отклонение в размерах одинаковых по структуре НМ может привести к изменению результатов в эксперименте из-за резкого изменения их физико-химических свойств . Это не позволяет прогнозировать их взаимодействия с биологическими объектами, основываясь только на идентичности состава НМ, и приводит к необходимости оценивать каждый наноматериал
Лите р атур а
(п. п. 3-9, 11-17, 19-53, 55-87 см . References)
1. Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека. Руководство Р 1. 2 . 3156-13 . М . : Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора; 2014 . 2 . МУ 1. 2. 2634-10. Микробиологическая и молекулярно-генетическая оценка воздействия наноматериалов на представителей микробиоценоза М : Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспо-требнадзора; 2010 10 . Согорин Е . А. , Бондарь О . В . , Булатов Э . Р. , Никитина И . И . , Бабынин Э . В . , Алимова Ф . К. и соавт. Оценка генотоксичности углеродных на-нотрубок и металлических наночастиц. В кн. : Материалы IIМеждународной научно-практической конференции «Постгеномная эра в биологии и проблемы в биотехнологии». Казань, 15—16 сентября 2008 г. Казань; 2008: 125. ISBN 978-5-9222-0235-0. 18. Ахальцева Л . В. , Журков В. С . , Сычева Л . П. , Савостикова О. Н. , Алексеева А В Оценка мутагенной активности искуственных на-ночастиц в тесте Эймса (Salmonella/микросомы) . В кн. : Материалы Пленума Научного совета Российской Федерации по экологии человека и гигиене окружающей среды по проблеме: «Методологические проблемы изучения, оценки и регламентирования химического загрязнения окружающей среды и его влияние на здоровье населения». Москва, 17-18 декабря 2015 г. М . ; 2015: 39-40. 54. Ахальцева Л . В. , Макарова Е . В. , Кривцов Г Г , Савостикова О. Н. , Журков В. С . Оценка мутагенной активности наночастиц в тесте Эймса (Salmonella/микросомы) . В кн . : Материалы объединенного Пленума Научных советов Российской Федерации по экологии человека и гигиене окружающей среды и по медико-экологическим проблемам здоровья работающих «Научно-методические и законодательные основы безопасности факторов и объектов окружающей и производственной среды в целях сохранения здоровья человека». Москва, 15-16 декабря 2010 г. М . ; 2010: 36-7.
References
1. Assessment of toxicity and hazards of chemicals and their mixtures for human health. Guide Р 1. 2. 3156-13. Moscow: Federal Center for Hygiene and Epidemiology of Rospotrebnadzor; 2014. (in Russian)
2 . Ми 1.2.2634-10. Microbiological and molecular-genetic evaluation of
the effect of nanomaterials on representatives of microbiocenosis . Moscow: Federal Center for Hygiene and Epidemiology of Rospotrebnadzor; 2010 (in Russian)
3 . OECD (Organization for Economic Cooperation and Development) (1997)
Guidelines for the testing of chemicals Bacteria reverse mutation test Guideline TG 471. http://www. oecd . org/dataoecd/18/31/1948418. pdf
4. Golbamaki N.1. , Rasulev B. , Cassano A. , Marchese Robinson R. L. , Ben-fenati E . , Leszczynski J. , Cronin M . T Genotoxicity of metal oxide nano-materials: review of recent data and discussion of possible mechanisms Nanoscale. 2015; 7 (6): 2154-98. DOI: 10,1039/c4nr06670g.
5. Miyawaki J. , Yudasaka M . , Azami T , Kubo Y. , Iijima S. Toxicity of Single-Walled Carbon Nanohorns . ACSNano. 2008; 2 (2): 213-26 .
6 . Ema M. , Imamura T , Suzuki H. , Kobayashi N. , Naya M . , Nakanishi J. Genotoxicity evaluation for single-walled carbon nanotubes in a battery of in vitro and in vivo assays . J Appl Toxicol. 2013; 33 (9): 933-9 .
7 . Naya M . , Kobayashi N . , Mizuno K . , Matsumoto K . , Ema M . , Nakanishi
J. Evaluation of the genotoxic potential of single-wall carbon nanotubes by using a battery of in vitro and in vivo genotoxicity assays . Regul Toxicol Pharmacol. 2011; 61 (2): 192-8 . DOI: 10 .1016/j. yrtph.2011.07. 008.
8 . Kim J. S. , Song K . S. , Yu I . J. Evaluation of in vitro and in vivo genotoxic-
ity of single-walled carbon nanotubes . Toxicol Ind Health. 2015; 31 (8): 747-57. DOI: 10. 1177/0748233713483201.
9 . Kisin E . R. , Murray A. R. , Keane M . J. , Shi X. C. , Schwegler-Berry D. ,
Gorelik O . Single-walled carbon nanotubes: geno- and cytotoxic effects in lung fibroblast V79 cells . J Toxicol Environ Health А . 2007; 70 (24): 2071-9
10 . Sogorin E . A. , Bondar O. V. , Bulatov E. R. , Nikitina I. I. , Babynin E. V. ,
Alimova F. K. , Abdullin T I. Evaluation of genotoxicity of carbon nanotubes and metallic nanoparticles . In: Proceedings of the II International Scientific and Practical Conference "Post-genome era in biology and biotechnology"[Materialy II Mezhdunarodnoy nauchno-prakticheskoy konferentsii «Postgenomnaya era v biologii i problemy v biotekhnolo-gii"]. Kazan, 15-16 September 2008. Kazan; 2008: 125. ISBN 978-59222-0235-0. (in Russian) 11. Clift M. J. , Raemy D . O. , Endes C. , Ali Z . , Lehmann A. D. , Brandenberger C . et al . Can the Ames test provide an insight into nano-object mutagenicity? Investigating the interaction between nano-objects and bacteria. Nanotoxicology. 2013; 7 (8): 1373-85. 12 . Szendi K . , Varga C . Lack of genotoxicity of carbon nanotubes in a pilot study. Anticancer Res. 2008; 28: 349-52.
13. Wirnitzer U . , Herbold B . , Voetz M . , Ragot J. Studies on the in vitro genotoxicity of baytubes, agglomerates of engineered multi-walled carbon-nanotubes (MWCNT) . Toxicol Lett. 2009; 186 (3): 160-5.
14. Di Sotto A. , Chiaretti M. , Carru G. A. , Bellucci S . , Mazzanti G. Multi-walled carbon nanotubes: Lack of mutagenic activity in the bacterial reverse mutation assay. Toxicol Lett. 2009; 184 (3): 192-7.
15. Kim J. S. , Lee K . , Lee Y. H . , Cho H . S . , Kim K . H . , Choi K . H . et al . Aspect ratio has no effect on genotoxicity of multi-wall carbon nanotubes . Arch Toxicol. 2011; 85 (7): 775-86.
16 . Umbuzeiro G. A. , Coluci V. R. , Hono'rio J. G. , Giro R. , Morales D. A. ,
Lage A S G et al Understanding the interaction of multi-walled carbon nanotubes with mutagenic organic pollutants using computational modeling and biological experiments Trends Analyt Chem 2011; 30 (3): 437-46. DOI:10 .1016/j. trac . 2010 .11. 013.
17 Ema M , Imamura T , Suzuki H , Kobayashi N , Naya M , Nakanishi J Evaluation of genotoxicity of multi-walled carbon nanotubes in a bat-tery of in vitro and in vivo assays . Regul Toxicol Pharmacol. 2012; 63 (2): 188-95 .
18 . Akhaltseva L. V. , Zhurkov V. S. , Sycheva L. P. , Savostikova O. N. , Alek-
seeva A V Assessment of the mutagenic activity of artificial nanopar-ticles in the Ames test (Salmonella/microsomes) In: Proceedings of the Plenum of the Scientific Council of the Russian Federation on Human Ecology and Environmental Hygiene on the Problem: "Methodological Problems of the Study, Evaluation and Regulation of Chemical Pollution of the Environment and Its Impact on Public Health" [Materialy Plenuma Nauchnogo soveta Rossiyskoy Federatsii po ekologii chelove-ka i gigiyene okruzhayushchey sredy po probleme: "Metodologiches-kiye problemy izucheniya, otsenki i reglamentirovaniya khimicheskogo zagryazneniya okruzhayushchey sredy i yego vliyaniye na zdorov'ye naseleniya"]. Moscow 17-18 December 2015, Moscow; 2015: 39-40. (in Russian)
19 . Taylor A. A. , Aron G. M . , Beall G. W. , Dharmasiri N . , Zhang Y. , McLean
R J Carbon and clay nanoparticles induce minimal stress responses in gram negative bacteria and eukaryotic fish cells Environ Toxicol 2014; 29 (8): 961-8.
20 Aoshima H , Yamana S , Nakamura S , Mashino T Biological safety of water-soluble fullerenes evaluated using tests for genotoxicity, phototox-icity, and pro-oxidant activity. J Toxicol Sci. 2010; 35 (3): 401-9.
21. Babynin E . V. , Nuretdinov I . A. , Gubskaia V. P. , Barabanshchikov B. I. Study of mutagenic activity of fullerene and some of its derivatives using His+ reversions of Salmonella typhimurium as an example . Russian Journal of Genetics. 2002; 38 (4): 359-63. DOI: 10. 1023/A:1015237916596.
22 . Kato S. , Aoshima H . , Saitoh Y. , Miwa N . Biological safety of liposome-
fullerene consisting of hydrogenated lecithin, glycine soja sterols, and fullerene-C60 upon photocytotoxicity and bacterial reverse mutagenicity Toxicol Ind Health. 2009; 25 (3): 197-203.
23 Mori T , Takada H , Ito S , Matsubayashi K , Miwa N , Sawaguchi T Preclinical studies on safety of fullerene upon acute oral administration and evaluation for no mutagenesis Toxicology 2006; 225 (1): 48-54
24 . Shinohara N . , Matsumoto K . , Endoh S . , Maru J. , Nakanishi J. In vitro and
in vivo genotoxicity tests on fullerene C60 nanoparticles Toxicol Lett 2009; 191 (2-3): 289-96. 25. Borowik A. , Prylutskyy Y. , Kawelski L. , Kyzyma O. , Bulavin L. , Ivankov O et al Does C60 fullerene act as a transporter of small aromatic molecules? Colloids Surf B Biointerfaces. 2018; 1 (164): 134-43. DOI: 10 .1016/j. colsurfb .2018.01. 026.
Hygiene & Sanitation (Russian Journal). 2019; 98(11)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-11-1309-1320
Review article
26 . Prylutskyy Y. , Borowik A. , Golunski G. , Woziwodzka A. , Piosik J. ,
Kyzyma O . et al . Biophysical characterization of the complexation of C60 fullerene with doxorubicin in a prokaryotic model . Mat.-wiss. u. Werkstofftech. 2016; 47 (2-3): 92-7. DOI: 10,1002/mawe. 201600463.
27 . Sera N . , Tokiwa H . , Miyata N . Mutagenicity of the fullerene C60-gener-
ated singlet oxygen dependent formation of lipid peroxides . Carcinogenesis. 1996; 17 (1): 2163-9.
28 . Hancock D . E . , Indest K . J. , Gust K . A. , Kennedy A. J. Effects of C60 on
the Salmonella typhimurium TA100 transcriptome expression: Insights into C60-mediated growth inhibition and mutagenicity. Environ Toxicol Chem. 2012; 31 (7): 1438-44.
29 . Matsuda S. , Matsui S. , Shimizu Y. , Matsuda T Genotoxicity of Colloidal
Fullerene C60 . Environ Sci Technol. 2011; 45 (9): 4133-8. DOI: 10 .1021/ es1036942.
30 . Ashram M . , Maslat A . , Mizyed S. Synthesis and biological activities of
new azacrown ether Schiff bases and spectrophotometric studies of their complexation with [60] fullerene . Toxicol Environ Chem. 2009; 91 (6): 1095-104.
31. Chu S . , Eom G. , Little K. Q. , Peacock M. The Effect of Colloidal n- C60 on DNA Mutagenesis and SOS DNA Repair Mechanism of Salmonella typhimurium strains TA1538 and TA1535 . J Exp Microbiol Immunol. 2006; 9: 61-7 .
32 Lopes I , Ribeiro R , Antunes F E , Rocha-Santos T A , Rasteiro M G , Soares A M et al Toxicity and genotoxicity of organic and inorganic nanoparticles to the bacteria Vibrio fischeri and Salmonella typhimurium . Ecotoxicology. 2012; 21 (3): 637-48. 33. Aye M . , Di Giorgio C . , Berque-Bestel I . , Aime A. , Pichon B . P. , Jammes Y. et al . Genotoxic and mutagenic effects of lipid-coated CdSe/ZnS quantum dots . Mutat Res. 2013; 750 (1-2): 129-38. DOI: 10 . 1016/j. mrgent-ox 2012 10 010
34 Galdiero E , Siciliano A , Maselli V , Gesuele R , Guida M , Fulgione D. et al . An integrated study on antimicrobial activity and ecotoxicity of quantum dots and quantum dotscoated with the antimicrobial peptide indolicidin. Int JNanomedicine. 2016; 11: 4199-211. 35. Kim J. S . , Song K. S. , Sung J. H. , Ryu H . R. , Choi B. G. , Cho H. S . et al. Genotoxicity, acute oral and dermal toxicity, eye and dermal irritation and corrosion and skin sensitisation evaluation of silver nanoparticles Nanotoxicology. 2013; 7 (5): 953-60 .
36 . Li Y. , Chen D. H. , Yan J. , Chen Y. , Mittelstaedt R. A. , Zhang Y. et al .
Genotoxicity of silver nanoparticles evaluated using the Ames test and in vitro micronucleus assay. Mutat Res. 2012; 745 (1-2): 4-10.
37 Han D W , Woo Y I , Lee J H , Lee J , Park J C In vivo and in vitro bio-compatibility evaluation of silver nanoparticles with antimicrobial activity. JNanosci Nanotechnol. 2012; 12 (7): 5205-9.
38 . Kim H. R. , Park Y. J. , Shin D. Y. , Oh S. M . , Chung K. H. Appropriate In
Vitro Methods for Genotoxicity Testing of Silver Nanoparticles J Toxicol Environ Health. 2013; 28 (8): 8. DOI: 10. 5620/eht. 2013. 28. e2013003.
39 . Butler K. S. , Peeler D. J. , Casey B. J. , Dair B. J. , Elespuru R. K. Silver
nanoparticles: correlating nanoparticle size and cellular uptake with genotoxicity. Mutagenesis. 2015; 30 (4): 577-91.
40 Heshmati M , ArbabiBidgoli S , Khoei S , Rezayat S M , Parivar K Mu-tagenic Effects of Nanosilver Consumer Products: a new Approach to Physicochemical Properties . Iran JPharm Res. 2015; 14 (4): 1171-80 .
41. Guo X . , Li Y. , Yan J. , Ingle T , Jones M . Y. , Mei N . et al . Size- and coating-dependent cytotoxicity and genotoxicity of silver nanoparticles evaluated using in vitro standard assays Nanotoxicology 2016; 10 (9): 1373-84 42 Banerjee P P , Bandyopadhyay A , Harsha S N , Policegoudra R S , Bhat-tacharya S , Karak N et al Mentha arvensis (Linn )-mediated green silver nanoparticles trigger caspase 9-dependent cell death in MCF7 and MDA-MB-231 cells . Breast Cancer (Dove Med Press). 2017; 18 (9): 265-78. DOI: 10. 2147/BCTT. S130952 . 43. Kaweeteerawat C. , Na Ubol P. , Sangmuang S . , Aueviriyavit S. , Mani-ratanachote R J Mechanisms of antibiotic resistance in bacteria mediated by silver nanoparticles . J Toxicol Environ Health A. 2017; 80 (23-24): 1276-89. DOI: 10.1080/15287394.2017.1376727. 44 Dasgupta N , Ramalingam C Silver nanoparticle antimicrobial activity explained by membrane rupture and reactive oxygen generation Environ Chem Lett. 2016; 14 (4): 477-85. DOI: 10. 1007/s10311-016-0583-1. 45. Sarac N . , Baygar T , Ugur A. In vitro mutagenic and anti-mutagenic properties of green synthesized silver nanoparticles . IET Nanobiotechnology. 2018; 12 (2): 230-3. DOI: 10,1049/iet-nbt. 2017. 0016. 46 . Kumar A. , Pandey A. K . , Singh S. S. , Shanker R. , Dhawan A. Cellular uptake and mutagenic potential of metal oxide nanoparticles in bacterial cells . Chemosphere. 2011; 83 (8): 1124-32. 47. Warheit D. B. , Hoke R. A. , Finlay C. , Donner E. M. , Reed K. L. , Sayes C . M . Development of a base set of toxicity tests using ultrafine TiO2 particles as a component of nanoparticle risk management Toxicol Lett 2007; 171 (3): 99-110 . 48 . Woodruff R. S . , Li Y. , Yan J. , Bishop M. , Jones M. Y. , Watanabe F. et al Genotoxicity evaluation of titanium dioxide nanoparticles using the Ames test and Comet assay. JAppl Toxicol. 2012; 32 (11): 934-43.
49 . Jomini S . , Labille J. , Bauda P. , Pagnout Ch . Modifications of the bacte-
rial reverse mutation test reveals mutagenicity of TiO2 nanoparticles and byproducts from a sunscreen TiO2-based nanocomposite . Toxicol Lett. 2012; 215 (1): 54-61.
50 . Nakagawa Y. , Wakuri S. , Sakamoto K . , Tanaka N . The photogenotoxicity
of titanium dioxide particles . Mutat Res. 1997; 394 (1-3): 125-32. 51. Ma Mao-cai, Huang Ping, Yan Hui, Tao Yun, Deng Ya-bin, Li Dong-Hui . Ames test of nano TiO2 and nano ZnO . Carcinogen, Teratogen, Mutagen. 2010; 22 (4): 302-4. 52 . Butler K. S . , Casey B . J. , Garborcauskas G. V. , Dair B. J. , Elespuru R. K. Assessment of titanium dioxide nanoparticle effects in bacteria: association, uptake, mutagenicity, co-mutagenicity and DNA repair inhibition Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen. 2014; 768: 14-22. DOI: 10 . 1016/j. mrgentox. 2014. 04.008.
53. Landsiedel R . , Ma-Hock L . , van Ravenzwaay B . , Schulz M . , Wiench K . , Champ S et al Gene toxicity studies on titanium dioxide and zinc oxide nanomaterials used for UV-protection in cosmetic formulations . Nanotoxicology. 2010; 5: 4364-81.
54. Akhaltseva L. V , Makarova E. V , Krivtsov G. G. , Savostikova O. N. , Zhurkov V S Assessment of the mutagenic activity of artificial nanopar-ticles in the Ames test (Salmonella / microsomes) . In: Proceedings of the Joint Plenum of Scientific Councils of the Russian Federation on Human Ecology and Environmental Hygiene and on medical-environmental healthproblems of workers: "Scientific-methodical and legislative bases of safety of factors and objects of the environment and production environment in order to preserve human health" [Materialy ob'yedinennogo Plenuma Nauchnykh sovetov Rossiyskoy Federatsii po ekologii che-loveka i gigiyene okruzhayushchey sredy i po mediko-ekologicheskim problemam zdorov'ya rabotayushchikh «Nauchno-metodicheskiye i zakonodatel'nyye osnovy bezopasnosti faktorov i ob'yektov okruzhayushchey i proizvodstvennoy sredy v tselyakh sokhraneniya zdorov'ya cheloveka"]. Moscow 15-16 December 2010 . Moscow; 2010: 36-7. (in Russian)
55. Pan X. , Redding J. E . , Wiley P. A. , Wen L. , McConnell J. S. , Zhang B. Mutagenicity evaluation of metal oxide nanoparticles by the bacterial reverse mutation assay. Chemosphere. 2010; 79 (1):113-6 .
56 . Gomaa I . O . , Kader M . H . , Salah T A. , Heikal O . A . Evaluation of in vitro
mutagenicity and genotoxicity of magnetite nanoparticles . Drug Discov Ther. 2013; 7 (3): 116-23.
57 Maenosono S , Yoshida R , Saita S Evaluation of genotoxicity of amine-terminated water-dispersible FePt nanoparticles in the Ames test and in vitro chromosomal aberration test . J Toxicol Sci. 2009; 34 (3): 349-54.
58 . Maenosono S . , Suzuki T , Saita S. Mutagenicity of water-soluble FePt
nanoparticles in ames test. Toxicological Scienses. 2007; 32 (5): 575-9 .
59 Weissleder R , Stark D D , Engelstad B L , Bacon B R , Compton C C , White D L et al Superparamagnetic Iron Oxide: Pharmacokinetics and Toxicity. Am J Roentgenol. 1989; 152 (1): 167-73.
60 . Sadiq R. , Khan Q. M . , Mobeen A. , Hashmat A. J. In vitro toxicological
assessment of iron oxide, aluminium oxide and copper nanoparticles in prokaryotic and eukaryotic cell types Drug Chem Toxicol 2015; 38 (2): 152-61.
61. Szalay B. , Tätrai E. , Nyirö G. , Vezer T , Dura G. Potential toxic effects of iron oxide nanoparticles in in vivo and in vitro experiments J Appl Toxicol. 2012; 32 (6): 446-53.
62 . Heikal O . , Gomaa I . , Salah T , Heikal O . Evaluation of in vitro genotoxic-
ity of magnetite nanoparticles . Toxicol Lett. 2009; 189 (S): 180.
63 Liu Y , Xia Q , Liu Y , Zhang S , Cheng F , Zhong Z et al Genotoxicity assessment of magnetic iron oxide nanoparticles with different particle sizes and surface coatings . Nanotechnology. 2014; 25 (42): 1-11. DOI: 10. 1088/0957-4484/25/42/425101.
64 . Barzan E . , Mehrabian S . , Irian S . Antimicrobial and Genotoxicity Effects
of Zero-valent Iron Nanoparticles . Jundishapur J Microbiol . 2014; 7 (5): e10054. DOI: 10 . 5812/jjm. 10054. 65. Gad S. C. , Sharp K. L. , Montgomery C . , Payne J. D. , Goodrich G. P. Evaluation of the toxicity of intravenous delivery of auroshell particles (gold-silica nanoshells). Int J Toxicol. 2012; 31 (6): 584-94. DOI: 10. 1177/1091581812465969.
66 George J M , Magogotya M , Vetten M A , Buys A V , Gulumian M From the cover: an investigation of the genotoxicity and interference of gold nanoparticles in commonly used in vitro mutagenicity and genotox-icity assays . Toxicol Sci. 2017; 156 (1): 149-66.
67 Wang S , Lawson R , Ray P C , Yu H Toxic effects of gold nanoparticles on Salmonella typhimurium Bacteria. Toxicol Ind Health. 2011; 27 (6): 547-54. DOI: 10.1177/0748233710393395.
68 . Kwon J. Y. , Lee S . Y. , Koedrith P. , Lee J. Y. , Kim K . M . , Oh J. M . et al . Lack
of genotoxic potential of ZnO nanoparticles in in vitro and in vivo tests Mutat Res. 2014; 761: 1-9. DOI: 10. 1016/j.mrgentox. 2014. 01.005.
69 Yoshida R , Kitamura D , Maenosono S Mutagenicity of water-soluble ZnO nanoparticles in Ames test. J Toxicol Sci. 2009; 34 (1): 119-22.
70 . Li C. H. , Shen C. C . , Cheng Y. W. , Huang S. H. , Wu C. C. , Kao C. C. et al.
Organ biodistribution, clearance, and genotoxicity of orally administered
jjprneiia h camrrapmi. 2019; 98(11)
DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0016-9900-2019-98-11-1309-1320 O630pHaa CTaTba
zinc oxide nanoparticlesin mice . Nanotoxicology. 2012; 6 (7): 746-56. DOI: 10. 3109/17435390.2011.620717.
71. Balasubramanyam A. , Sailaja N . , Mahboob M . , Rahman M . F. , Hussain S. M . , Grover P. In vitro mutagenicity assessment of aluminium oxide nanomaterials using the Salmonella/microsome assay. Toxicol In Vitro. 2010; 24 (6): 1871-6.
72. Zhang Q . , Wang H. , Ge C. , Duncan J. , He K. , Adeosun S . O. et al. Alumina at 50 and 13 nm nanoparticle sizes have potential genotoxicity. J Appl Toxicol. 2017; 37 (9): 1053-64. DOI: 10.1002/jat. 3456.
73 . Jeong M . S. , Cho H. S. , Park S. J. , Song K. S . , Ahn K. S . , Cho M . H. et al . Physico-chemical characterization-based safety evaluation of nanocalcium . Food Chem Toxicol. 2013; 62: 308-17. DOI: 10 .1016/j. fct. 2013. 08.024.
74. Nabeshi H . , Yoshikawa T , Matsuyama K . , Nakazato Y. , Matsuo K . , Ari-mori A et al Systemic distribution, nuclear entry and cytotoxicity of amorphous nanosilica following topical application. Biomaterials. 2011; 32 (11): 2713-24. DOI: 10 .1016/j.biomaterials .2010.12. 042.
75 . Kwon J. Y. , Kim H. L. , Lee J. Y. , Ju Y. H. , Kim J. S . , Kang S. H. et al. Un-
detactable levels of genotoxicity of SiO2 nanoparticles in in vitro and in vivo tests . Int J Nanomedicine. 2014; 9 (2): 173-81. DOI: 10 . 2147/ IJN S57933
76 . Zhai F. , Li D . , Zhang C . , Wang X . , Li R. Synthesis and characterization
of polyoxometalates loaded starch nanocomplex and its antitumoral activity. Eur J Med Chem. 2008; 43 (9): 1911-7 .
77 Park B , Martin P , Harris C , Guest R , Whittingham A , Jenkinson P. et al . Initial in vitro screening approach to investigate the potential health and environmental hazards of Envirox™ - a nanoparticulate cerium oxide diesel fuel additive . Part Fibre Toxicol. 2007; 4 (1): 12 . DOI: 10. 1186/1743-8977-4-12.
78 . Brabu B . , Haribabu S. , Revathy M . , Anitha S . , Thangapandiyan M . , Na-
vaneethakrishnan K . R. et al . Biocompatibility studies on lanthanum oxide nanoparticles . Toxicol Res. 2015; 4: 1037-44.
79 . Akyil D . , Eren Y. , Konuk M . , Tepekozcan A. , Saglam E . Determination
of mutagenicity and genotoxicity of indium tin oxide nanoparticles using
the Ames test and micronucleus assay. Toxicol Ind Health. 2016; 32 (9): 1720-8. DOI: 10. 1177/0748233715579804.
80 . Hasegawa G. , Shimonaka M. , Ishihara Y. Differential genotoxicity of chemical properties and particle size of rare metal and metal oxide nanoparticles . J Appl Toxicol. 2012; 32 (1): 72-80.
81. Donaldson K. , Poland C. , Schins R. Possible genotoxic mechanisms ofnanoparticles: criteria for improved test strategies . Nanotoxicology. 2010; 4 (4): 414-20.
82 . Micläu§ T , Beer C. , Chevallier J. , Scavenius C . , Bochenkov V. E. , Eng-hild J J et al Dynamic protein coronas revealed as a modulator of silver nanoparticle sulphidation in vitro. Nat Commun. 2016; 7 (11770). DOI: 10. 1038/ncomms11770.
83. Magdolenova Z . , Collins A. , Kumar A. , Dhawan3 A. , Stone V. , Dusinska M Mechanisms of genotoxicity A review of in vitro and in vivo studies with engineered nanoparticles Nanotoxicology 2014; 8 (3): 233-78 DOI: 10.3109/17435390. 2013. 773464.
84. Doak S. H. , Manshian B. , Jenkins G. J. S . , Singh N. In vitro genotoxicity testing strategy for nanomaterials and the adaptation of current OECD guidelines. MutatRes. 2012; 745: 104-11.
85 Taylor A A Carbon and clay nanoparticles provoke numerous responses in Salmonella enterica var. typhimurium and Escherichia coli. Thesis, Presented to the Graduate Council of Texas State University-San Marcos in Partial Fulfillment of the Requirements for the Degree Master of SCIENCE, San Marcos, Texas, December, 2010 https://digital . library, txstate . edu/handle/10877/4414.
86 . Grigor'eva A. , Saranina I. , Tikunova N . , Safonov A. , Timoshenko N . , Re-
brov A et al Fine mechanisms of the interaction of silver nanoparticles with the cells of Salmonella typhimurium and Staphylococcus aureus. Bio-metals. 2013; 26 (3): 479-88. DOI: 10.1007/s10534-013-9633-3.
87 . Landsiedel R. , Kapp M . D . , Schulz M . , Wiench K . , Oesch F. Genotoxicity
investigations on nanomaterials: methods, preparation and characterization of testmaterial, potential artifacts and limitations-many questions, some answers . Mutat Res. 2009; 681 (2-3): 241-58. DOI: 10 .1016/j. mrrev.2008.10.002. Epub 2008 Nov 11.
