CC BY
22
УДК 616.858-07
З.А. ГОНЧАРОВА, Т.С. КОЛМАКОВА, О.С. ОКСЕНЮК, Е.В. МОРГУЛЬ, М.А. ГЕЛЬПЕЙ, Ю.А. КАЛМЫКОВА, О.Б. СМИРНОВА
Ростовский государственный медицинский университет МЗ РФ, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д.29
Мультипараметрическая оценка биохимических маркеров крови при болезни Паркинсона
Гончарова Зоя Александровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии, тел. +7-909-421-22-46, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-7093-9548
Колмакова Татьяна Сергеевна — доктор биологических наук, доцент, заведующая кафедрой медицинской биологии и генетики, тел. +7-903-470-28-63, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-1923-3168
Оксенюк Оксана Станиславна — кандидат медицинских наук, руководитель Центральной научно-исследовательской лаборатории, тел. +7-928-100-94-34, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-2592-1167
Моргуль Елена Валерьевна — кандидат биологических наук, доцент кафедры медицинской биологии и генетики, тел. +7-918-500-11-36, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-6389-8872
Гельпей Маргарита Александровна — аспирант кафедры нервных болезней и нейрохирургии, тел. +7-951-507-09-07, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-0957-2182
Калмыкова Юлия Александровна — старший научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории, тел. +7-928-757-17-54, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-2451-4623
Смирнова Ольга Борисовна — старший научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории, тел. +7-905-426-06-76, e-mail: [email protected]
Цель работы — мультипараметрическая оценка иммунохимических аномалий, показателей окислительного-стресса и эндогенной интоксикации, отражающих состояние микроструктур нервной системы при болезни Пар-кинсона.
Материал иметоды. Произведен забор крови у 32 пациентов с синдромом Паркинсона и 21 — контрольной группы для оценки эндогенной интоксикации путем выявления молекул средней массы (МСМ), оценки состояния иммунной системы (циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), общей окислительной активности и общего антиоксидант-ного статуса организма (ООА и ОАА): определение активности каталазы, супероксиддисмутазы (СОД), малоново-годиальдегида (МДА) в сыворотке крови спектрофотометрическим методом.
Результаты. МСМ всех спектров демонстрировали значимые различия от сходных показателей контрольной группы вне зависимости от стадии заболевания. При сравнении уровня ЦИК в группах ранней и поздней стадии с контрольной группой не было выявлено значимых различий. Показатели СОД, активности каталазы, ОАА, ООА у пациентов с ранней стадией болезни Паркинсона достоверно отличались от показателей контрольной группы.
Заключение. Выявленные различия во всех спектрах МСМ указывают на наличие эндогенной интоксикации у пациентов с БП. Выявлена значимая разница окислительного статуса пациентов на ранней ипоздней стадиях заболевания.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, эндогенная интоксикация, окислительный стресс, ранняя диагностика.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-10-87-91
(Для цитирования: Гончарова З.А., Колмакова Т.С., Оксенюк О.С., Моргуль Е.В., Гельпей М.А., Калмыкова Ю.А., Смирнова О.Б. Мультипараметрическая оценка биохимических маркеров крови при болезни Паркинсона. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 10, C. 87-91)
Z.A. GONCHAROVA, T.S. KOLMAKOVA, O.S. OKSENIUK, E.V. MORGUL, M.A. GELPEY, YuA KALMYKOVA, ОБ. SMIRNOVA
Rostov-on-Don State Medical University of the MH of RF, 29 Nakhichevanskiy pereulok, Rostov-on-Don, Russian Federation, 344022
88 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 16, №10. 2018
Multi-parametric assessment of biochemical blood markers in Parkinson's disease
Goncharova ZA — D. Sc. (medicine), Professor of the Department of Nervous Diseases and Neurosurgery, tel. +7-909-421-22-46, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-7093-9548
Kolmakova T.S. — D. Sc. (biology), Associate Professor, Head of the Department of Medical Biology and Genetics, tel. +7-903-470-28-63, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-1923-3168
Okseniuk O.S. — PhD (medicine), Head of the Central Research Laboratory, tel. +7-928-100-94-34, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-2592-1167
Morgul E.V. — PhD (biology), Associate Professor of the Department of Medical Biology and Genetics, tel. +7-918-500-11-36, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-6389-8872
Gelpey MA — postgraduate student of the Department of Nervous Diseases and Neurosurgery, tel. +7-951-507-09-07, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-0957-2182
Kalmykova YuA — Senior Researcher of the Central Research Laboratory, tel. +7-928-757-17-54, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0003-2451-4623
Smirnova O.B. — Senior Researcher of the Central Research Laboratory, tel. +7-905-426-06-76, e-mail: [email protected]
Objective — multiparametric evaluation of immunochemical abnormalities, indices of oxidative stress and endogenous intoxication reflecting the state of the nervous system microstructures in Parkinson's disease.
Material and methods. The study included 32 patients of the main group and 21 patients as a control group. A blood sample was taken to evaluate endogenous intoxication by detecting medium-mass molecules (MMM), assessing the state of the immune system by determining the content of circulating immune complexes (CIC), the total oxidative activity and total antioxidant activity of the organism (TOA and TAA): the activity of catalase, superoxide dismutase (SOD) and malonic dialdehyde (MDA) in blood serum by spectrophotometric method.
Results. MMM of all specters showed significant differences from the control group parameters regardless of the disease stage. When comparing the CIC level in the early and late stage groups with the control group, no significant differences were found. Indicators of SOD, catalase activity, TAA, TOA in patients with early stage of Parkinson's disease significantly differed from those of the control group.
Conclusion. The revealed differences in all MMM spectra indicate the presence of endogenous intoxication in patients with Parkinson's disease. A significant difference in the oxidative status of patients in the early and late stages of the disease was revealed.
Key words: Parkinson's disease, endogenous intoxication, oxidative stress, early diagnosis.
(For citation: Goncharova Z.A., Kolmakova T.S., Okseniuk O.S., Morgul E.V., Gelpey M.A., Kalmykova Yu.A., Smirnova O.B. Multi-parametric assessment of biochemical blood markers in Parkinson's disease. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 10, P. 87-91)
На сегодняшний день достигнуты значительные успехи в понимании конкретных механизмов, лежащих в основе нейродегенерации при болезни Пар-кинсона (БП). При этом ни определенная этиология, ни объединяющая последовательность молекулярных событий достоверноне установлены.
В настоящее время наблюдается рост распространенности заболевания, например, в Ростове-на-Дону с 56,4 (2013 г.) до 59,9 случая (2015 г.) на 100 тыс. населения (р<0,05), что связано не только с истинным увеличением количества лиц, страдающих БП, но и с улучшением их выявляемости, а также с оптимизацией организации специализированной медицинской помощи [1].
Диагноз БП основывается на классических моторных клинических проявлениях, сочетающихся с целым спектром немоторных симптомов (НМС) — ги-посмия, нарушение сна, нейропсихиатрические расстройства, вегетативная дисфункция [2]. НМС сопровождают двигательные расстройства на разных стадиях заболевания, нередко опережают их, существенно снижают качество жизни пациентов [3].
В настоящее время не выявлены надежные биомаркеры БП, за исключением небольшого числа генетических маркеров у пациентов с моногенными формами расстройств [4, 5].
Отсутствует информация о маркерах, связанных с клеточной дисфункцией и нейродегенерацией черной субстанции, которые позволили бы объективно диагностировать БП на ранних стадиях заболевания и объективно измерять тяжесть и скорость прогрессирования. Механизмы, связанные с причинами развития БП, полностью не выяснены. Протеомными маркерами БП в трансгенной модели in vivo являются окислительно-восстановительные ферменты, играющие роль в окислительном стрессе, дающие представления о механизмах, которые могут быть полезны в разработке новых методов лечения БП [6].
В идеале биомаркеры, точно отражающие процесс заболевания, могут быть обнаружены в пораженной ткани или в данном случае в дофаминер-гических нейронах. В связи с высокой сложностью получения материала головного мозга у пациентов
НЕВРОЛОГИЯ
с БП актуальным направлением является поиск био-маркеровв доступных для исследования жидкостях организма, таких как плазма и сыворотка крови, ликвор или периферические ткани. Многие метаболические нарушенияпричастны к патогенезу БП, в том числе митохондриальная и протеасомная дисфункция, но измерения концентрации их белковых компонентов или их ферментативной активности в периферических тканях отражают противоречивые результаты [4].
Использование биомаркеров крови для диагностики БП вызывает наибольший интерес у исследователей. Такими биомаркерами могут являться продукты оксидативного стресса, а также специфические белки, накапливающиеся в организме (аль-фа-синуклеин (АС) и др.) [7].
В зарубежных исследованиях получены данные, что повышение уровня олигомерного АС в плазме обладает высокой специфичностью у пациентов с БП по сравнению с контрольной группой [8]. АС оказывает значительное токсическое влияние на митохондрии. Накопление АС, возможно, ингиби-рует активность митохондриального комплекса 1 [9].
Разобщение процессов окислительного фосфо-рилирования является триггером генерации активных форм кислорода (АФК) и развития окислительного стресса. Образование аФк в клетках является нормальным физиологическим процессом. В то же время, при усиленном образовании свободных радикалов (СР) развивается общий неспецифический адаптационный стресс. Негативному воздействию СР и АФК противостоит антиоксидантная система, которая способна снижать и тормозить интенсивность свободнорадикальных процессов. Таким образом, постоянно образующиеся прооксиданты в организме дезактивируются антиоксидантной системой. Выявлено, что в нейтрализации негативного воздействия образующихся при окислении цитоплазматического дофамина СР и перекиси водорода принимают участие клеточные механизмы антиоксидантной защиты, которые представлены, в основном, митохондриальной и цитоплазматиче-ской супероксиддисмутазами (СОД), а также ка-талазой [10-12]. По данным литературы, при БП происходит снижение активности антиоксидантной защиты [13].
Отмечается усиление эндогенной интоксикации по спектру молекул средней массы (МСМ) в крови у больных [14]. Данный показатель является информативным маркером эндогенной интоксикации или данных патологических изменений [15]. Эндогенная интоксикация, как правило, является следствием процессов, связанных с активацией окислительного стресса, и сопровождающихся нарушениями структуры и функции мембран [16]. МСМ по своему строению близки к регуляторным пептидам и могут оказывать влияние на жизнедеятельность всех органов и систем, соединяясь и блокируя рецепторы любой клетки, неадекватно влияя на ее метаболизм и функции. Накопление МСМ является не только маркером эндогенной интоксикации, но и фактором, усугубляющим течение заболевания. Рядом исследований показано, что затяжное течение и хронизация патологических состояний могут быть ассоциированы с накоплением в крови своевременно не элиминированных конечных и промежуточных продуктов обмена [17].
Также в последние десятилетия тема нервно-иммунных взаимодействий перестала быть исключи-
тельно теоретической и нашла свое клиническое применение, как в соматической, так и в неврологической практике [18, 19].
Доказательством нейроиммунной теории развития паркинсонизма является высокая эффективность комплексной терапии заболевания, включающая сочетание противопаркинсонических и иммунокорригирующих средств [20-23].
Целью данного исследования явилась мультипараметрическая оценка иммунохимических аномалий, показателей окислительного стресса и эндогенной интоксикации, отражающих состояние микроструктур нервной системы при болезни Пар-кинсона.
Материал и методы
Исследование проведено на базе неврологического центра клиники ФГБОУ ВО РостГМУ в период с января 2017 по февраль 2018 г. и включало 32 пациента основной группы (14 мужчин, 18 женщин) и 21 пациент в качестве группы контроля.
Для оценки состояния антиоксидантной защиты организма определяли активность ключевых антиоксидантных ферментов-синергистов: супе-роксиддисмутазы (СОД) и каталазы, а также показатели общей окислительной активности (ООА) и общей антиокислительной активности (ОАА). Интенсивность процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали по уровню накопления малоновогодиальдегида (МДА).
Содержание МСМ определяли с помощью скрининг метода Н.И. Габриэлян, В.И. Липатова [24] при трех длинах волн: 254 нм (МСМ254), 2 6 0 нм (МСМ260) и 280 нм (МСМ280). Результаты исследования представляли в единицах, количественно равных показателям экстинкции. Для определения ЦИК в сыворотке крови использовали метод на основе преципитации ПЭГ-6000, с последующей регистрацией при Л=450 нм [25].
Полученное значение экстинкции умножали на 1000, что и являлось величиной ЦИК, выраженной в условных единицах (усл. ед.). Все показатели регистрировали в сыворотке крови на спектрофотометре Hitachi U-2900 (Япония).
В группу контроля вошли 21 пациент, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой. Критерием исключения были нейродегенератив-ные заболевания.
Участники исследования были ознакомлены с целями и основными положениями исследования, после чего подписали письменно оформленное согласие на участие. Данное исследование одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 17/17). Статистический анализ проводили средствами программы MS Excel 2010. Характер распределения данных оценивали с помощью критерия Шапиро — Уилка. Достоверность различий определяли по критерию Манна — Уитни (U-критерий). Для оценки взаимосвязи между отдельными показателями использовали корреляционный анализ с расчетом параметрического коэффициента Пирсона или непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,01. Для описания признаков с распределением, отличным от нормального, результаты представлены в виде Ме [Q1; Q3], где Me — медиана, Q1 и Q3 — первый и третий квартили.
9° ^tl ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 16, №10. 2018
Результаты
Были выявлены значимые различия МСМ всех спектров у пациентов и у лиц контрольной группы (МСМ254 - и = 5,5; МСМ260 - и = 34; МСМ280- и = 98; р<0,01). В то же время при сравнении ЦИК и показателей окислительного статуса организма выявленные различия в основной и контрольной группах оказались незначимыми.
Сформированы две группы пациентов в зависимости от стадии заболевания (ранняя и поздняя).
МСМ всех спектров также демонстрировали значимые различия от сходных показателей контрольной группы вне зависимости от стадии заболевания (табл. 1, 2).
При определении содержания ЦИК в крови обследуемых с БП и контрольной группы достоверных отличий не выявлено.
Исследуемые показатели СОД, каталазы, ОАА, ООА в группе с ранней стадией БП достоверно отличались от показателей контрольной группы (и-критерий=43,5; 62; 50; 10,5, р=0,01, соответственно). При аналогичном сравнении данныхпа-циентов с поздней стадией заболевания достоверные различия получены только в показателях ОАА (и-критерий = 10, р=0,01).
При анализе полученных результатов использовали коэффициент (Коэф), демонстрирующий отношение активности антиоксидантной системы к
окислительной активности в результате оксидант-ного стресса. С помощью данного Коэф выявили существенные различия соотношения показателей ОАА/ООА у обследованных. У пациентов с БП Коэф в 3 раза ниже (0,8б±0,34), чем у лиц контрольной группы (2,62±1,2). При этомне обнаружено значимых корреляций Коэф с основными характеристиками заболевания (выраженностью моторных симптомов и НМС).
Обсуждение
Выявленные различия во всех спектрах МСМ однозначно указывают на наличие эндогенной интоксикации у пациентов с БП, но в то же время данный показатель никак не изменяется в зависимости от стадии заболевания. Возможно, наличие эндогенной интоксикации могло бы служить биомаркером БП на доклинической стадии болезни, однако данный показатель сам по себе является неспецифичным и может быть выявлен при целой группе ней-родегенеративных заболеваний.
Отсутствие значимых различий в уровне ЦИК у пациентов с БП и здоровых людей может говорить о неспецифичности данного метода для оценки аутоиммунного статуса организма.
Снижение активности ферментов антиоксидант-ной защиты (СОД, каталаза) преимущественно на поздних стадиях заболевания свидетельствует о
Таблица 1.
Показатели МСМ в сыворотке крови при ранней и поздней стадиях БП Table 1.
MMM indices in blood serum in early and late stages of Parkinson's disease
^^^^^^ Группы Показатели Контрольная, n=21 Ранняя стадия, n=17 Поздняя стадия, n=16
МСМ254, ед. экст. 0,088 [0,071; 0,107] 0,158 [0,129; 0,182] 0,157 [0,13; 0,173]
МСМ260, ед. экст. 0,139 [0,125; 0,17] 0,212 [0,183; 0,237] 0,19 [0,176; 0,221]
МСМ280, ед. экст. 0,235 [0,197; 0,291] 0,356 [0,3; 0,374] 0,32 [0,275; 0,372]
Таблица 2.
Оценка статистической значимости различий показателей МСМ на ранней и поздней стадиях БП по сравнению с контрольной группой (U-критерий Манна — Уитни) Table 2.
Evaluatioon of statistical significance of et differences in MMM indices in early and late stages of Parkinson's disease compared to the control group (Mann — Whitney U-criteria)
Показатели Значение U-критерия Значимость различий
МСМ254 — ранняя стадия U=0 r<0,01
МСМ254 — поздняя стадия U=3.5 r<0,01
МСМ260 — ранняя стадия U=17.5 r<0,01
МСМ260 — поздняя стадия U = 15.5 r<0,01
МСМ280 — ранняя стадия U=36 r<0,01
МСМ280 — поздняя стадия U = 33.5 r<0,01
НЕВРОЛОГИЯ
наличии хронического окислительного стресса, при котором антиоксидантная система организма приходит в равновесие с образующимися прооксидан-тами. Запускаются дополнительные защитные реакции организма для снижения уровня СР. В пользу этого также свидетельствует наблюдаемая тенденция к снижению ОАА с увеличением стадии заболевания.
Расчет Коэф продемонстрировал значимое различие состояния окислительного статуса у пациентов с БП и лиц контрольной группы. Уровень Коэф меньше 1 свидетельствует о сдвиге окислительного равновесия в сторону преобладания прооксидант-ных процессов над уровнем антиоксидантной защиты. Соответственно, чем этот Коэф выше, тем выше активность антиоксидантов. МДА является продуктом окислительной деструкции липидов. По повышению данного показателя можно судить о наличии метаболических нарушений в организме, даже на доклинической стадии заболевания. В данном исследовании не получено значимых различий между основными и контрольной группами, хотя показатели ООА у пациентов были вдвое выше, чем у здоровых исследуемых. Возможно, это связано с тем, что в результате окислительного стресса и активизации пОл происходит усиление использования МДА для образования высших жирных кислот, что способствует повышению эффективности репаративных процессов в клетках. И в таком случаеданный феномен может рассматриваться в качестве патогенетического подхода для антиоксидантной терапии БП. Планируется уточнить полученные результаты при дальнейшем накоплении материала и расширенном анализе данных.
Заключение
Изучение показателей, характеризующих эндогенную интоксикацию, окислительный стресс и антиоксидантную активность организма, позволило выявить значимую разницу эндогенной интоксикации и окислительного статуса пациентов на ранней и поздней стадиях заболевания и у лиц контрольной группы. На раннихстадиях обращает на себя внимание высокая активность антиоксидант-ных ферментов (СОД и каталазы), а с увеличением стадии БП снижается ОАА. В то же время основной показатель окислительного стресса оказался лишь незначительно повышенным у пациентов по сравнению с контрольной группой и никак не изменялся с течением заболевания, что требует дальнейшего изучения. Несмотря на многочисленные исследования роли окислительного стресса при нейроде-генеративных заболеваниях, до сих пор остается неясным, является он причиной или следствием дегенерации нейронов. Однако, учитывая его неоспоримое влияние на течение БП, необходимо применять патогенетическую терапию антиоксидантами для снижения окислительной активности, что снизит скорость развития данного заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гончарова З.А., Черникова И.В., Рабаданова Е.А. и др. Современные аспекты эпидемиологии и ранней диагностики болезни Паркинсона // Медицинский вестник Юга России. — 2014. — №3. - С. 15-21.
2. Postuma R.B., Berg D., Stern M., et al. MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson's disease // Mov. Disord. — 2015. — №30. — P. 1591-1601.
3. Гончарова З.А., Рабаданова Е.А., Гельпей М.А. Немоторные симптомы болезни Паркинсона, их структура и влияние на качество жизни пациентов // Практическая медицина. — 2015. — №90 (5). — С. 111-115.
4. Gasser T. Genomic and proteomic biomarkers for Parkinson disease // Neurology. — 2009. — Vol. 72. — P. 27-31.
5. Lickera V., Kovarib E., Hochstrasserc D.F., Burkhard P.R. Proteomics in human Parkinson's disease research // J. Proteomics. — 2009. — Vol. 73 (1). — P. 10-29.
6. Sowell R.A., Owen J.B., Butterfield D.A. Proteomics in animal models of Alzheimer's and Parkinson's diseases // Ageing Res. Rev. — 2009. — Vol. 8 (1). — P. 1-17.
7. Гончарова З.А., Колмакова Т.С., Гельпей М.А. Альфа-сину-клеин и ферменты оксидантного стресса как биомаркеры болезни Паркинсона // Нейрохимия. — 2017. — №34 (2). — С. 99-107.
8. Alvarez-Erviti L., Rodriguez-Oroz M.C., Cooper J.M. et al. Chaperone-mediated autophagy markers in Parkinson disease brains // Arch. Neurol. — 2010. — 67. — P. 1464-1472.
9. Schapira A.H. Mitochondrial pathology in Parkinson's disease // Sinai J. Med. — 2011. — Vol. 78. — P. 72-81.
10. Шадрина М.И., Сломинский П.А. Значение митохондриаль-ной дисфункции и окислительных повреждений в молекулярной патологии болезни Паркинсона // Молекулярная биология. — 2008. — Vol. 42 (5). — C. 809-819.
11. Dorsey E.R., Constantinescu R. Projected number of people with Parkinson's disease in the most populous nations, 2005 through 2030 // Neurology. — 2007. — Vol. 68. — P. 384-386.
12. Бунеева О.А., Медведев А.Е. Нарушение функций митохондрий при болезни Паркинсона // Биомедицинская химия. — 2011. — №57 (3). — C. 246.
13. Bobela W., Aebischer P., Schneider B.L. Alpha-Synuclein as a Mediator in the Interplay between Aging and Parkinson's Disease // Biomolecules. — 2015. — Vol. 5 (4). — P. 2675-2700.
14. Карякина Е.В., Белова С.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы) // Клин. лаб. диаг. — 2004 — №3. — С. 4-8.
15. Клинико-диагностическое значение молекул средней массы у больных психическими и неврологическими расстройствами: пособие для врачей / С.А. Иванова, В.М. Алифирова, А.В. Семке и др. — Томск, 2010. — 32 с.
16. Smirnova L.P., Ivanova S.A., Krotenko N.V. et al. The State of the Antioxidant System during Therapy of Patients with Multiple Sclerosis // Biochemistry (Moscow) Supplement. Series B: Biomedical Chemistry. — 2011. — Vol. 5, №1.
17. Карякина Е.В., Белова С.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы) // Клин. лаб. диагн. — 2004. — №3. — С. 3.
18. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В. Нейроиммунопатологиче-ские механизмы в типовых патологических процессах в центральной нервной системе // Сб. тр. X конф. «Нейроиммунология». — Москва, 28-31 мая 2001 г. — С. 56.
19. Alves G.J., Palermo-Neto J. Neuroimmunomodulation: the cross-talk between nervous and immune systems // Rev. Bras. Psiquiatr. — 2007. — Vol. 29 (4). — Р. 363-369.
20. Bower J.H., Maraganore D.M., Peterson B.J. et al. Immunologic diseases, anti-inflammatory drugs, and Parkinson disease: a case-control study // Neurology. — 2006. — Vol. 67 (3). — Р. 494-496.
21. Katsarou Z., Bostantjopoulou S, Hatzizisi O. et al. Immune factors or depression? Fatigue correlates in Parkinson's disease // Rev. Neurol. — 2007. — Vol. 45 (12). — Р. 725-728.
22. Monahan A.J., Warren M., Carvey P.M. Neuroinflammation and peripheral immune infiltration in Parkinson's disease: an autoimmune hypothesis // Cell Transplant. — 2008. — Vol. 17 (4). — Р. 363-372.
23. Wang X.J., Yan Z.Q., Lu G.Q. Parkinson disease IgG and C5a-induced synergistic dopaminergic neurotoxicity: role of microglia // Neurochem. Int. — 2007. — Vol. 50 (1). — Р. 39-50.
24. Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Опыт использования показателя средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей // Лабораторное дело. — 1984. — №3. — С. 138-140.
25. Горячева Н.В., Булава Г.В., Ветошкин А.Н., Годков М.А. Модификация определения циркулирующих иммунных комплексов различных величин в сыворотке крови человека // Клиническая и лабораторная диагностика. — 1997. — №5. — С. 77-79.
