CC BY
72
УДК Б1Б.379-008.Б4-074
МОЖНО ЛИ ТОЛЬКО С ПОМОШЬЮ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПРОГНОЗИРОВАТЬ ИНСУЛИНОЗАВИСИМОСТЬ У БОЛЬНЫХ С ИЗНАЧАЛЬНО ФЕНОТИПИЧЕСКИМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2?
Г.С. Туриев, Северо-Осетинской государственной медицинской академии, г. Владикавказ
Туриев Георгий Сергеевич - e-mail: diacentre@rambler.ru
Цель. Для выяснения того, можно ли прогнозировать трансформацию инсулинопотребного варианта (ИПВ) изначально фенотипического сахарного диабета типа 2 у взрослых (СДВ) к
инсулинозависимости только фактом ICA-позитивности, ее наличие сопоставлено с клиническими признаками дефицита инсулина. Материалы и методы. Обследованы 89 больных, нуждающихся в лечении инсулином с целью контроля углеводного метаболизма (ИПВ типа 2), из которых сформированы подгруппы с предполагаемой трансформацией в СД типа 1 (ИПВ типа 2 - Trans) и без таковой (ИПВ типа 2 - non Trans). Использованы два критерия отбора больных. При 1-м (клиническая подгруппа) учитывалось наличие не менее 2 клинических признаков, ассоциированных с дефицитом инсулина, и снижение одного из двух параметров С-пептида, независимо от наличия или отсутствия ICA (ИПВ типа 2-Trans; n=30). При 2-м (иммунологическая подгруппа) - только ICA-позитивность, без учета клинических данных и результатов определения С-пептида (ИПВ типа 2 ICA+; n=15). В сравниваемых подгруппах клинические признаки [индекс массы тела (ИМТ), наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний (АИЗ) и семейной истории по СД типа 2] сопоставлены с иммунологическими маркерами (ICA, IAA). ICA-позитивными считали больных с титром ICA > 20 ед. Результаты. Когда подгруппа с ИПВ типа 2 с предполагаемой трансформацией к инсулинозависимости была отобрана только по факту ICA-позитивности, без учета неиммунологических (клинических, анамнестических, фенотипических) признаков, ассоциируемых с состоянием секреции инсулина, тогда она в половине случаев напоминала классический фенотипический СД типа 2. Заключение. У больных СДВ ICA-позитивность сама по себе ассоциировалась с инсулинозависимостью в меньшей степени, чем оцениваемая по клиническим проявлениям дефицита инсулина и результатам определения С-пептида.
Ключевые слова: LADA, AOD; сахарный диабет у взрослых (СДВ), инсулинопотребный вариант (ИПВ) типа 2; ICA-позитивность.
The aim of this study is to clarify if we can predict the transformation of insulin requirement (IR) phenotypic type 2 DM to insulin dependency by only ICA-positivity, clinical evidences of insulin deficiency with immunological markers were compared. Research design and methods. 89 patients with Adult Onset Diabetes (AOD) who initially presented by phenotype type 2 DM and later received insulin therapy for control (IR type 2 DM) were examined. Two subgroups were compared: the first - with clinical evidences and at least decreasing one of two parameters C-peptide irrespective of presence or absence of ICA (n=30); the second - only with ICA-positivity, without taking into account the clinical evidences and parameters of C-peptide (n=15). The clinical particularities, associated with insulin deficiency, BMI, accompanying autoimmune diseases and family history of type 2 diabetes were compared with immunologic markers (ICA, IAA). Results: When subgroup of IR type 2 DM with expected transformation to insulin dependency were selected only by availability of ICA-positivity without value of non- immunologic evidences associated with insulin secretion status, then in half cases it looked like the phenotypic type 2 DM. Conclusion: In patients with AOD, ICA-positivity itself was associated with insulin dependency at the least degree than evaluated by the clinical evidences of insulin deficiency and data of C-peptide analysis.
Key words: LADA, AOD; IR type 2 DM; immunologic markers; ICA-positivity.
Введение
Аутоиммунный диабет в настоящее время является общепринятым термином для пациентов зрелого возраста [1-3], а Latent Autoimmune Diabetes in Adult (LADA) рассматривается как одна из форм этого заболевания. Как следует из определения LADA, аутоиммунный характер заболевания или непосредственно не связывается с инсулинозависимостью [4], или последняя развивается постепенно, в течение, по крайней мере, 5-6 лет от момента постановки диагноза, и прогрессия аутоиммунного р-клеточного нарушения является мягкой, независимо от присутствия ICA к диагностике диабета [1, 5, 6]. Из этого следует, что в появлении необходимости в лечении инсулином имеют значение и другие, не аутоиммунные факторы, обусловливающие пролонгированную
глюкозотоксичносгь. Поэтому актуальна оценка ассоциированных с дефицитом инсулина факторов, не связанных с р-клеточной аутоиммунностью: особенностей фенотипа и клинико-анамнестического течения заболевания. Среди них обсуждаются характер начала: возраст и наличие «острых» симптомов; индекс массы тела (ИМТ) <25 кг/рост2; семейная история по аутоиммунным заболеваниям [7-10]. Оценка состояния секреторных резервов р-клеток остается важным критерием диагностики и прогнозирования инсулинозави-симости. Вместе с тем, при определении аутоантител у больных с началом заболевания в зрелом возрасте и дифференцировании по уровню тощакового С-пептида, на условно СД типа 1 и СД типа 2, возникают сложности в интерпретации типа диабета в тех случаях, когда наличие или отсутствие
аутоантител увязывали с уровнем С-пептида: при наличии аутоантител и нормальных уровней С-пептида, и наоборот [5, 11-12]. Все это обусловливает важность уточнения такого клинического аспекта: можно ли только с помощью антител-тестирования прогнозировать инсулинозависи-мость у больных с изначально фенотипическим СД типа 2 и последующей инсулинотерапией с целью контроля? При обнаружении антител-позитивности, в отсутствие других признаков аутоиммунности у больных с фенотипическим СД типа 2, возникает вполне закономерный вопрос - отражает ли аутоантител-позитивность сама по себе (исключительно) наличие аутоиммунной формы заболевания. В этой связи нельзя не учитывать мнение Gale (2005) [13], согласно которому подтвержден LADA только с помощью GAD-антител сомнительно, так как не установлены четкие точки отсчета титра антител.
Цель исследования
Для выяснения того, можно ли прогнозировать трансформацию инсулинопотребного варианта (ИПВ) изначально фенотипического сахарного диабета типа 2 у взрослых (СДВ) к инсулинозависимости только фактом ICA-позитивности ее наличие сопоставлено с клиническими признаками дефицита инсулина.
Материалы и методы
Обследованы 89 больных СДВ, с изначально фенотипическим СД типа 2 с последующей инсулинотерапией с целью приемлемого контроля углеводного метаболизма - инсулинопотребный вариант (ИПВ) типа 2 СДВ. Методология дифференциации СДВ на тип 1 и ИПВ типа 2 с использованием двухэтапного подхода обсуждалась нами ранее [14, 15]. Тип
1 идентифицирован сопоставлением клинических признаков с параметрами С-пептида. Клиническими признаками, ассоциированными с дефицитом инсулина, считали: 1) острое или подострое начало (до 4-х лет) с потерей массы тела не >10% от исходной; 2) раннее наступление резистентности на ПСС с кетозом или снижение массы тела от исходной на >10% от исходной; 3) наступление поздней (после 4 лет от момента постановки диагноза) резистентности на ПСС с обязательным снижением массы тела на >10%; 4) эпизоды кетоза. Параметрами С-пептида, ассоциируемыми с дефицитом инсулина, считали: базальный (0') <0,24 пмолль/л и стимулированный (60') <0,6 пмоль/л. ИПВ типа
2 однозначно определялся при отсутствии или наличии не более 2 клинических признаков дефицита инсулина при нормальных обоих параметрах С-пептида (0' >0,24 пмоль/л; на 60' >0,6 пмоль/л). Главным критерием инсулинозависимости (тип 1) считали безальтернативность моноинсулино-терапии, тогда как инсулинопотребности (ИПВ типа 2) -инсулинотерапию с целью приемлемого контроля углеводного метаболизма.
К ИПВ типа 2 условно относили также больных с умеренным снижением одного из двух параметров С-пептида при отсутствии или наличии не более двух клинических признаков дефицита инсулина. Мы предположили, что именно у этой подгруппы больных в дальнейшем течении заболевания может сформироваться инсулинозависимость (трас-формация в тип 1) быстрее, чем в подгруппе с неизмененными обоими параметрами С-пептида и отсутствием клинических признаков. С целью выявления роли в этом процессе ICA-позитивности из общей группы сформированы под-
группы с предполагаемой их трансформацией в СД типа 1 (ИПВ типа 2 - Trans) и без таковой (ИПВ типа 2 - non Trans). Использованы два критерия отбора больных. При 1-м (клиническая подгруппа) - учитывалось наличие не менее 2 клинических признаков, ассоциированных с дефицитом инсулина и снижение одного из двух параметров С-пептида, независимо от наличия или отсутствия ICA (ИПВ типа 2-Trans; n=30). При 2-м (иммунологическая подгруппа) - только ICA-позитивность, без учета клинических данных и результатов определения С-пептида (ИПВ типа 2 ICA+; n=15). В сравниваемых подгруппах показатели С-пептида, ICA, IAA сопоставлены с возрастом к диагнозу, длительностью заболевания к появлению резистентности на ПСС и началом лечения инсулином, ИМТ, наличием сопутствующих АИЗ и СД типа 2 у родственников 1-й степени родства. Базальный (0') и стимулированный (на 60') уровни С-пептида определялись в ходе двухчасового теста с пищевой нагрузкой. В сыворотке крови больных определяли наличие и титр аутоантител против антигенов островковых клеток (ICA), антител против инсулина (IAA) стандартным иммунофлюо-ресцентным методом. Титр ICA в сыворотках определяли путем их последовательных разведений и выражали в международных единицах (JDFU). Антител-позитивными считали больных с титром ICA>20 ед., IAA>+.
Статистический анализ данных производили в программе Microsoft Office Excel 2003. Для оценки достоверности различий показателей использовали t-тест Стьюдента. Различия считали достоверными при p^0,05.
Результаты и их обсуждение
В таблице 1 проанализированы клинические данные и параметры С-пептида у больных, отобранных по 1-му критерию.
Как видно из табл. 1, в целом, как у женщин, так и у мужчин, доли больных с началом заболевания до 40 лет оказалась сопоставимы (29,2% и 33,3%). Среди мужчин с ИПВ типа 2-Trans диабет до 40 лет выявлялся в 2 раза чаще (33,3%), но статистически не достоверно, чем без таковой (15,0%; р>0,05). ИМТ в общей подгруппе ИПВ типа 2-Trans имел тенденцию к достоверно более низкому уровню (26,3±0,8 и 28,3+0,62; p=0,06). В подгруппе с ИПВ типа 2-Trans преобладали субъекты без ожирения: 17 : 13 (1,18 : 1), тогда как в подгруппе с ИПВ типа 2-non Trans - с ожирением: 20 : 39 (0, 5 : 1). В подгруппе ИПВ типа 2-Trans в целом более выраженным клиническим проявлениям соответствовали достоверно более низкие уровни как базального (0,4+0,04 и 0,77+0,05 пмоль/л; p<0,001), так и стимулированного (0,63+0,07 и 1,33+0,11 пмоль/л; p<0,001) C-пептида. Эта закономерность выявлялась, прежде всего, у женщин (0,39+0,05 и 0,82+0,06 пмоль/л; p<0,001; и 0,6+0,05 и 1,4+0,13 пмоль/л; p<0,001). При аналогичной тенденции у мужчин параметры как базального (0,45+0,12 и 0,82+0,06 пмоль/л; p=0,21), так и стимулированного С-пептида (0,76+0,29 и 1,2+0,16 пмоль/л; p=0,25) в подгруппах Trans и non Trans достоверно не различались. В целом, отсутствие семейной истории по СД типа 2 оказалось более свойственной, но статистически не достоверно, больным с ИПВ типа 2-Trans (66,7% и 49,2%; p=0,122). Следует отметить, что эта тенденция выявлена только у женщин (75,0% и 51,3%; p=0,061), но не у мужчин (33,3% и 45,0%; p>0,05).
Сопоставление иммунологических показателей в сравниваемых подгруппах, отобранных по 1-му критерию, представлено в таблице 2.
ТАБЛИЦА 1.
С-пептид (пмоль/л) и клинические признаки, ассоциируемые с инсулинозависимостью у больных с ИПВ типа 2-Trans и non Trans
№ пп Сравниваемые группы и подгруппы Возраст к моменту диагноза до 40 лет ИМТ (M ± m), кг/рост2 С-пептид (пмоль/л) Отсутствие семейной истории по СД типа 2
базальный стимулиро- ванный
I. Женщины (п=63)
1. Trans всего (n=24) 7 (29,2%) 26,8 ± 0,96 0,39±0,05 ** 0,6±0,05 ** 18 (75,0%) *
2. ИПВ типа 2-non Trans всего (n=39) 11 (28,2%) 28,6 ± 0,82 0,82± 0,06 1,4± 0,13 20 (51,3%)
II. Мужчины (п=26)
1. Trans (n=6) 2 (33,3%) 26,8 ± 0,96 0,45±0,12 0,76±0,29 2 (33,3%)
2. ИПВ типа 2-non Trans (n=20) 3 (15,0%) 27,7 ± 0,89 0,67±0,1 1,2±0,16 9 (45,0%)
Итого Trans (n=30) 9 (30,0%) 26,3 ± 0,8 * 0,4±0,04 ** 0,63±0,07 ** 20 (66,7%)
Итого ИПВ типа 2-non Trans (n=59) 14 (23,7%) 28,3 ± 0,62 0,77±0,05 1,33±0,11 29 (49,2%)
и non Trans достоверно не различались (20,1% и 12,8%; соответственно), в общей подгруппе с предполагаемой трансформацией к инсулинозависимости ICA выявлялись в
3 раза чаще, чем без таковой (30,0% и 10,2%; p=0,043). IAA в общей подгруппе ИПВ типа 2-Trans выявлялись чаще, чем в подгруппах ИПВ типа 2-non Trans (46,7% и 27,1%; p=0,083 - тенденция к статистической достоверности). При этом, сопоставимо у женщин (37,5% и 17,9%; p=0,11) и у мужчин (83,3% и 45,0%; p=0,094).
ТАБЛИЦА 3.
Средние параметры (M±m) C-пептида, возраста больных к началу, длительности заболевания и ИМТу ICA+ и ICA- больных с ИПВ типа 2 СДВ
Группы C-пептид, пмоль/л Возраст к моменту диагноза Длительность диабета к формированию резистентности на ПСС, годы ИМТ (кг/рост2)
0 б0’ M±m < 40 лет, % M±m < 27, % > 27, % < 27 : > 27
ICA+ n=15 0,68 ±0,1 0,87 ±0,14 45,1 ±2,27 -40 11,3 ±1,71 25,79 ±1,0 (60,0) (40,0) 1,5:1
ICA— n=74 0,64 ±0,05 1,14 ±0,09 45,68 ±0,93 18 (24,3) 8,86 ±0,78 27,97 ±0,57 31 (41,9) 43 (58,1) 0,72:1
Примечание: * - р<0,1 - тенденция к статистической достоверности (точное значение р<0,1 приведено в тексте), ** - р<0,001.
ТАБЛИЦА 2.
Иммунологические показатели у больных с ИПВ типа 2-Trans и - non Trans
№ пп Сравниваемые группы и подгруппы ICA (JDFU)
M±m Число случаев w 20 ед. (%) IAA (w, +) сопутствующих АИЗ
I. Женщины (п=63)
1. Trans (n=24) 8,54±3,71 -20,10% -37,50% 12 -50,00%
2. ИПВ типа 2 (n=39) 10,5±4,88 -12,80% -17,90% 14 -35,90%
II. Мужчины (п=26)
1. Trans (n=6) 46,67±25,65 4 (66,7%)** (83,3%)* 2 -33,30%
2. ИПВ типа 2 (n=20) 1,75±1,1 -5,00% -45,00% 2 -10,00%
Итого Trans Total (n=30) 16,17±6,28 (30,0%)** 14 (46,7%)* 14 (46,7%) *
Итого ИПВ типа 2 Total (n=59) 7,54±3,28 -10,20% 16 -27,10% 16 (27,1%) *
Примечание: * - p<0,1 - тенденция к статистической достоверности; ** - p<0,05 (точное значение p<0,1 и p<0,05 приведено в тексте).
Как следует из данных, представленных в табл. 2, в подгруппе ИПВ типа 2-Trans, в целом, средние титры ICA в сравниваемых подгруппах не отличались: 16,17+6,28 и 7,54+3,28; p>0,05. Отсутствие достоверных различий средних титров ICA было обусловлено сопоставимостью титров ICA у женщин (8,54+3,71 и 10,5+4,88). У 6 мужчин с ИПВ типа 2-Trans средний уровень ICA оказался более чем в 30 раз выше, чем у 20 мужчин в подгруппе с ИПВ типа 2-non Trans, однако различие оказалось статистически не достоверным (46,67+25,65 и 1,75+1,1; p=0,015). Высокий титр ICA у мужчин с ИПВ типа 2-Trans сочетался с достоверно более высокой частотой выявляемости у них ICA в титре > 20 ед. (66,7% и 5,0%; p=0,029). Несмотря на то, что в популяции женщин по частоте ICA в титре > 20 ед. подгруппы ИПВ типа 2-Trans
ТАБЛИЦА 4.
Клинические, гормональные и иммунологические параметры при 1-м и 2-м вариантах отбора больных ИПВ типа 2 с предполагаемой трансформацией к инсулинозависимости
Параметры 1-й вариант (Клинический) ИПВ типа 2-Trans n=30 2-й вариант (Иммунологический) ИПВ типа 2 ICA+ n=15 Р
I группа. Клинические
1. Возраст началу диабета, в том числе у лиц моложе 40 лет M±m 46,0±1,5 45,1±2,27
% 9 (30,0) 6 (40,0)
2. Длительность диабета к формированию резистентности на ПСС M±m 8,7±1,4 11,3±1,7
3. Пол; соотношение женщин и мужчин Ж : М 24:06:00 (4:1) 10:05 (2:1)
4. Индекс массы тела (кг/рост2) M±m 26,3±0,8 25,8±1,0
5.Соотношение лиц без ожирения и ожирением 17:13 (1,3:1) 8:07 (1,14:1)
II. С-пептид
1. Базальный (пмоль/л) M±m 0,4±0,04 0,68±0,1 0,02
2. Стимулированный (пмоль/л) M±m 0,63±0,07 0,87±0,14 0,092
III. Иммунологические
1. ICA (JDFU) M±m 16,17±6,28 56,0±12,8 0,015
2. IAA (от + до +++) 14 (46,7%) 12 (80,0%) 0,033
3. Частота АИЗ % 14 (46,7%) 5 (33,3%)
4. Семейная история по СД типа 2 % 10 (33,3%) 7 (46,7%)
Какова же роль исключительно 1СА-позитивности в прогнозировании инсулинозависимости в будущем для больных с ИПВ типа 2, для которых инсулинотерапия была назначена не по жизненным показаниям, а с целью приемлемого контроля углеводного метаболизма? В таблице 3 представлены параметры С-пептида, возраста к моменту диагноза, его продолжительности к формированию резистентности на ПСС, ИМТ у 1СА+ и 1СА- больных с ИПВ типа 2 СДВ.
Как видно из таблицы 3, параметры С-пептида, возраст к началу заболевания, длительность заболевания к моменту
резистентности на ПСС у ICA+ и ICA- больных оказались сопоставимы. ИМТ у ICA+ имел тенденцию к более низкому показателю по сравнению с таковыми у ICA- больных: 25,79+1,0 и 27,97+0,57; р=0,083. Среди ICA+ превалировали лица без ожирения, тогда как среди ICA- больных - с ожирением: 1,5 : 0,72=2,08. У ICA+ больных диабет несколько чаще выявлялся до 40 лет (40,0% и 24,3%), а у ICA-, напротив, в возрасте после 40 лет (75,7% и 60,0%). Соотношение женщин и мужчин у ICA+ и ICA- больных было сопоставимым: 10 : 5 (2 : 1) и 53 : 21 (2,52 : 1). Полученные данные совпадают с предшествующими, согласно которым лица без ожирения и более молодые к началу заболевания имеют более высокий риск развития инсулинозависимости, по сравнению с более возрастными и с ожирением [16, 17].
Значимость маркеров, ассоциируемых с инсулинозависи-мостью, сопоставлена при сравниваемых 2 критериях отбора больных с предполагаемой инсулинозависимостью (таблица 4).
В подгруппе с иммунологическим (ИПВ типа 2 ICA+), по сравнению с клиническим (ИПВ типа 2-Trans) вариантом, оказался и больший (но статистически не достоверно) период к резистентности на ПСС (11,3+1,7 и 8,7+1,4 года; p>0,05), более высокие уровни базального (0,68+0,09 и 0,4+0,04 пмоль/л; p=0,02) и тенденция к более высокому уровню стимулированного (1,00+0,19 и 0,63+0,07 пмоль/л; p=0,092) С-пептида. Средний параметр ICA и частота случаев IAA-позитивности в иммунологической достоверно превышал таковой в клинической подгруппе. Детальный анализ подгруппы ICA-позитивных больных показал, что она неоднородна по клиническим проявлениям и состоянию секреторной функции р-клеток. У 8 из них (5 - с ИМТ от 27 до 32,7 и 3 - без ожирения) были нормальными оба показателя С-пептида. У 7 из них ICA в титрах от 20 до 160 JDFU были выявлены к моменту развития резистентости на ПСС, у одного - через 2 года после. Показатели базального С-пептида у них варьировала от 0,67 до 1,42 пмоль/л (в среднем 0,98+0,13), а стимулированного - от 0,68 до 1,74 пмоль/л (в среднем 1,41+0,18). Только у 7 (5 - без ожирения и 2 -с ИМТ = 27,2; 3 женщины и 4 мужчин) ICA-позитивность сочеталась со снижением одного из параметров [5, 11-12].
Использование клинических и фенотипических признаков для идентификации и прогнозирования LADA вызвала дискуссию [8, 18]. В том же, что касается массы тела, то большинство считает отсутствие ожирения важным фактором, предрасполагающим изначально фенотипический СД типа 2 к инсулинозависимости [17, 19-21]. По нашим данным, в клинической подгруппе с предполагаемой трансформацией к инсулинозависимости преобладали больные без ожирения, тогда как в отобранной по критерию ICA-позитивности соотношение с ожирением и без ожирения оказалось сопоставимым. У женщин с предполагаемой трансформацией к инсулинозависимости выраженным клиническим признакам дефицита инсулина соответствовали достоверно более низкие уровни как базального, так и стимулированного уровней С-пептида. Однако, как по частоте выявляемости диагностически значимого титра ICA, так и по его среднему значению, подгруппы Trans и non Trans не отличались. Мужчины с предполагаемой трансформацией к инсулинозависимости по клиническим данным, параметрам определения С-пептида достоверно не отличались от мужчин без таковой.
Вместе с тем, обращает внимание высокая частота ICA-позитивности именно у них. Это может свидетельствовать о том, что у мужчин факт наличия аутоантител является более важным аргументом в пользу инсулинозависимости, чем у женщин.
Заключение
В целом, в подгруппе с предполагаемой трансформацией к инсулинозависимости, отобранной без учета ICA-позитивности, оказались более низкие уровни как базального, так и стимулированного С-пептида, которые сочетались с клиническими признаками дефицита инсулина. Эта подгруппа по клиническим проявлениям оказалась ближе к типу 1, чем к классическому типу 2. Именно в этой подгруппе преобладали субъекты без ожирения, с меньшим периодом к наступлению резистентности на ПСС и с наличием сопутствующих АИЗ. Только у женщин (существенно преобладающих над мужчинами) предполагаемый переход к инсулинозависимости ассоциировался с отсутствием семейной истории по СД типа 2, а у женщин с ожирением - также и с более молодым возрастом к моменту постановки диагноза. С другой стороны, когда подгруппа с предполагаемой трансформацией к типу 1 была отобрана только по факту ICA-позитивности, без учета клинических признаков, тогда она в половине случаев напоминала классический фенотипический СД типа 2. Именно в иммунологической ICA+ подруп-пе, по сравнению с клинической подгруппой ИПВ типа 2-Trans, были достоверно более высокие уровни базального и стимулированного С-пептида, но реже встречались сопутствующие АИЗ. Наши данные согласуются с предшествующими как в том, что субъекты с LADA и типом 2 диабета во многом фенотипически схожи [22], так и в том, что мягкая аутоиммунность, сама по себе, не может быть достаточной причиной особой формы аутоиммунного диабета при отсутствии других факторов, снижающих секрецию инсулина или повышающих инсулинорезистентность [23]. У больных с ИПВ типа 2, в отсутствие клинических проявлений и сохранении пула р-клеток, ICA-позитивность только предполагает появление необходимости в лечении инсулином с целью контроля, а через неопределенный период, возможно, и формирования инсулинозависимости. ЦД
ЛИТЕРАТУРА
1. Stenstrom G, Gottsater A, Bakhtadze E, Berger B et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Definition, Prevalence, р-Cell Function, and Treatment. Diabetes, 2005. Dec; 54. Supl.2:S62-72.
2.Fourlanos S., Dotta F., Greenbaum C. J., Palmer J. P. et al. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) should be less latent. Diabetologia, 2005; 48:2206-2212.
3.Naik R.G., Brooks-Worrell B.M., Palmer J.P. Latent Autoimmune Diabetes in Adults. The Journal of Endocrinology & Metabolism 2009; 94 (12):4635-4644.
4. Perrone A, Sperduti L, Magliocco C, Marchini C et al. Relationship between the obstructive sleep apnea syndrome and internal medicine Ann Ital Med Int 2004;19(1):43-9.
5.Stenstrom G., Berger B., Borg H. et al. HLA-DQ Genotypes in Classic Type 1 Diabetes and in LADA. Am. J. Epidemiology 2002; 156: 787-796.
6. Borg H, Gottsa A, Fernlund P, Sundkvist G. A 12-Year Prospective Study of the Relationship Between Islet Antibodies and -Cell Function At and After the Diagnosis in Patients With Adult-Onset Diabetes. Diabetes 51:1754-1762, 2002.
7. Mayer A, Fabien N, Gutowski MC, Dubois V et al. Contrasting cellular and humoral autoimmunity associated with latent autoimmune diabetes in adults. European Journal of Endocrinology 2007, 157(1): 53-61.
8. Davies H., Brophy S., Fielding A., Bingley P. et al. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) in South Wales: incidence and characterization. Diabetic Medicine 2008, 25 (11): 1354-1357(4).
9.Appel S.J., Wadas T.M., Rosenthal R.S., Ovalle F. Latent autoimmune diabetes of adulthood (LADA): An often misdiagnosed type of diabetes mellitus. J Am Acad Nurse Pract. 2009; 21(3):156-9.
10. McDougal J.B., Shubrook JHB. Latent Autoimmune Diabetes of the Adult (LADA): a case report of a misunderstood form of diabetes. Osteopathic Family Physician 2009; 1(1):9-11.
11. Bell DSH, Ovalle F. The Role of C-Peptide Levels in Screening for Latent Autoimmune Diabetes in Adults. American Journal of Therapeutics 2004; 11 (4):308-311.
12. Palmer J.P., Hampe C.S., Chiu H. et al. Is Latent Autoimmune Diabetes in Adults Distinct From Type 1 Diabetes or Just Type 1 Diabetes at an Older Age? Diabetes 2005; 54: S62-S67.
13. Gale E.A.M. Latent autoimmune diabetes in adults: a guide for the perplexed. Diabetologia 2005; 48: 2195-2199
14. Туриев Г.С., Аметов А.С., Смирнова В.Ю. и др. Проблемы дифференциальной диагностики и прогнозирования развития сахарного диабета у взрослых. 1. Гетерогенность популяции больных неинсулинозависимым диабетом. Клиническая медицина 1997; 3: 26 29.
15. Туриев Г.С., Аметов А.С., Кондратьев Я.Ю., Тимофеев А.В. Проблемы дифференциальной диагностики сахарного диабета у взрослых: оценка иммуногенетических маркеров инсулинозависимости. Клиническая медицина, 2004, № 1, с. 47-52.
16. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в клиническую диабетологию. (Руководство для врачей). М: Берег; 1998. 200.
17. Brunetti P. The lean patient with type 2 diabetes: characteristics and therapy challenge. Internation Journal of Clinical Practice 2007: 61(153); 3-9.
18. Fourlanos S., Harrison L.C. and Colman P.G. A Clinical Screening Tool Identifies Autoimmune Diabetes in Adults. Response to Davis et al. Diabetes Care 2006; 29:2560-2561.
19. Groop LC, Bottazzo GF, Doniach D. Islet cell antibodies identify latent type I diabetes in patients aged 35-75 years at diagnosis. Diabetes 1986; 35:237-241.
20. Rosenbloom Arlan L. Obesity, Insulin Resistance, -Cell Autoimmunity, and the Changing Clinical Epidemiology of Childhood Diabetes. Diabetes Care October 2003; 26 (10): 2954-2956.
21. Vaag A. and Lund S.S. Non-obese patients with type 2 diabetes and prediabetic subjects: distinct phenotypes requiring special diabetes treatment and (or) prevention? Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2007; 32(5): 912-920.
22. Radtke MA, Midthjell K, Lund Nilsen TI, and Grill V. Heterogeneity of Patients With Latent Autoimmune Diabetes in Adults: Linkage to Autoimmunity Is Apparent Only in Those With Perceived Need for Insulin Treatment. Results from the Nord-Tr ndelag Health (HUNT) study. Diabetes Care February 2009 vol. 32 no. 2 245-250.
23. Lundgren VM, Isomaa B, Lyssenko V, Laurila E, et al. and for the Botnia Study Group. GAD Antibody Positivity Predicts Type 2 Diabetes in an Adult Population. Diabetes February 2010; 59(2):416-422.
