CC BY
61
УДК Б1Б.379-008.Б4-097
ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ИНСУЛИНОЗАВИСИМОСТИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ВЗРОСЛЫХ
Г.С. Туриев, ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия», г. Владикавказ
Туриев Георгий Сергеевич - e-mail: [email protected]
Цель исследования. Оценка прогностической значимости иммуногенетических маркеров инсулинозависимости у больных сахарным диабетом взрослых (СДВ). Материалы и методы. Обследовано 115 больных СДВ: 20 - с классическим типом 2 и 95 больных, нуждающихся в лечении инсулином [32 - с 1-м типом 1, Б3 - с инсулинопотребным вариантом (ИПВ) типа 2]. Проанализировано распределение предрасполагающих (0301, 04* в DQA1 и 0302, 0Б04, 0501, 0201, 0502, 0Б05 в DQB1) и протективных генотипов HI_A-DQA1*0102-*0Б02(3). Результаты. Частоты тотального предрасполагающего генотипа SS/ SS (28,1%) и аллеля 04* (71,9%) в DQA1 при типе 1 оказались достоверно выше, чем в совокупной группе ИПВ типа 2 (Б,3%; p = 0,01Б и 50,8%; p = 0,047; соответственно). По другим аллелям оба варианта (тип 1 и ИПВ типа 2) с необходимостью в лечении инсулином не отличались. В подгруппах ИПВ типа 2-Trans и ИПВ типа 2 ICA+ тотальный предрасполагающий генотип SS/SS выявлялся в Б раз чаще, чем в подгруппе ИПВ типа 2-non Trans. Заключение. Совокупность больных с ИПВ типа 2 СДВ неоднородна: подтип с предполагаемым переходом к инсулинозависимости в будущем, подобно типу 1, ассоциируется с тотальным предрасполагающим генотипом SS/SS.
Ключевые слова: LADA, ICA-позитивность (ICA+), ICA-негативность (ICA-), генотип.
The aims of this study were to clarify the diagnostic importance of immunogenetic markers of Research design and methods. Were evaluated the clinical parameterizes and C-peptide value and islet cell specific autoantibodies (ICA) in 115 adult onset diabetes (AOD) patients: 20 - with classic type 2 and 95 - with recverement (IR) of insulin therapy; 32 of them - with type 1, Б3 - with IR type 2 diabetes. Were analyzed of type 1 diabetes HLA susceptibility and protective genotypes of HlA. Results: The frequency of total predisposed genotype SS/SS (28%) and alleles 04* HLA-DQ*B1 from two variants AOD with insulin recverement were statistically significant: it was found that in type 1 higher than in all population of IR type 2 patients (Б,3%; p < 0,02 vs 50,8%; p < 0,05; subsequently). Conclusion: Population of AOD with insulin recverement type 2 DM is heterogenic: subtype with tendency to insulin dependency in future is similar with type 1 DM associated with total predisposed genotype SS/SS.
Key words: AOD, type 1 AOD, insulin recverement variant type 2 AOD, immunogenetic markers, ICA-positivity, ICA-negativity.
Введение
Новая концепция сахарного диабета (СД) основывается на эволюции 2 типа заболевания от варианта с потребностью в лечении инсулином с целью поддержания приемлемого контроля углеводного метаболизма до состояния с необходимостью в инсулине по жизненным показаниям [1, 2].
Категория пациентов с различной степенью необходимости в лечении инсулином включает больных СД типа 1 с быстро возникающей необходимостью в безальтернативной (по жизненным показаниям) инсулинотерапии и инсулинопотребным вариантом (ИПВ) с использованием инсулинотерапии с целью контроля гликемии [3].
Использование HLA-типирования становится особенно актуальным в клинической диабетологии в связи с тем, что точный механизм возникновения и развития инсулинозави-симости при СДВ до настоящего времени не установлен. Тип
1 является результатом деструкции инсулинсекретирующих Р-клеток аутоиммунно-индуцированным процессом [4-5]. Этот извращенный иммунный ответ индуцируется и поддерживается взаимодействием генетических факторов и факторов окружающей среды [5, 6]. Фенотипический тип 2, изначально не требующий инсулинотерапии, на первый взгляд, не представляется аутоиммунным заболеванием. Однако ранее обнаруженные признаки специфического аутоиммунного диабета у взрослых с типичным типом 2 [7-9] позволили усомниться в достоверности общепринятых закономерностей, на что могли оказать влияние географические, этнические и другие факторы окружающей среды. Не случайно, Bingley P.Y. et al. [6] в обзоре, посвященном возможностям предсказания инсулинозависимого сахарного диабета, постулируют: а) генетический маркер с прогностической целью может быть использован только внутри определенной группы населения, в которой проводится HLA-типирование; б) предсказательное значение любых маркеров изменяется у населения с различным уровнем риска развития типа 1. Это предположение было впоследствии доказано в итальянской [10-11] и русской популяциях больных с типом 1 [12-13].
У больных с не похожим ни на один из классических типом диабета выявлена достоверная корреляция ICA с HLA-DR3 или DR4 генотипом. Последний, как известно, ассоциируется с типом 1 и другими заболеваниями, характеризующимися нарушением органоспецифического иммунитета [14]. Идентификация аллелей генов HLA-DQA1 и DQB1, ассоциирующихся с типом 1, позволяет более точно оценить риск развития заболевания. У больных типом 1 с клиническим дебютом до 10 лет частота ICA в диагностически значимых титрах оказалась наиболее тесно связанной с гаплотипом HLA-DQA1*0301/DQB1*0302, а гаплотипы DQA1*0501-DQB1*0201 и DQA1*0301-DQB1*0302 являются независимым фактором прогрессирования к инсулинозависимости у родственников с типом 1 и играют ключевую роль в развитии аутоиммунного диабета. Все это свидетельствовало об его особо предрасполагающем влиянии на развитие инсулино-зависимости вследствие аутоиммунного повреждения Р-клеток [15-17] и возможности с помощью идентификации HLA-DQA1 и DQB1 гапло/генотипа(ов) в группе больных с изначально фенотипическим типом 2 прогнозировать появление подгруппы с вероятным развитием вторичной резистентности на ПСС. Кроме того, вторичная резистентность на ПСС далеко не во всех случаях сочетается с наличием специфических аутоантител. Поэтому в случае сложности идентификации типа заболевания (тип 1 или тип 2) именно HLA-типирование может оказаться полезным [16, 18-19].
Данные о связи предрасполагающих аллелей генов DQA1-DQB1 *0301 -*0302/*0501 -*0201; *0301-*0302/X; *0501-*0201 /X к типу 1 у больных с LADA противоречивы и возможность идентифицировать LADA в общей группе пациентов с началом диабета в зрелом возрасте также подлежит обсуждению [20]. Типичная HLA-ассоциированная генетическая предрасположенность к типу 1 менее значима при LADA, нежели у пациентов, диагностированных в более молодом
возрасте. Показано, что ICA и GAD ассоциировались с DRB1*03/DRB1*04-DQB1*0302 в раннем возрасте, но обнаружили незначительную связь с предрасполагающим HLA-генотипом в возрасте старше 55 лет [18].
Наряду с предрасполагающими к типу 1 приводятся данные о протективных, не ассоциированных с типом 1, генотипах: HLA-DQA1*0102-*0602(3) [20-23]. Т. Tuomi et al [14] определили LADA как GAD-антител позитивный клинический тип 2 у больных старше 35 лет к моменту диагноза и без необходимости лечения инсулином в течение 6 месяцев: они имели высокую частоту (38%) протективных HLA-DQB1*0602(3) генотипов по сравнению с пациентами с типом 1 (16%). G. Stenstrom et al. [24] к данной категории относили пациентов с сохранной функцией р-клеток в течение 6 лет, которые скорее имеют недостаток протективных нежели присутствие предрасполагающих к типу 1 генотипов. Это несоответствие авторы объясняют тем, что критерии отнесения пациентов к LADA различны. Согласно их данным DQA1*0102; DQB1*0602(3), протективные для развития сахарного диабета типа 1, обнаружили четкую отрицательную связь с типом 1. Таким образом, на сегодняшний день нет единого понимания «промежуточного» варианта СДВ: термины «SPIDDM», «LADA» не всегда четко отражают гетерогенность популяции больных с возникшей необходимостью в лечении инсулином.
Цель исследования: оценка прогностической значимости иммуногенетических маркеров инсулинозависимости у больных сахарным диабетом взрослых.
Материалы и методы
Обследовано 115 больных СДВ, в том числе 95 нуждающихся в лечении инсулином и 20 - с классическим фенотипическим типом 2. Исследования проведены в Государственном научном центре Российской Федерации «ГосНИИ генетика» г. Москва (зав. лаб. - д. м. н., проф. В.В. Носиков). Методом амплификации проведено типиро-вание аллелей генов HLA-DQA1 и B1. Предрасполагающими (susceptible, S) к типу 1 аллелями считали 0301, 04* в DQA1 и 0302, 0604, 0501, 0201, 0502, 0605 в DQB1; протективными (protective, P), не ассоциированные с типом 1, аллели 0102-*0602(3) в DQA1 [16, 21]. Для совокупной популяции больных СДВ выделены варианты с инсулинозависимостью (тип 1) и инсулинопотребностью (ИПВ). Под типом 1 у взрослых понимали необходимость в безальтернативной инсулинотерапии по жизненным показаниям, тогда как под ИПВ (инсулинопотребный период типа 2) - назначение инсулина с целью контроля гликемии. С целью дифференциации популяции больных СДВ с необходимостью в инсулинотерапии на I этапе дифференциально-диагностического поиска приоритет отдавали клинико-анамнестическим данным, на II этапе - результатам определения С-пептида [25]. Из 95 больных СДВ с необходимостью в лечении инсулином у 32 (1-я группа) диагностирован тип 1, а у 63 (2-я группа) - инсулинопотребный (ИПВ) вариант течения типа 2. 3-ю группу (20 человек) составили больные с классическим типом 2. Сопоставлены частоты при типе 1, ИПВ типа 2 и классическом типе 2. Распределение иммуногенетических маркеров проведено также в подгруппах ИПВ типа 2 с возможной трас-формацией к инсулинозависимости в будущем при двух вариантах отбора больных: 1-й вариант (клинические признаки и снижение одного их двух параметров С-пептида,
ассоциированных с дефицитом инсулина, независимо от наличия или отсутствия ICA (ИПВ типа 2-Trans; n=22) и без таковых (ИПВ типа 2-non Trans; n=41); 2-й вариант (только с учетом ICA-позитивности (титр > 10 ед.): ИПВ типа 2 ICA+ (n=9); ИПВ типа 2 ICA- (n=54).
Статистический анализ данных производили в программе Microsoft Office Excel 2003. Для оценки достоверности различий показателей использовали t-тест Стьюдента. Различия считали достоверными при p^0,05.
Результаты исследования
В таблице 1 представлены частоты ICA и иммуногенетиче-ских маркеров, ассоциированных с инсулинозависимостью у больных СДВ.
Как видно из данных, представленных в таблице 1, генотип
SS/SS достоверно чаще встречался при типе 1 по сравнению с ИПВ типа 2 (28,1% и 6,3%; p=0,016). По сравнению с типом
2 установлена тенденция к достоверному различию (28,1% и
10,0%; p=0,098). По данному маркеру больные 2-й и 3-й групп не отличались (6,2% и 10,0%). По аллелю 04* в DQA1
выявлены такие же закономерности, как и по тотальному предрасполагающему генотипу: у больных с типом 1 по сравнению с ИПВ типа 2 различие статистически достоверное (71,9% и 50,8%; p=0,047) и тенденция к достоверному различию по сравнению с типом 2 (71,9% и 45,0%; p=0,066). По данному маркеру больные 2-й и 3-й групп оказались сопоставимы (50,8% и 45,0%). Частоты аллелей 0301 в DQA1 в 1-й и 2-й группах не отличались. Аллель 0301 статистически достоверно чаще выявляется у больных 2-й по сравнению с 3-й группой (50,8% и 25,0%; p=0,041). Установлена тенденция к более высокой частоте аллеля 0301 у 1-й по сравнению с 3-й группой (50,0% и 25,0%; p=0,075). В распределении частот аллелей 0302, 0201 и 0501 в DQB1 группы с типом 1, ИПВ типа 2 и классическим типом 2 не отличались. Гаплотип A1*0301-B1*0302 чаще выявлялся при типе 1 и ИПВ типа 2 СДВ с необходимостью в лечении инсулином по сравнению с классическим типом 2: различие ока-
залось статистически достоверным (34,4% и 10,0%; p=0,038; и 28,6% и 10,0%, p=0,049; соответственно). При этом частоты гаплотипа A1*0301-B1*0302 при типе 1 и ИПВ типа 2 СДВ оказались сопоставимы: 34,4% и 28,6%.
Сахарный диабет типа 2 у родственников 1-й степени родства был только у больных с типом 1 (9,4%) и не встречался у больных с ИПВ типа 2 и классическим типом 2. Наследственная отягощенность по диабету типа 2 у больных с ИПВ типа 2 выявлялась чаще (тенденция к статистической достоверности), чем у больных с типом 1 (47,6% и 28,1%, p=0,068). За исключением аллеля 04* в DQA1 и гаплотипа SS/SS отсутствие различия в частоте остальных иммуногене-тических маркеров, ассоциированных с инсулинозависимо-стью при типе 1 и ИПВ типа 2, возможно, обусловлено тем, что в общей группе у больных с ИПВ типа 2 была более высокая частота сахарного диабета типа 2 у родственников 1-й степени родства. Было показано, что наследственная отягощенность по СД типа 2 повышает риск диабета типа 1 у родных братьев и сестер пробанда и что семьи с родителями, больными СД типа 2, и детьми, больными СД типа 1, могут представлять гомогенную подгруппу восприимчивых к диабету [15, 23, 26]. Именно это обстоятельство сближает классический тип 1 и тип 2 [23].
Из всех больных с ИПВ типа 2 тотальный предрасполагающий генотип SS/SS выявлялся в 6 раз чаще у тех из них, у которых на основании клинических данных, результатов определения С-пептида и ICA предполагалась эволюция к инсулинозависимости в будущем (ИПВ типа 2-Trans; 13,6%), чем без таковой (ИПВ типа 2-non Trans; 2,4%). Такая же тенденция установлена и при сопоставлении общей группы с ИПВ типа 2, разделенная по принципу наличия (+) или отсутствия (-) ICA: у ICA+ тотальный предрасполагающий генотип SS/SS выявлялся в 6 раз чаще (22,2%), чем у ICA-больных (3,7%). По частоте других иммуногенетических маркеров, ассоциируемых с инсулинозависимостью, пациенты с ИПВ типа 2 с предполагаемой трансформацией к типу 1
ТАБЛИЦА 1.
ICA и иммуногенетические маркеры, ассоциированные с инсулинозависимостью у больных СДВ
Сравниваемые группы и подгруппы ICA > 10 ед. Генотип 4S (SS/SS) HLA-DQ*A1/B1
A1: B1 : A1/B1 0301/0302
04* 0301 0302 0201 0501
1-я группа Тип 1(п=32) 12 -37,50% 9 -28,10% 23 -71,90% 16 -50,00% 16 -50,00% 9 -27,30% 7 -28,10% 11 -34,40%
2-я группа ИПВ типа 2 (Total) (n=63) 9 -14,30% 4 -6,30% 32 -50,80% 32 -50,80% 28 -44,40% 17 -27,00% 12 -19,10% 18 -28,60%
Подгруппа ИПВ типа 2-Trans (п=22) 5 -22,70% 3 -13,60% 11 -50,00% 12 -54,50% 11 -50,00% 5 -22,70% 2 -9,10% 7 -31,80%
Подгруппа ИПВ типа 2-non Trans (n=41) 4 -9,80% 1 -2,40% 21 -51,20% 20 -48,80% 17 -41,50% 12 -29,30% 10 -24,40% 11 -26,80%
Подгруппа ИПВ-тип 2 АОК+ (n=9) 9 2 -22,20% 4 -44,40% 3 -33,30% 5 -55,50% 2 -22,20% 3 -33,30% 3 -33,30%
Подгруппа ИПВ-тип 2 АОК- (n=54) 0 2 -3,70% 28 -51,90% 29 -53,70% 23 -42,60% 15 -27,80% 9 -16,70% 15 -27,80%
3-я группа Классический тип 2 (n=20) 2 -10,00% 2 -10,00% 9 -45,00% 5 -25,00% 7 -35,00% 6 -30,00% 5 -25,00% 2 -10,00%
Р1-2 0,024 0,016 0,047
Р1-3 0,021 0,098 0,066 0,075 0,038
Р2-3 0,041 0,049
Примечание: P 1-2 - достоверность различий между 1-й и 2-й группами, Р 1-3 - достоверность различий между 1-й и 3-й группами, Р 2-3 - достоверность различий между 2-й и 3й- группами. Total - общая группа ИПВ типа 2.
[ИПВ типа 2-Trans (вариант отбора 1; n=22); ИПВ типа 2 ICA+ (вариант отбора 2; n=9)] и пациенты без таковой [ИПВ типа 2-non Trans (n=41); ИПВ типа 2 ICA- (n=54)] не отличались.
Обращает внимание то, что у больных с ИПВ типа 2 и предполагаемой инсулинозависимостью в будущем, отобранных по варианту 1, диабет типа 2 у родственников 1-й степени родства встречался в 2 раза реже, чем у больных без таковой (27,3% и 58,5%; p=0,019). По этому признаку ИПВ типа 2-Trans оказался сопоставимым с типом 1 (27,3% и 28,1%). Наши данные согласуются с предыдущими сообщениями о том, что у больных с началом диабета в зрелом возрасте (SPIDDM, LADA) реже встречается семейная история по диабету типа 2 [27-29]. Вместе с тем, при варианте отбора 2 частоты наследственной отягощенности по диабету типа 2 у ICA+ и ICA- больных с ИПВ типа 2 не отличались (44,1% и 48,1%). В табл. 2. представлены частоты разных сочетаний (2:2; 3:1) HLA-протективных (не ассоциированных с типом 1) генотипов при различных вариантах СДВ.
Как видно из таблицы 2, наиболее низкой частота равного (2:2) соотношения протективных и предрасполагающих аллелей (генотип PP/SS) оказалась у больных с типом 1 по сравнению с общей группой больных с ИПВ типа 2 (18,8% и 38,1%; p=0,047) и классическим СД типа 2 (18,8% и 40,0%; p=0,123). Внутри общей группы с ИПВ типа 2 частоты генотипа PP/SS в подгруппах ИПВ типа 2-Trans и non Trans и ИПВ типа 2 ICA+ и ICA- не отличались. Генотип PS/ PP (три защитных и один предрасполагающий аллель) наиболее редко встречался при типе 1 и ИПВ типа 2-Trans (6,3% и 4,5% соответственно), наиболее часто - при классическом СД типа 2 (20%). Полный тотальный протектив-ный генотип (PP/PP) наиболее часто (5%) выявлялся у больных с классическим СД типа 2 и не встречался у больных с типом 1, с ИПВ типа 2 ICA+. Частоты предохраняющего аллеля 0102 в DQA1 оказались во всех группах сопоставимы, варьируя от 22,2 до 34,1%. Предохраняющий аллель 0602(3) в DQB1 наиболее часто встречался у больных с типом 2 (15%), реже (но статистически не достоверно) - у больных с ИПВ типа 2 (4,8%) и типом 1 (6,3%) и не встречался у больных с ИПВ типа 2 ICA+.
Обсуждение результатов
По нашим данным аллели 04*, 0301 в DQA1 и полный предрасполагающий генотип SS/SS достоверно чаще выявлялись у больных с типом 1 по сравнению с ИПВ типа 2. Больные с типом 1, по сравнению с классическим типом 2, достоверно отличались по гаплотипу 0301/0302, а по полному генотипу SS/SS аллелями 04* и 0301 - установлена тенденция к статистической достоверности. В то же время группа с ИПВ типа 2 достоверно отличалась от группы с классическим СД типа 2 по аллелю 0301 и гаплотипу 0301/0302. Можно ли, исходя из полученных данных, расценивать аллели 04* и 0301 в DQA1, гаплотип A1 *0301 -B1*0302 и генотип SS/SS в качестве маркера инсулинозависимости у больных СДВ? Согласно результатам проведенных сопоставлений, только полный предрасполагающий генотип SS/SS и аллель 04* в DQA1 могут с достаточной степенью вероятности ассоциироваться с инсулинозависимостью. Достоверно более высокая частота гаплотипа 0301/0302 у больных с ИПВ типа 2 по сравнению с классическим СД типа 2 позволяет предполагать, что группа больных с изначально фенотипическим типом 2, с возникшей необходимостью в инсулино-
терапии с целью контроля гликемии (ИПВ типа 2), также неоднородна и, по-видимому, занимает промежуточное положение между классическими типом 1 и типом 2. Среди первых могла находиться подгруппа с вариантом течения диабета, приближающимся к типу 1. Исходя из этого, из общей группы больных с ИПВ типа 2 выделены подгруппы с предполагаемым переходом в тип 1: сформированной по клиническим данным и результатам определения С-пептида (ИПВ типа 2-Trans и ICA+) и без таковой (ИПВ типа 2-non Trans и ICA-).
В подгруппах ИПВ типа 2 с клиническими признаками и снижением одного из параметров С-пептида, ассоциированных с дефицитом инсулина (ИПВ типа 2-Trans), ICA в титре > 10 ед. выявлялся у 22,7%, тогда как без таковой (ИПВ типа 2-non Trans) - у 9,8% (также как и при классическом диабете типа 2; 10,0%). Как было показано ранее [30], в подгруппе ИПВ типа 2-Trans полный предрасполагающий генотип SS/SS выявлялся в 6 раз чаще, чем в подгруппе ИПВ типа 2-non Trans. Идентичная картина в распределении генотипа SS/SS в подгруппе ИПВ типа 2 ICA+, в которой он выявлялся в 6 раз чаще (у 13,6%), чем в подгруппе ICA- (у 2,4%). Нами не установлено четкого превалирования других предрасполагающих иммуногенетических маркеров в подгруппах ИПВ типа 2-Trans и non Trans, ICA+ и ICA-, что, вместе с тем, не противоречит полученным ранее данным об отсутствии четких ассоциаций иммунологических маркеров инсулиноза-висимости в тех случаях, когда тип или вариант течения диабета у взрослых точно не идентифицирован [16, 19]. Частоты предохраняющего аллеля 0102 при различных вариантах СДВ не отличались, варьируя от 22,2 до 34,1%. Предохраняющий аллель 0602(3) наиболее часто встречался при классическим типе 2 (15,0%) и не выявлялся в подгруппе ИПВ типа 2 ICA+. В то же время пациенты с не нарушенной функцией р-клеток и без ICA имели наиболее низкую частоту предрасполагающих и, напротив, наиболее высокую частоту защитных аллелей, что также совпадает с данными предшествующих исследований [16].
Выводы
1. Частоты полного предрасполагающего генотипа SS/SS (28,1%) и аллеля 04* (71,9%) в DQA1 при типе 1 оказались достоверно выше, чем в совокупной группе инсулинопотребного варианта типа 2 (6,3%; p=0,016 и 50,8%; p=0,047 соответственно).
2. Аллель DQA1*0301 статистически достоверно чаще выявлялся и у больных с инсулинопотребным вариантом типа 2 сахарного диабета взрослых по сравнению с классическим типом 2.
3. Гаплотип A1*0301-B1*0302 у больных с типом 1 и инсулинопотребным вариантом типа 2 сахарного диабета взрослых встречался статистически достоверно чаще, чем у больных с классическим диабетом типа 2.
4. Не установлены различия в частоте аллелей 0301 в DQA1, 0302 в DQB1 и гаплотипа A1*0301-B1*0302 при типе 1 и инсулинопотребном варианте типа 2 сахарного диабета взрослых.
5. Совокупность больных с инсулинопотребным вариантом типа 2 сахарного диабета взрослых неоднородна: подтип с предполагаемым переходом к инсулинозависимости в будущем, подобно типу 1, ассоциируется с полным предрасполагающим генотипом SS/SS.
ТАБЛИЦА 2. HLA-протективные генотипы при различных вариантах СДВ
Примечание: P 1-2 - достоверность различий между 1- и 2- группами, Р 1-3 - достоверность различий между 1- и 3- группами.
Total - общая группа.
ш
ЛИТЕРАТУРА
1. Alberti K.G.M., Zimmet P.Z. New diagnostic criteria and classification of diabetes - again? Diabet Med. 1998. № 15. Р. 535-536.
2.Zimmet P.Z. Diabetes epidemiology as tool to trigger diabetes research and Care. Diabetologia. 1999. № 42. Р. 499-518.
3.Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010. № 33 (1). Р. 62-69.
4. Pozzilli P., Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent autoimmune diabetes of the adult): definition, characterization, and potential prevention. Diabetes Care. 2001. № 24 (8). Р. 1460-1467.
5.Leslie R.D., Williams R., Pozzilli P. Clinical Review: Type 1 Diabetes and Latent Autoimmune Diabetes in Adults: One End of the Rainbow. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. № 91. Р. 1654-1659.
6.Bingley P.I., Bonifacio E., Gale E.A.M. Can we really predict IDDM? Diabetes. 1993. № 42 (2). Р. 213-220.
7.Turner R. et al, 1997 Turner R, Stratton I, Horton V, Manley S. et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet. 1997. № 350 (9087). Р. 1288-93.
8. Landin-Olsson M. Latent autoimmune diabetes in adults. ANN. NY Acad. sci. 2002. № 958. Р. 112-116.
9. Rosenbloom Arlan L. Obesity, Insulin Resistance, p-Cell Autoimmunity, and the Changing Clinical Epidemiology of Childhood Diabetes. Diabetes Care. 2003. № 26 (10). Р. 2954-2956.
10. Tosi G., Facchin A., Pinelli L., Accolia R.S. Assessment of the DQB1-DQA1 complete Genotype Allows Best Prediction for IDDM. Diabetes Care. 1994. № 17 (9). Р. 1045-1050.
11. Buzzetti R., Nistico L., Osborn J.F.et al. HLA-DQA1 and DQB1 gene polimorphisms in Type I diabetic patients form central Italy and their use for risk prediction. Diabetes. 1993. № 42. Р. 1173-1178.
12. Кураева Т.Л., Кашенин М.Н., Болдырева М.М., Цитлидзе Н.М., Алексеев Л.П., Петеркова В.А., Носиков В.В., Дедов И.И. Изучение ассоциации аллелей генов HLA-DRB1, HLA-DQB1 и HLA-DQA1 с сахарным диабетом типа 1 в Вологодской популяции. Медицинская генетика. 2005. № 4 (5). С. 216.
13. Носиков В.В., Кураева Т.П., Серегин Ю.А., Зильберман Л.И., Савостьянов К.В., Титович Е.В., Чернышева А., Петеркова В.А., Дедов И.И. Геномика сахарного диабета типа 1. Медицинская генетика. 2005. № 4 (5). С. 241.
14. Tuomi T., Groop L.C., Zimmet P.Z. et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveals latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a noninsulin-dependent onset of disease. Diabetes. 1993. № 42. Р. 359-62.
15. Pietropaolo M, Becker DJ, LaPorte RE, Dorman JS et al. Progression to insulin-requiring diabetes in seronegative diabetic subjects: the role of two HLA-DQ high-risk haplotypes. Diabetologia. 2002. № 45 (1). Р. 66-76.
16. Stenstrom G., Berger B., Borg H. et al. HLA-DQ Genotypes in Classic Type 1 Diabetes and in LADA. Am. J. Epidemiology. 2002. № 156. Р. 787-796.
17. Vandewalle C.L., Decraene T., Schuit F.C., De Leeuw I.H., Pipeleers D.G., Gorus F.L., and the Belgian Diabetes Registry (1993). Insulin autoantibodies and high titre islet cell antibodies and high titre islet cell antibodies are preferentially associated with HLA DQA1*0301-DQB1*0302 haplotype at clinical onset of Type I (insulin-dependent) diabetes mellitus before age 10 years, but not at onset between age 10 and 40 years. Diabetologia. 1993. № 36. Р. 1155-1162.
18. Horton V., Stratton I., Bottazzo G.F. et al. Genetic heterogeneity of autoimmune diabetes: age of presentation in adult is influenced by HLA DRB1 and DQB1 genotypes (UKDPS 43). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetologia. 1999. № 42 (5). Р. 608-616.
19. Weets I., Siraux V., Daubresse J.-C., De LeeUW I.H. et al. Relation Between Disease Phenotype and HLA-DQ Genotype in Diabetic Patients Diagnosed in Early Adulthood. J Clin Endocrinol Metab. 2002. № 87. Р. 2597-2605.
20. Tuomi T., Carlsson A., Li H. et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. Diabetes. 1999. № 48. Р. 150-157.
21. Pugliese A., Gianani R., Moromisato R. et al. HLA-DQB1*0602 is associated with dominant protection from diabetes even among islet cell antibody-positive first-degree relatives of patients with IDDM. Diabetes. 1995. № 44. Р. 608-613.
22. Hosszufalusi N., Vatay A., Rajczy K. et al. Similar Genetic Features and Different Islet Cell Autoantibody Pattern of Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) Compared With Adult-Onset Type 1 Diabetes With Rapid Progression. Diabetes Care. 2003. № 26. Р. 425-457.
23. Rich S.S., French L.R., Sprafka J.M. et al. HLA-associated susceptibility to Type II diabetes mellitus: The Wadena City Health Study. Diabetologia. 1993. № 36. Р. 234-238.
24. Stenstrom G., Gottsater A., Bakhtadze E. et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Definition, Prevalence, p-Cell Function, and Treatment. Diabetes. 2005. № 54 (2). Р. 62-72.
25. Туриев Г.С., Аметов А.С., Кондратьев Я.Ю., Тимофеев А.В. Проблемы дифференциальной диагностики сахарного диабета у взрослых: оценка иммуногенетических маркеров инсулинозависимости. Клиническая медицина. 2004. № 1. С. 47-52.
26. Rich S.S., Panter S.S., Goetz F.C. et al. Shared genetic susceptibillity of type I (insulin-dependent) and Type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: countributions of HLA and haptoglobin. Diabetologia. 1991. № 34. Р. 350-355.
27. Suzuki C., Hirai Y., Terui K. et al. Slowly Progressive Type 1 Diabetes Mellitus Associated with Vitiligo Vulgaris, Chronic Thyroiditis, and Pernicious Anemia. Internal Medicine. 2004. № 43 (12). Р. 1183-1185.
28. Kobayashi T., Tamemoto K., Nakanishi K. et al. Immunogenetic and clinical characterization of slowly progressive IDDM. Diabetes Care. 1993. № 16 (5). Р. 780-788.
29. Jaeger C., Hatziagelaki E., Petzoldt R. et al. Comparative Analysis of Organ-Specific Autoantibodies and Celiac Disease-Associated Antibodies in Type 1 Diabetic Patients, Their First-Degree Relatives, and Healthy Control Subjects. Diabetes Care. 2001. № 24. Р. 27-32.
30. Туриев Г.С. Значение иммуногенетических маркеров в предполагаемой трансформации к инсулинозависимости у больных с инсулинопотребным вариантом сахарного диабета типа 2. V Всероссийский диабетологический конгресс. Сборник тезисов. Москва. 2010. С. 94.
Сравниваемые группы Комбинации протективных (P)
и предрасполагающих DQA1 DQB1
n (S) генотипов
PP/SS (2:2) PP/SP (3:1) PP/PP 102 0602(3)
1-я группа 32 6 2 0 9 2
Тип 1 -18,80% -6,30% -28,10% -6,30%
2-я группа ИПВ типа 2 (Total) 63 24 -38,10% 8 -12,70% 1 -1,60% 19 -30,20% 3 -4,80%
ИПВ типа 2- 22 11 1 1 5 1
Trans -50,00% -4,50% -4,50% -22,70% -4,50%
ИПВ типа 2- 41 13 7 0 14 2
non Trans -31,70% -17,10% -34,10% -4,90%
ИПВ типа 2 9 3 1 0 2 0
(ICA+) -33,30% -11,10% -22,20%
ИПВ типа 2 54 21 7 1 17 3
(ICA-) -38,90% -13,00% -1,90% -31,50% -5,60%
3-я группа Классический тип 2 20 8 -40,00% 4 -20,00% 1 -5,00% 6 -30,00% 3 -15,00%
Р1-2 0,047
Р1-3 0,123
