CC BY
242
Хроническая обструктивная болезнь легких
Муколитики: современная роль в ведении больных хронической обструктивной болезнью легких
С.Ю. Чикина
Предметом многих современных исследований является влияние муколитиков на течение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). В статье суммированы данные о влиянии таких препаратов, как ^ацетилцистеин, карбоцистеин, эрдостеин и амброксол, на частоту обострений, симптомы болезни и функциональные показатели у больных ХОБЛ.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, обострения, муколитики, ^ацетилцистеин.
Мукоактивные препараты - это группа лекарственных средств, способных тем или иным путем улучшать работу мукоцилиарного клиренса, ускоряя продвижение бронхиального секрета по дыхательным путям и облегчая процесс их очищения. К мукоактивным препаратам в настоящее время относятся самые разные лекарственные вещества, которые по механизмам воздействия на мукоцилиарный клиренс могут быть объединены в 4 основные группы: муколитики, отхаркивающие (экспекторанты), мукоре-гуляторы и мукокинетики [1, 2].
В повседневной клинической практике среди всех мукоактивных препаратов наиболее широко используются тиоловые производные (N-ацетилцистеин (NAC), карбоцистеин, эрдостеин) и амброксол. Муколитические эффекты этих препаратов доказаны давно и не вызывают сомнений, поэтому в последние десятилетия внимание мировой научной общественности приковано к возможности этих препаратов модифицировать течение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), в частности снижать частоту обострений и улучшать качество жизни пациентов.
Влияние тиоловых производных на течение ХОБЛ
К производным тиолов, зарегистрированным в Российской Федерации, относятся NAC, карбоцистеин и эрдостеин. N-ацетилцистеин является
ICветлана Юрьевна Чикина - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории функциональных и ультразвуковых методов исследования ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.
активным лекарственным веществом, а карбоци-стеин и эрдостеин - пролекарствами, активация которых происходит в процессе метаболизма. Все эти препараты имеют сходные фармакологические свойства: муколитические, антиоксидант-ные, противовоспалительные, антиадгезивные, детоксицирующие, - однако различаются по их выраженности [3]. Кроме того, у карбоцистеина присутствуют мукорегуляторные свойства [2].
N-ацетилцистеин
N-ацетилцистеин относится к классическим муколитикам, которые вызывают деполимеризацию муциновых гликопротеидных олигомеров за счет разрушения дисульфидных связей [4]. Влияние NAC на частоту обострений ХОБЛ изучалось в течение многих лет, однако полученные результаты неоднозначны. Так, в исследованиях раннего периода NAC проявлял высокую эффективность по сравнению с плацебо в снижении частоты обострений ХОБЛ. В 2000 г. C. Stey et al. опубликовали систематический обзор, подтвердивший клинический эффект NAC у больных хроническим бронхитом разной этиологии и степени тяжести [5]. В обзор вошло 11 рандомизированных контролируемых исследований, выполненных в 1976-1994 годы и включавших 2011 больных хроническим бронхитом, который определялся как кашель с мокротой на протяжении как минимум 3 мес в течение 2 лет подряд; большинство больных (72-100%) были курильщиками либо бывшими курильщиками. Препарат назначался перорально в суточной дозе от 400 до 600 мг на период от 4 до 32 нед. На фоне приема NAC 61,4%
больных отмечали значительное уменьшение выраженности симптомов бронхита, в то время как при применении плацебо количество таких пациентов было вдвое меньше - 34,6% (относительный эффект NAC 1,78; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,53-2,04). Помимо этого у больных, получавших NAC, повысился объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) с 25 до 30% от должного, или с 2,16 до 2,25 л, чего не наблюдалось на фоне приема плацебо. Обострения бронхита на фоне терапии NAC развивались реже, чем на фоне приема плацебо: в группах NAC суммарно у 48,5% больных не было обострений за период лечения, тогда как в группах плацебо количество таких больных составило 31,2% (относительный эффект 1,56; 95% ДИ 1,37-1,77) [5]. Еще в одном метаанализе 8 рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, включавших в общей сложности 1408 пациентов с хроническим бронхитом, которым NAC назначался перорально в суточных дозах от 400 до 1200 мг в течение 3-6 мес, частота обострений заболевания уменьшилась на 23% по сравнению с показателем в группе плацебо (размер эффекта -0,32; 95% ДИ -0,50 ... -0,18) [6].
Результаты более поздних исследований были не так однозначны. Например, в исследовании BRONCUS (Bronchitis Randomized On NAC Cost-Utility Study), которое отличалось от других крупных исследований своей продолжительностью (3 года), частота обострений ХОБЛ не имела достоверных различий между группами больных, получавших NAC перорально в дозе 600 мг/сут (n = 256) либо плацебо (n = 267), и достоверное влияние NAC на частоту обострений было подтверждено только в подгруппе больных ХОБЛ, не использовавших ингаляционные глюкокортико-стероиды (ИГКС) (0,96 ± 1,36 vs 1,29 ± 1,46 эпизода в год в группе плацебо; отношение рисков обострений 0,79; 95% ДИ 0,631-0,989) [7]. Позднее авторы объясняли низкую эффективность NAC невысокими дозами препарата. Именно это исследование во многом стало причиной того, что в систематическом обзоре Кокрановской библиотеки Р. Poole et al. не выявили достоверного влияния тиоловых муколитиков на частоту обострений ХОБЛ [8]. Вероятно, разница в результатах объясняется методологическими различиями исследований разных лет, что могло стать источником систематических ошибок в более ранних исследованиях. В то же время исследование BRONCUS дало и положительные результаты: впервые было выявлено, что NAC, добавленный к стандартной терапии ХОБЛ, достоверно (p = = 0,008) уменьшал функциональную остаточную емкость легких, которая считается показателем
легочной гиперинфляции (разница между группами NAC и плацебо - 0,374 ± 1,03 л), хотя и не влиял на скорость снижения ОФВ1 [7].
Позднее E.R. Sutherland et al. выполнили метаанализ рандомизированных плацебоконтро-лируемых клинических исследований, проведенных в период с 1966 по 2005 г., в которых целенаправленно изучалось влияние NAC на частоту обострений ХОБЛ, при этом NAC назначался перорально в дозе 400-600 мг/сут на фоне стандартной терапии этого заболевания на срок не менее 3 мес. В метаанализ было включено 8 исследований с участием 2214 больных ХОБЛ, в том числе исследование BRONCUS. В целом NAC снижал частоту обострений ХОБЛ в течение полугода почти на 50% (риск развития >1 обострения за 6 мес (отношение шансов (ОШ) 0,49; 95% ДИ 0,32-0,74)) вне зависимости от лечения ИГКС [9].
"Ошибка" исследования BRONCUS была исправлена в двух исследованиях последних лет, в которых больных стабильной ХОБЛ лечили высокими дозами NAC (1200 мг/сут). В одно-центровом двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании HIACE (Effect of High Dose N-acetylcysteine on Airtrap-ping and Airway Resistance in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Patients) 120 больных ХОБЛ, в основном II-IV стадии, принимали NAC в дозе 1200 мг/сут перорально в течение 1 года. К концу исследования отмечено достоверное снижение частоты обострений ХОБЛ (0,96 эпизода в год vs 1,71 эпизода в группе плацебо; р = 0,019), а также достоверное улучшение легочных функциональных показателей, отражающих состояние мелких дыхательных путей (средней объемной скорости выдоха на уровне 25-75% форсированной жизненной емкости легких и форсированных осцилляций), что авторы объясняют антиоксидантным и противовоспалительным действием препарата [10].
Второе исследование - двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование PANTHEON (Placebo-controlled study on efficAcy and safety of N-acetylcysTeine High dose in Exacerbations of chronic Obstructive pulmoNary disease) - имело такую же продолжительность и в нем использовались те же дозы NAC, что и в HIACE, но было многоцентровым и более мощным, это самое крупное на сегодняшний день исследование с длительной терапией высокими дозами NAC (1006 больных среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ). К концу исследования частота обострений в целом снизилась на 22% (ОШ 0,78; 95% ДИ 0,67-0,90), причем эффект нарастал по мере увеличения продолжительности лечения и был более выраженным при среднетяжелой
ХОБЛ (снижение частоты обострений на 39%) и у больных, не получавших ранее ИГКС (снижение частоты обострений на 29%) [11]. "Минусом" этих исследований стало то, что они выполнены исключительно с участием китайской популяции больных ХОБЛ, поэтому остается неясным, в какой степени полученные результаты можно экстраполировать на больных, принадлежащих к другим расам.
Карбоцистеин
Роль карбоцистеина в ведении больных ХОБЛ изучалась в немногочисленных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. В 1996 г. в многоцентровом двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании L. Allegra et al. лизиновая соль карбоцистеина назначалась 662 амбулаторным больным в суточной дозе 2,7 г для предотвращения обострений хронического обструктивного бронхита [12]. Больные получали препарат в течение 6 мес в холодное время года, либо ежедневно, либо в ин-термиттирующем режиме по 1 нед с интервалом в 1 нед. Общее количество больных, перенесших хотя бы одно обострение, в группе непрерывного приема карбоцистеина составило 29,6% vs 45,9% в группе плацебо. В группе карбоцистеи-на срок до начала ближайшего обострения был больше, а общая длительность обострений короче, чем в группе плацебо, что сопровождалось уменьшением потребности в антибиотиках.
В более крупном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируе-мом исследовании PEACE (Preventive Effects on Acute Exacerbations of COPD with Carbocisteine), включавшем 709 больных среднетяжелой ХОБЛ (средний ОФВХ 43,93 ± 15,40% от должного), которые в течение 1 года принимали карбоцистеин в дозе 1,5 г/сут перорально на фоне стандартной терапии ХОБЛ, частота обострений заболевания к концу исследования снизилась на 25% (ОШ 0,75; 95% ДИ 0,63-0,91), причем, как и для NAC в исследовании PANTHEON, этот эффект возрастал после 6 мес лечения [13].
Эрдостеин
Доказательства влияния эрдостеина на течение ХОБЛ также немногочисленны. В 1991 г. M. Fioretti, M. Bandera в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали влияние эрдостеина на частоту обострений хронического бронхита у 184 больных, которые в течение 6 мес принимали перорально эрдостеин 600 мг/сут либо плацебо. Количество больных с отсутствием обострений за период исследования было достоверно больше в группе эрдостеина (48,9%), чем в
группе плацебо (12,6%; p < 0,001) [14]. Однако в статье не приведены критерии обострения хронического бронхита, нет информации о наличии или отсутствии поддерживающей терапии у больных, что могло повлиять на результаты исследования, и следовательно, это снижает надежность опубликованных доказательств.
Доказано антиоксидантное действие эрдостеина у больных ХОБЛ II-III стадии, причем этот эффект зависел от дозы препарата. В двойном слепом рандомизированном одноцентровом исследовании с двойным плацебо-контролем 24 больных ХОБЛ в течение 28 дней получали либо 600 мг/сут, либо 900 мг/сут эрдостеина. Через 2 нед лечения у больных наблюдалось дозозависимое снижение концентрации активных форм кислорода в плазме крови, которое через 4 нед лечения достигло статистически достоверной разницы по сравнению с исходным уровнем. Этот эффект сохранялся в течение 1 нед после завершения приема эрдостеина. Обратимость бронхиальной обструкции в брон-ходилатационном тесте с сальбутамолом через 4 нед лечения в группе, получавшей 900 мг/сут эрдостеина, была достоверно выше, чем в группе, получавшей 600 мг/сут (p < 0,01) [15]. Таким образом, был подтвержден дозозависимый антиок-сидантный эффект эрдостеина, аналогичный ан-тиоксидантным эффектам NAC, что теоретически может играть определенную роль в снижении типичного для ХОБЛ воспаления, индуцированного окислительным стрессом, и уменьшении частоты обострений ХОБЛ.
Непосредственное влияние эрдостеина на частоту обострений ХОБЛ оценивалось в двух рандомизированных контролируемых исследованиях. Первое из них - рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое исследование EQUALIFE (Erdosteine on Quality of Life) [16]. В нем участвовало 155 больных средне-тяжелой ХОБЛ, которые получали эрдостеин перорально в суточной дозе 600 мг или плацебо в течение 8 мес в холодное время года. Через 8 мес лечения число обострений и госпитализаций, связанных с обострением ХОБЛ, на 1 больного в группе эрдостеина было меньше, чем в группе плацебо: 0,94 ± 1,12 vs 1,38 ± 1,39 (p < 0,001) и 0,16 ± 0,57 vs 0,31 ± 0,74 (p < 0,05) соответственно. Общая длительность пребывания в стационаре также была меньше среди больных, получавших эрдостеин (70 vs 163 дней в группе плацебо). В целом на фоне приема эрдостеина частота обострений ХОБЛ снизилась на 36,9%, длительность госпитализаций - на 57%. Помимо этого было выявлено достоверное улучшение легочной функции (ОФВХ), переносимости физической нагрузки в тесте с 6-минутной ходьбой (на 37 м в группе
эрдостеина) и качества жизни по всем разделам SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire -респираторный вопросник клиники святого Георгия) и разделу физического состояния общего вопросника по оценке качества жизни SF-36 (Short Form 36) по сравнению с плацебо [16].
Совсем недавно опубликованы результаты еще одного исследования, в котором эрдостеин в дозе 900 мг/сут назначали в течение 10 дней больным, госпитализированным по поводу обострения ХОБЛ. В исследовании участвовало всего 40 больных, из которых 20 получали эрдостеин и 20 - плацебо. При добавлении эрдостеина к стандартной терапии обострения ХОБЛ через 10 дней лечения достоверно по сравнению с плацебо снизился уровень С-реактивного белка в плазме крови (р = 0,003), улучшилась легочная функция и уменьшилась выраженность симптомов ХОБЛ по шкале BCS (Breathlessness Catastrophizing Scale -шкала катастрофизации одышки) (р < 0,05). Более того, в течение последующих 30 и 60 дней наблюдения число больных с рецидивом обострения ХОБЛ в группе эрдостеина было достоверно меньшим, чем в группе плацебо (р = 0,008 и р = 0,077 соответственно); через 60 дней после выписки из стационара частота повторных обострений составила 25,0 и 40,0% в группах эрдостеина и плацебо соответственно, что привело к снижению риска повторных обострений на 39,1% [17]. Однако это исследование было одноцентровым, включало очень небольшую выборку больных и имело довольно короткий период наблюдения, что с позиций современной доказательной медицины снижает надежность полученных результатов.
В ближайшие месяцы ожидается публикация результатов годичного применения эрдостеина у больных ХОБЛ.
Влияние амброксола на течение ХОБЛ
Амброксол представляет собой активный метаболит бромгексина. Основной механизм действия амброксола состоит в стимуляции синтеза сурфактанта и секретолитической активности (стимуляция секреции бронхиальной слизи, облегчение откашливания). Также у амброксола описаны противовоспалительные и антиокси-дантные свойства [18].
Впервые клиническая эффективность перорального амброксола у больных ХОБЛ (хроническим обструктивным бронхитом) была проанализирована в 1978 г. в рандомизированном двойном слепом исследовании, в котором 30 больных получали либо 36 мг/сут бромгексина, либо 45 мг/сут амброксола в течение 4 нед. На фоне лечения амброксолом на 14% улучшился ОФВХ и на 25% снизилось бронхиальное сопротивление;
у больных с легкой артериальной гипоксемией повысилось парциальное давление кислорода в артериальной крови. По мнению пациентов, также улучшилось откашливание мокроты [19]. Позднее было проведено сравнение эффективности разных, более высоких доз амброксола - 60 и 120 мг/сут - с плацебо. Это исследование было рандомизированным двойным слепым в параллельных группах, однако в нем участвовали больные с необструктивным хроническим бронхитом (n = 97), поэтому полученные результаты были неутешительными: хотя сами пациенты сообщали об уменьшении респираторных симптомов на фоне терапии, по их записям в дневниках не было выявлено никаких изменений в состоянии. Легочная функция у всех больных исходно была нормальной и за период лечения не изменилась [20]. Еще в одной работе предпринимались попытки использования ингаляционного амброксола у больных ХОБЛ для достижения муколитичес-кого эффекта. Так, в Польше 30 больных, госпитализированных по поводу обострения ХОБЛ, получали ингаляционный амброксол в дополнение к стандартной терапии (системным глюкокорти-костероидам, антибиотикам, бронхолитикам и кислороду). В этом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании не было выявлено достоверных различий в оценке кашля и одышки между группами амброксола и плацебо, однако легочная функция улучшилась гораздо быстрее на фоне терапии ингаляционным амброксолом. Авторы пришли к заключению, что добавление ингаляционного амброксола к стандартной терапии обострения ХОБЛ может сократить сроки лечения и способствовать экономической выгоде [21].
В 2004 г. было выполнено более крупное многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование в параллельных группах AMETHIST (Ambroxol Efficacy and Tolerability on Hypersecretion, Italian Study), в котором участвовало уже 242 амбулаторных больных ХОБЛ. Целью исследования было изучение влияния длительной терапии амброксолом на частоту обострений ХОБЛ. Больные принимали амброксол в лекарст венной форме пролонгированного действия в дозе 50 мг/сут перорально. В целом не было выявлено достоверных различий в частоте обострений на фоне терапии амброксолом или плацебо в течение 6 мес. Однако среди пациентов с более выраженными симптомами количество больных, не имевших обострений за этот период, было достоверно меньше, чем в группе плацебо, - 38 против 63% (p = 0,038). Был сделан вывод, что длительная терапия амброксолом может
быть эффективной у больных с выраженными симптомами заболевания [22].
В России У.Р. Фархутдинов и соавт. в проспективном плацебоконтролируемом исследовании назначали ингаляционный амброксол в дозе 15 мг 2 раза в сутки либо изотонический раствор хлорида натрия в качестве плацебо 52 больным с обострением ХОБЛ II-IV стадии по GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) в течение 10 дней и в отличие от результатов польских исследователей продемонстрировали статистически достоверное уменьшение кашля, одышки, продукции мокроты, аускультативных хрипов в легких, а также улучшение легочной функции в группе амброксола по сравнению с плацебо [23]. Кроме того, У.Р. Фархутдинов и соавт. подтвердили антиоксидантные свойства препарата, установив статистически достоверное снижение спонтанной хемилюминесценции цельной крови в 1,3-1,5 раза в отличие от группы плацебо [23].
Таким образом, результаты клинических исследований, посвященных эффективности амброксола у больных ХОБЛ, противоречивы. В основном эти исследования были выполнены в 1970-1990-х годах и имели недостаточную мощность, а их дизайн не вполне отвечает современным требованиям доказательной медицины. Учитывая небольшой объем накопленных данных, нельзя сделать однозначный вывод об эффективности амброксола у больных ХОБЛ, хотя не исключено, что в некоторых клинических ситуациях добавление этого препарата к стандартной терапии может приводить к дополнительным положительным результатам.
В последние годы китайские исследователи ведут работы по созданию порошкового ингалятора амброксола, в том числе в комбинации с антибиотиками для более эффективной терапии хронических инфекций нижних дыхательных путей и с ИГКС для улучшения пенетрации последних сквозь слой бронхиальной слизи, однако эти работы пока носят экспериментальный характер [24-27].
Заключение
Таким образом, муколитики в целом играют небольшую роль в терапии ХОБЛ [28]. Они могут использоваться по индивидуальным показаниям у отдельных больных с трудноотделяемой вязкой мокротой в течение непродолжительного времени, в первую очередь в периоды обострений как дополнение к стандартной терапии.
В то же время у больных ХОБЛ с частыми обострениями NAC может влиять на частоту
обострений, прежде всего за счет антиоксидант-ных свойств (уровень доказательности В) [28]. При длительном применении в высоких дозах NAC существенно снижает частоту обострений у пациентов с ХОБЛ средней степени тяжести вне зависимости от использования ИГКС [28]. Иными словами, на основании результатов клинических исследований последних лет NAC фактически включен в базисную терапию среднетяжелой ХОБЛ. Аналогичным влиянием на частоту обострений может обладать и карбоцистеин, но пока его эффект доказан с гораздо меньшей надежностью, поэтому показания для долговременной терапии карбоцистеином у больных стабильной ХОБЛ в настоящее время ограничены больными с частыми обострениями, не получающими ИГКС (уровень доказательности В) [28]. Роль эр-достеина в ведении больных ХОБЛ окончательно не определена, хотя накапливающийся в последние годы объем новой информации позволяет предположить, что в недалеком будущем указанный препарат также найдет свою нишу в терапии этого заболевания.
Список литературы
1. Rogers D.F. // Respir. Care. 2007. V. 52. P. 1176.
2. Balsamo R. et al. // Eur. Respir. J. 2010. V. 19. P. 127.
3. Rahman I. // Biochim. Biophys. Acta. 2012. V. 1822. P. 714.
4. Rubin B.K. // Respir. Care. 2007. V. 52. P. 859.
5. Stey C. et al. // Eur. Respir. J. 2000. V. 16. P. 253.
6. Grandjean E.M. et al. // Clin. Ther. 2000. V. 22. P. 209.
7. Decramer M. et al. // Lancet. 2005. V. 365. P. 1552.
8. Poole P. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2012. V. 8. CD001287.
9. Sutherland E.R. et al. // COPD. 2006. V. 3. P. 195.
10. Tse H.N. et al. // Chest. 2013. V. 144. P. 106.
11. Zheng J.P. et al. // Lancet Respir. Med. 2014. V. 2. P. 187.
12. Allegra L. et al. // Respiration. 1996. V. 63. P. 174.
13. Zheng J.P. et al. // Lancet. 2008. V. 371. P. 2013.
14. Fioretti M., Bandera M. // Med. Praxis. 1991. V. 12. P. 219.
15. Dal Negro R.W. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2015. V. 33. P. 47.
16. Moretti M. et al.; EQUALIFE Study Group // Drugs Exp. Clin. Res. 2004. V. 30. P. 143.
17. Moretti M., Fagnani S. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2015. V. 28. P. 2319.
18. Malerba M., Ragnoli B. // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2008. V. 4. P. 1119.
19. Wiessmann K.J., Niemeyer K. // Arzneimittelforschung. 1978. V. 28. P. 918.
20. Ericsson C.H. et al. // Eur. J. Respir. Dis. 1986. V. 69. P. 248.
21. Jahnz-Rozyk K. et al. // Pol. Merkur. Lekarski. 2001. V. 11. P. 239.
22. Malerba M. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2004. V. 17. P. 27.
23. Фархутдинов У.Р. и др. // Тер. архив. 2010. № 3. С. 29.
24. Ren Y. et al. // Drug Dev. Ind. Pharm. 2008. V. 34. P. 984.
25. Lee S.H. et al. // Eur. J. Pharm. Sci. 2015. V. 70. P. 37.
26. Tewes F. et al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2013. V. 85. P. 604.
27. Cataldi M. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2014. V. 28. P. 98.
28. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Updated 2016 // http://www.goldcopd.com/
