Научная статья на тему 'Мукополисахаридоз II типа'

Мукополисахаридоз II типа Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
1727
642
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ / ТИПЫ / СИНДРОМ ХАНТЕРА / КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ / ДИАГНОСТИКА / ЛЕЧЕНИЕ / ПРОГНОЗ / ДЕТИ / MPS / TYPES / HUNTER SYNDROME / CLINICAL COURSE / DIAGNOSIS / TREATMENT / PROGNOSIS / CHILDREN

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Вашакмадзе Нато Джумберовна, Намазова-баранова Л. С., Геворкян А. К., Кузенкова Л. М., Христочевский А. Д.

Статья посвящена одной из орфанных болезней мукополисахаридозу (МПС), который развивается в результате дефицита того или иного лизосомального фермента (что определяет тип болезни). Наиболее часто встречается МПС II типа (синдром Хантера), развивающийся в результате недостаточности фермента альфа-L-идуроносульфатсульфатазы. Авторы наблюдают наиболее многочисленную группу детей с данной патологией в российской популяции 40 человек. На примере собственного клинического наблюдения представлено единственно существующее на сегодняшний день патогенетические лечение заместительная терапия препаратом идурсульфазы, что значимо улучшает прогноз болезни.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Вашакмадзе Нато Джумберовна, Намазова-баранова Л. С., Геворкян А. К., Кузенкова Л. М., Христочевский А. Д.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Mucopolysaccharidosis type II

Article is devoted to one of the orphan diseases mucopolysaccharidosis (MPS), which is the result of any lysosomal enzyme deficiency (which determines the type of illness). The most common is the MPS type II (Hunter syndrome), developing as a result of deficiency of the enzyme alpha-L-iduronosulphatsulphataze. The authors are observing the largest group of children with this pathology in the Russian population 40 patients. On the example of their own clinical cases the only existing on the date the pathogenetic treatment is provided replacement therapy with idursulphase that significantly improves the disease prognosis.

Текст научной работы на тему «Мукополисахаридоз II типа»

Редкие болезни

Н.Д. Вашакмадзе, Л.С. Намазова-Баранова, А.К. Геворкян, Л.М. Кузенкова, А.Д. Христочевский, Л.М. Высоцкая, А.С. Дадашев

Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Мукополисахаридоз II типа

Контактная информация:

Вашакмадзе Нато Джумберовна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением восстановительного лечения детей с заболеваниями сердечно-сосудистой системы НИИ ПП и ВЛ НЦЗД РАМН

Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (499) 134-08-14 Статья поступила: 16.01.2011 г., принята к печати: 23.05.2011 г.

Статья посвящена одной из орфанных болезней — мукополисахаридозу (МПС), который развивается в результате дефицита того или иного лизосомального фермента (что определяет тип болезни). Наиболее часто встречается МПС II типа (синдром Хантера), развивающийся в результате недостаточности фермента альфа-L-идуроносульфатсульфатазы. Авторы наблюдают наиболее многочисленную группу детей с данной патологией в российской популяции — 40 человек. На примере собственного клинического наблюдения представлено единственно существующее на сегодняшний день патогенетические лечение — заместительная терапия препаратом идурсульфазы, что значимо улучшает прогноз болезни. Ключевые слова: мукополисахаридоз, типы, синдром Хантера, клиническое течение, диагностика, лечение, прогноз, дети.

Мукополисахаридоз (МПС) — болезнь накопления, в основе которой лежит врожденная недостаточность лизосомальных ферментов, приводящая к нарушению катаболизма гликозаминогликанов; характеризуется прогрессирующим течением, приводит к ранней инва-лидизации и смерти пациента. Изменения возникают вследствие генетически обусловленных дефектов ферментного расщепления углеводной части молекулы мукополисахаридов (гликозаминогликанов), при этом в тканях (преимущественно в фибробластах и мезенхимальных клетках) накапливаются хондроитинсульфат В и/или гепаранмоносульфат, что ведет к неполноценному строению соединительной ткани. Накопленные в лизосомах гликозаминогликаны в избытке выделяются с мочой [1, 2].

Мукополисахаридозы были впервые описаны C. Hunter в 1917 г. Автор наблюдал двух братьев в возрасте 8 и 10 лет с нарушениями опорно-двигательного аппарата, гепато-, сплено- и кардиомегалией, а также небольшим снижением уровня интеллекта. В 1919 г. G. Gurler описала идентичную, но более тяжелую, клиническую картину заболевания у двух мальчиков, не состоявших в кровном родстве [1, 3].

В 1952 г. G. ВгаМе выделил из печени больных фракцию, содержавшую гексозамин и уроновую кислоту. В дальнейшем было установлено, что эти вещества являлись гликозаминогликанами. Последующий анализ позволил идентифицировать их количественный и фракционный состав и определить показатели почечной экскреции [2-4].

Известно несколько типов мукополисахаридоза, и каждому из них соответствуют нарушения определенного фермента. В зависимости от ферментативных дефектов и тяжести клинической симптоматики различают 14 типов мукополисахаридозов [2]. Все типы болезни (за исключением II — синдрома Хантера, самого распространенного на территории РФ) наследуются аутосомно-рецессивно. Наследование синдрома Хантера (МПС II) — рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой [1, 3, 4]. Все типы МПС относятся к группе орфанных болезней; они имеют настолько низкую встречаемость, что до сих пор не накоплено достаточного опыта в лечении и повышении качества жизни таких больных, а также для предотвращения заболеваемости и ранней смертности. Частота выявления варьирует по данным разных авторов: МПС I (синдром

66

N.D. Vashakmadze, L.S. Namazova-Baranova, A.K. Gevorkyan, L.M. Kuzenkova, A.D. Christochevsky, L.M. Vysotskaya, A.S. Dadashev

Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Mucopolysaccharidosis type II

Article is devoted to one of the orphan diseases — mucopolysaccharidosis (MPS), which is the result of any lysosomal enzyme deficiency (which determines the type of illness). The most common is the MPS type II (Hunter syndrome), developing as a result of deficiency of the enzyme alpha-L-iduronosulphatsulphataze. The authors are observing the largest group of children with this pathology in the Russian population — 40 patients. On the example of their own clinical cases the only existing on the date the pathogenetic treatment is provided — replacement therapy with idursulphase that significantly improves the disease prognosis.

Key words: MPS, types, Hunter syndrome, clinical course, diagnosis, treatment, prognosis, children.

Гурлера-Шейе) от 1:84 000 до 1:70 000, МПС II (синдром Хантера) — от 1:149 000 до 1:92 000, МПС VI (синдром Марото-Лами) — от 1:235 000 до 1:666 000 [4-6]. Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера) связан с дефицитом фермента альфа^-идуроносульфатсуль-фатазы, в результате чего в соединительной ткани накапливается гликозаминогликан дерматансульфат и гепа-рансульфат. Как указано выше, синдром был описан в 1917 г. G. Hunter [7].

Известны 2 клинические формы заболевания: тяжелая (Гурлер-подобная), с началом заболевания в раннем возрасте, и легкая форма, которая манифестирует в возрасте 3-8 лет, иногда позже [1, 5, 6].

Как и другие мукополисахаридозы, МПС II — клинически гетерогенное заболевание. Первые признаки появляются, как правило, в 2-4 года: макроцефалия, огрубление черт лица (широкая переносица, макроглоссия, утолщенные ноздри и губы, короткая шея), увеличение живота из-за гепатоспленомегалии, прогрессирующая тугопод-вижность в суставах, частые респираторные заболевания, хроническая ринорея [1, 7-9]. Типичны шумное дыхание вследствие обструкции верхних дыхательных путей, паховые и пупочные грыжи. Позже появляются узловатые, «шагреневые» поражения кожи на спине и руках, гирсутизм, задержка роста, аномалии зубов, снижение слуха, прогрессирующая скелетная дисплазия, контрактуры, множественный дизостоз. Больные к юношескому возрасту становятся беспомощными, прикованными к постели [1, 3, 4, 10].

Накопление гликозаминогликанов в ротоглотке и на всем протяжении дыхательных путей, сочетаясь с типичными анатомическими нарушениями (в том числе гипоплазией лица и патологией зубов) обусловливает развитие персистирующего ринита, увеличение миндалин и аденоидов, сужение трахеи и бронхов, утолщение надгортанника и голосовых связок, увеличение языка. Небольшая и жесткая грудная клетка в сочетании с кифозом, сколиозом, поясничным лордозом являются основными факторами рестриктивных заболеваний легких [2, 3, 11]. Синдром Хантера, как и большинство мукополисахаридо-зов, часто сопровождается грубыми функциональными нарушениями нервной системы, приводящими к тяжелому слабоумию — деменции. Для трех форм МПС — синдромов Гурлера, Хантера и Санфилиппо — умственная отсталость является постоянным симптомом.

Поражение сердца наблюдается у большинства больных. Могут возникать поражение клапанов эндомиокарда, коронарных артерий. Чаще отмечается патология митрального клапана, при этом наблюдаются как недостаточность, так и стеноз левого атриовентрикулярного отверстия. Однако клиническая представленность клапанного поражения значительно менее выражена у детей и подростков и, как правило, манифестирует у взрослых больных [11]. Лабораторная диагностика включает анализ мочи на гли-козаминогликаны (ГАГ). При этом выявляется повышение экскреции гепарансульфата и дерматансульфата. Но при легких формах болезни тест на ГАГ может быть ложноотрицательным, поэтому более специфичным считается определение активности лизосомной идуронатсульфа-тазы в лейкоцитах или культуре фибробластов. При ДНК диагностике проводится определение мутации в гене идуронатсульфатазы. Следует отметить, что в настоящее время описано более 300 генных мутаций [1, 6, 9, 10]. Единственным специфическим методом лечения болезни Хантера на сегодняшний день является ферментозаместительная терапия препаратом идурсульфазы (Элапраза, Shire Human Genetic Therapies Inc. [США] / Baxter Pharmaceuticals Solutions LLC [США], Chesapeake Biological

Laboratories Inc. [США]). Это стало возможным почти через 90 лет с момента описания первого случая болезни.

20 июня 2005 г. компания Transkaryotic Therapies (в настоящий момент приобретена компанией Shire) объявила о последних положительных результатах важнейшей 3-й фазы клинических исследований, оценивающих экспериментальную заместительную энзимотерапию человека, с использованием препарата идурсульфазы для лечения пациентов с синдромом Хантера. По результатам исследования, пациенты, которые получали 0,5 мг/кг препарата еженедельно, продемонстрировали статистически существенное улучшение порога первичной эффективности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. На основании полученных данных, 24 июля 2006 г. FDA США официально одобрила производство и распространение препарата заместительной терапии Элапраза для лечения мукополисахаридоза II типа, а через 2 года он был зарегистрован в России.

Это очищенная, рекомбинантная форма фермента идуро-нат-2-сульфатазы, производимая на клеточной линии человека, способная обеспечить профиль гликозили-рования, аналогичный природному ферменту. При удовлетворительной переносимости препарата ферментозаместительная терапия проводится пожизненно, в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в нед в виде внутривенной инфузии на протяжении 3 ч с максимальной скоростью введения до 40 мл/ч в условиях стационара.

Клинические исследования продемонстрировали значительное улучшение показателей физического состояния пациентов, уменьшение размеров селезенки и печени, улучшение тестов по физической выносливости, увеличение абсолютного показателя форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), а также снижение уровней ГАГ в моче [6, 11].

В НЦЗД РАМН наблюдаются 40 детей с различными типами мукополисахаридоза, из них 13 — проходят обследование и курс реабилитации в НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения Центра.

Самую большую группу составили дети с мукополисахари-дозом типа II (синдромом Хантера). Следует заметить, что только двое из 9 детей поступили в стационар до трехлетнего возраста, что свидетельствует о поздней диагностике данной патологии в России.

Представляем клинический пример.

Пациент А., в течение 1 года получает ферментозаместительную терапию препаратом идурсульфазы в сочетании с реабилитационным курсом (массаж, лечебная гимнастика, физиопроцедуры, занятия с дефектологом, логопедом, семейным психологом).

Анамнез жизни: ребенок от 2-й беременности (1-я завершилась медицинским абортом), протекавшей на фоне субклинического гипотиреоза, легкого токсикоза в 1-й половине, гестоза (с отеками и протеинурией), ОРИ на 5 и 18-й нед, кольпита. Роды первые, на 40-й нед, оперативные (из-за слабости родовой деятельности). Оценка по шкале Апгар — 5/6/7 баллов. Вес — 3452 г, рост — 50 см. В связи с тяжестью состояния мальчик из родильного дома был переведен в отделение патологии новорожденных на 2-й этап лечения, где проводилось обследование и лечение в течение 2 нед (с диагнозом «Перинатальное поражение ЦНС гипоксически-травматического генеза, ранний восстановительный период; церебральная ишемия 2-й степени; постгипоксическая кардиопатия»).

На 1-м году жизни наблюдался у невролога по поводу последствий перинатального поражения ЦНС.

Обращает внимание наследственный анамнез: у дяди ребенка по материнской линии в 1995 г. диагностирован

ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 3

Редкие болезни

мукополисахаридоз 2-го типа; умер в 32 года. Бабушка и мама ребенка — носительницы мутации R233G. Прививки: по календарю.

Перенесенные болезни: ОРИ, частые острые средние отиты. Учитывая отягощенный семейный анамнез, в 2008 г. в возрасте 2 лет 10 мес мальчик обследован в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН для подтверждения/исключения диагноза наследственного мукополисахаридоза. В результате электрофореза гликозаминогликанов мочи выявлена гиперэкскреция дерматансульфата и гепарансульфата, а в ходе последующей биохимической диагностики (измерение активности лизосомных ферментов в лейкоцитах крови) подтвержден диагноз наследственного мукополисахари-доза, тип II.

Активность лизосомальной идуронатсульфатазы составила 1,01 нМмг белка/ч (норма — 10-40 нМмг белка/ч). Был проведен дополнительный ДНК-анализ экзонов 1, 5, 6 гена IDS. В экзоне 5-го гена была обнаружена мутация R233G.

В НЦЗД РАМН наблюдается с апреля 2009 г. При первичном поступлении состояние мальчика расценено как средней тяжести. Отмечались моторная неловкость, расторможенность, дизартрия; изменения лица по типу гаргоилизма, макро-, скафоцефалия, широкая запавшая переносица, пухлые губы, короткие толстые пальцы. Контрактуры в концевых фалангах кистей, более выраженные в локтевых, коленных, голеностопных, лучезапястных суставах. Ограничено разведение в тазобедренных суставах. Периодически ходит на носочках. Кожные покровы чистые. Умеренно затруднено носовое дыхание. В легких — дыхание жесткое, хрипов нет. ЧД — 24 в мин. Тоны сердца немного приглушены, ритмичные, систолический шум вдоль левого края грудины. АД — 95/60 мм рт. ст. ЧСС — 94 в мин. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации, безболезненный. Печень — +1,5 см от края реберной дуги. Селезенка — +0,5 см. Физиологические отправления в норме. Мальчику проведено полное клинико-лабораторное, инструментальное обследование.

Диагноз: Мукополисахаридоз II типа (болезнь Хантера). Задержка психоречевого развития. Кардиомиопатия вторичная. Недостаточность митрального, трикуспидаль-ного клапанов и клапана легочной артерии. НК 1 ст. Диспластический правосторонний грудопоясничный сколиоз 1-й степени. Контрактуры крупных и мелких суставов конечностей 2-й степени. Вальгусная деформация нижних конечностей. Дисфункция желчного пузыря. Реактивная панкреатопатия. Гепатоспленомегалия.

С 9 марта 2010 г. начата ферментозаместительная терапия препаратом Элапраза в дозе 0,5 мг/кг еженедельно. По настоящее время получил 60 инфузий (всего 120 флаконов). Преперат мальчик переносит хорошо. В течение года проведены 3 курса массажа спины, конечностей. Для улучшения состояния позвоночника, включая плечевой и тазовый пояс, а также укрепления мышц спины проводилась кинезитерапия. У пациентов с МПС II сухожилия и связки укорочены и уплотнены, поэтому пальцы согнуты, отмечается ригидность движений в плечевых, тазобедренных, коленных, а также мелких суставах кистей рук, стоп. Чтобы препятствовать окостенению пальцев, требуются ежедневная гимнастика, физиопроцедуры. Перед гимнастикой в качестве разогрева в лечебном учреждении использовали парафин, озокерит; в домашних условиях — теплые ванны, грязевые подушки. Курс лечения состоял обычно из 10 процедур, которые проводили через день. Мальчик с инструктором выполнял растяжки, индивидуально подобранную лечебную гимнастику. Существенно положительный эффект оказала экстракорпоральная ударно-волновая терапия на область коленных, локтевых суставов. Повторные процедуры выполнялись с интервалом 5-7 дней. Для снятия напряжения со стоп мальчик носит индивидуально подобранную ортопедическую обувь.

Учитывая частые респираторные заболевания, проводились электрофорез эндоаурально с раствором калия, лазеротерапия № 10.

Регулярно наблюдается у невропатолога, кардиолога, отоларинголога, ортопеда, врача лечебной физкультуры, физиотерапевта. Дважды в году проводится полное лабораторно-инструментальное обследование. Продолжается вакцинация. В течение года состояние и самочувствие мальчика значительно улучшилось, после 5-7-й инфузии размеры печени и селезенки уменьшились, увеличился объем движении в суставах, значительно снизился уровень ГАГ в моче, респираторными заболеваниями болеет редко и менее тяжело.

Таким образом, до недавнего времени лечение синдрома Хантера носило паллиативный характер, и заболевание неизменно заканчивалось гибелью пациентов. Появление патогенетической ферментозамещающей терапии (рекомбинантной человеческой идуронатсуль-фатазой) дает надежду на улучшение прогноза и качества жизни пациентов с этим заболеванием.

Успех лечения, медицинской и социальной реабилитации детей напрямую зависит от своевременного установления диагноза.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Краснопольская К. Д. Наследственные болезни обмена веществ: Справочное пособие для врачей. — М.: РОО «Фохат», 2005. — 364 с.

2. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей: Руководство для врачей / под ред. П. А. Темина, Л. З. Казанцевой. — М.: Медицина, 2001. — 432 с.

3. Новиков П. В. Основные направления ранней диагностики и терапевтической коррекции наследственных заболеваний у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2006; 6: 66-72.

4. Семячкина А. Н., Новиков П. В., Воскобоева Е. Ю. и др. Муко-полисахаридозы у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2007; 4: 22-29.

5. Andresen B. S., Dobrowolski S. F., O'Reilly L. et al. Medium-chain acyl-CoA dehydrogenase (MCAD) mutations identified by MS/MS-based prospective screening of newborns differ from those observe in patients with clinical symptoms: identification and

characterize of a new, prevalent mutation that results in mild MCAD deficiency // Am. J. Hum. Genet. — 2001; 68: 1408-1418.

6. Beck M. et al. Hunter Outcome Survey: A survey of patients with mucopolysaccharidosis II / Poster presented at 3rd World Symposium of the Lysosomal Desease Netwotk, 2006.

7. Burton B. K. Inborn errors of metabolism in infancy: a guide to diagnosis // Pediatrics. -1998; 102 (6): 269-277.

8. Scriver C. R., Sly W. S. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. — New York: McGraw-Hill. — 2001; 1-4: 6338.

9. Summar M. Current strategies for the management of neonatal urea cycle disorders // J. Pediatrics. — 2001; 138 (1): 30-35.

10. Froissart K., Moreira da Silva I., Guffon N. et al. Enzyme replacement therapy in mucopolysaccharidosis type 2 (Hunter syndrome): a preliminary report // Acta Paediatr. — 2002; 91 (Suppl. 439): 82-87.

11. Zschocke J., Hoffmann G. F. Vademecum metabolicum. — Stuttgart: Schatttauer, 1999. — 111 p.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.